食品毒理学第一章绪论课件

食品毒理学第一章绪论食品毒理学第一章绪论食品毒理学第一章绪论食品毒理学第一章绪论食品毒理学第一章绪论食品毒理学第一章绪论1背景资料1987年12月至1988年2月，上海甲型肝炎暴发性流行事件，30万市民染上肝炎。1996年6月27日至7月21日，云南曲靖地区会泽县发生食用散装白酒甲醇严重超标的特大食物中毒事件,192人中毒，35人死亡，6人致残。1997年6月底至7月上旬，云南思茅地区发生群众自行采食蘑菇中毒事件，共有255人中毒，死亡73人。1998年2月，山西省朔州、忻州、大同等地区连续发生的多起重大的假酒中毒事件，有200多人中毒，夺去了27人生命。1987年至1999年期间，发生并流行于英国的牛海绵状脑病(疯牛病)导致病牛达17余万头，英国为此损失300亿美元。1999年5月比利时“二恶英污染食品”事件，造成的直接损失达3.55亿欧元，如果加上与此关联的食品工业，损失已超过上百亿欧元。

背景资料1987年12月至1988年2月，上海甲型肝炎2背景资料

2000年底至2001年初，法国发生李斯特氏菌污染食品事件，有6人死亡。2000年6月，食用日本雪印牌牛奶使14500多人患有腹泻、呕吐疾病，180人住院治疗，使占牛奶市场总量14%的雪印牌牛奶进行产品回收，全国21家分厂停业整顿。2001年1月，浙江省杭州市60多人到医院就诊，症状为心慌、心跳加快、手颤、头晕、头痛等，原因是食用了含有“瘦肉精”(即盐酸克伦特罗)的猪肉。2007年3月~2008年9月，美国发生4000多起猫、狗等宠物中毒死亡的事件。这些动物多死于肾衰竭，在它们的肾脏中可见到结晶和结石形成。截至2008-09-17，各地临床诊断因肾结石患儿6244例死亡3例。2009年地沟油事件2009年毒豇豆事件2010年反式脂肪酸2011年大肠杆菌O114、台湾增塑剂事件2012年“油条精”背景资料

2000年底至2001年初，法国发生李斯特氏3三聚氰胺(Melamine)三聚氰胺作为化工原料主要用于生成三聚氰胺一甲醛树脂，同时还广泛用于涂料、塑料、黏合剂、纺织、造纸等工业生产中。三聚氰胺有3种同系物，分别为三聚氰酸(cyanuricacid)三聚氰酸一酰胺(ammelide)三聚氰酸二酰胺(ammeline)。三聚氰胺(Melamine)三聚氰胺作为化工原料主要用于生成4三聚氰胺的中毒症状是什么三聚氰胺经口给予的动物实验中常见的临床症状包括饲料消耗量减少，体重减轻，膀胱结石，结晶尿症，膀胱上皮细胞增生以及存活率降低。三聚氰胺的中毒机制是什么？目前认为三聚氰胺中毒的机制是肾衰。虽然在肾脏和膀胱中都发现了结晶，但现在仍不清楚在三聚氰胺摄入之后肾衰竭的发生和肾脏的结晶作用之间是否有直接的联系。Cornell大学的Smith拍摄了结晶的电子显微镜照片，并在实验室进行三聚氰胺和三聚氰酸的混合实验，重现这种结晶的形成。这是一个瞬间反应，当两种物质的澄清溶液混合后，呈烟雾状，静置片刻，晶体下沉。三聚氰胺的中毒症状是什么三聚氰胺经口给予的动物实验中常见的临5三聚氰胺是怎样代谢的？

目前的研究认为，三聚氰胺在机体内的代谢属于不活泼代谢或惰性代谢，即它在机体内不会迅速发生任何类型的代谢变化。单胃动物以原体形式或同系物形式排出三聚氰胺，而不是代谢产物的形式。三聚氰胺对不同动物的毒性具有选择性，这种毒性的选择性可能是由于不同动物种属间毒物代谢的动力学差异引起的。三聚氰胺是怎样代谢的？

目前的研究认为，三聚氰胺在机体内的代6三聚氰胺对动物的毒性如何？三聚氰胺对哺乳动物低毒。大鼠连续2h吸入粉尘200mg／m3

，未见中毒症状。大鼠吸入80～100mg／m3

，2次／d，6次／周，连续4个月以上，出现体重增加迟滞，中枢神经系统及肾功能紊乱，肺内炎性改变等，长时间反复接触可对肾脏造成损伤，对眼及皮肤无刺激作用。三聚氰胺对动物的毒性如何？三聚氰胺对哺乳动物低毒。大鼠连续27动物途径时间指标小鼠经口LD504550mg／kg经口13周NOAEL1600mg／(kg·w·d)大鼠经口LD503160mg／kg经口13周NOAEL63mg／(kg·w·d)经口28dNOAEL240mg／(kg.w.d)经口14dNOAEL417mg／(kg·w·d)动物途径时间指标小鼠经口LD504550mg／kg经口13周8第一章绪论

第一节食品毒理学概述食品：指各种供人类食用或饮用的成品和原料以及按照传统既是食品又是药品的物品，但是不包括以治疗为目的的物品和烟草。食品应当无毒、无害，符合应当有的营养要求，具有相应的色、香、味等感官性状。

——《食品卫生法》第二章第六条第一章绪论

第一节食品毒理学概述食品应当无毒、9食品安全及食品安全问题食品安全:对食品按其原定用途进行生产和／或食用时不会对消费者造成损害的一种“担保”。食品安全性强调食品中不应含有可能损害或威胁人体健康的物质或因素。食品卫生:为确保食品安全性和适合性在食物链的所有阶段必须创造的一切条件和采取的措施”，前者是目标，后者是达到目标的保障。食品安全及食品安全问题食品安全:对食品按其原定用途进行生产和10毒理学(toxicology)toxic----拉丁语toxious(1655)古希腊词toxikon(毒物)toxon(弓箭)logy

----古希腊词logos(描写)毒理学是描述毒物的学科，也有人译为毒物学毒理学(toxicology)toxic----拉丁语tox11毒理学(toxicology)

毒理学是一门研究外源物对生物体有害影响的综合性学科。毒理学主要分为三个研究领域描述毒理学机制毒理学管理毒理学毒理学(toxicology)

毒理学是一门研究外源物对生物12食品毒理学（foodtoxicology）研究内容食品中有害物质的来源、化学成分、理化性质在食物中的存在形式摄入途径在体内的过程有害物质的损害作用、毒性性质、大小毒理机制安全限量、管理和预防措施食品毒理学（foodtoxicology）研究内容食品中有13学科任务研究食品中毒物的分布、形态、及其进入人体的途径与代谢规律，阐明影响中毒发生和发展的各种条件；研究食品中化学物的急性和慢性毒性，特别应阐明致突变、致畸、致癌和致敏等特殊毒性，提出早期诊断的方法及健康监护措施；研究化学物在食物中的安全限量，评定食品的安全性，制定相关卫生标准。学科任务研究食品中毒物的分布、形态、及其进入人体的途径与代谢14学科性质、地位毒理学:是从生物医学角度研究化学物质对生物机体的损害作用及其机制的科学，卫生毒理学(healthtoxicology)属于预防医学的范畴，是毒理学的一个分支学科，包括环境毒理学、工业毒理学、食品毒理学、农药毒理学、放射毒理学等。食品毒理学属于预防医学的范畴，是卫生毒理学的一个分支学科，是毒理学的基础知识和研究方法在食品科学中的应用，是现代食品卫生学的一个重要组成部分。学科性质、地位毒理学:是从生物医学角度研究化学物质对生物机体15毒理学研究的对象工业化学物环境污染物食品中的有害成分农用化学物生活日用品中的有害成分生物毒素医用药物军用毒剂放射性核素毒理学研究的对象工业化学物16二、食品毒理学研究的方法药理学、分析化学、仪器分析、物理学、生物学、生态学、生物化学、微生物学、免疫学、生理学、病理学药理学、食品卫生学、流行病学、数理统计学等归纳起来即三种方法：主要是动物毒性试验，其次是化学方法群体调查。研究食品毒理学需要应用多方面的知识和方法二、食品毒理学研究的方法归纳起来即三种方法：研究食品毒理学需17（一）实验室研究1。动物毒性试验：多用哺乳动物，也可利用微生物昆虫、细胞培养或组织培养等特殊试验。2。化学方法：是利用分析化学、物理化学和仪器分析等方法进行提取，研究毒物的化学组成、所含杂质、稳定性、溶解度、解离度以及在生物体内代谢产物的检验等，有助于毒物作用机理的研究。（一）实验室研究1。动物毒性试验：多用哺乳动物，也可利用微181．体内试验也称为整体动物试验。可严格控制接触条件，测定多种类型的毒作用。检测外源化学物的一般毒性，多在整体动物进行。例如急性毒性试验，亚急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等。1．体内试验也称为整体动物试验。19按目标生物可能接触的剂量和途径使实验生物在一定时间内接触食品污染物，然后观察生物出现的形态和功能的变化。整体生物实验不仅可以反映食品污染物的综合生物学效应，而且可以反映在生物整体状态下环境污染物的各种生物学效应。按目标生物可能接触的剂量和途径使实验生物在一定时间内接触食品20实验对象:采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、仓鼠(hamster)、狗和猴等。在特殊需要情况下，也采用鱼类或其他水生生物、鸟类、昆虫等。哺乳动物体内试验是毒理学的基本研究方法，其结果原则上可外推到人；但体内试验影响因素较多，难以进行代谢和机制研究。实验对象:采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、仓鼠(h212.体外试验利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行研究，多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。体外试验系统缺乏整体毒物动力学过程，并且难以研究外源化学物的慢性毒作用。游离器官：利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经某一离体的脏器(肝脏、肾脏、肺、脑等)，借此可使离体脏器在一定时问内保持生活状态，与受试化学物接触，观察在该脏器出现有害作用，以及受试化学物在该脏器中的代谢情况。细胞：利用从动物或人的脏器新分离的细胞(原代细胞，Primarycell)或经传代培养的细胞如细胞株(cellstrain)及细胞系(cellline)。细胞器(organelle)：将细胞制作匀浆，进一步离心分离成为不同的细胞器或组分，例如线粒体、微粒体、核等，用于实验。

体内试验和体外试验各有其优点和局限性，应主要根据实验研究的目的要求，采用最适当的方法，并且互相验证。2.体外试验利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行研究，体内22动物试验整体动物实验（Invivo)一般毒性试验特殊毒性试验急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性慢性毒性致突变致癌致畸体外试验（Invitro）微生物试验哺乳动物试验致突变器官水平组织水平细胞水平亚细胞水平分子水平动物试验整体动物实验（Invivo)一般毒性试验特殊毒性试23（二）群体调查用流行病调查方法，对由于某种原因食用了含有毒性物质的食物的食物或饲料引起不良反应的群体进行调查。往往需要采取逆向研究或通过中毒事件的调查，而对人群或动物群体进行普查。也可以将动物毒性实验的结果在群体中验证，可直接观察对人体健康的影响，为指定有关卫生标准提供依据，以确定是否污染环境或确保日常生活中所接触的微量物质，不呈现任何毒性反应。（二）群体调查用流行病调查方法，对由于某种原因食用了含有毒性24人体观察通过中毒事故的处理或治疗，可以直接获得关于人体的毒理学资料，这是临床毒理学的主要研究内容。有时可设计一些不损害人体健康的受控的实验，但仅限于低浓度、短时间的接触，并且毒作用应有可逆性。人体观察通过中毒事故的处理或治疗，可以直接获得关于人体的毒理25流行病学研究对于在环境中已存在的外源化学物，将动物实验的结果进一步在人群调查中验证，可从对人群的直接观察中，取得动物实验所不能获得的资料，优点是接触条件真实，观察对象包括全部个体，可获得制订和修订卫生标准的资料，以及制定预防措施的依据。必须将体内和体外实验的结果外推到人，并与人体观察和流行病学研究的结果综合起来，以对所研究的外源化学物进行危险度评价。

流行病学研究对于在环境中已存在的外源化学物，将动物实验的结果26食品毒理学研究方法的比较

食品毒理学研究方法的比较27基本假设为：①人是最敏感的动物物种；②人和实验动物的生物学过程包括化学物的代谢，与体重(或体表面积)相关。

毒理学实验的原则原则一，化学物在实验动物产生的作用可以外推于人这两个假设也是全部实验生物学和医学的前提。以单位体表面积计算在人产生毒作用的剂量和实验动物通常相近似。而以体重计算则人通常比实验动物敏感，差别可能达10倍。基本假设为：毒理学实验的原则原则一，化学物在实验动物产生的作28原则二，实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在危害的必需的和可靠的方法。毒理学实验的原则此原则是根据质反应的概念，随剂量或暴露增加，群体中效应发生率增加。

原则二，实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人毒理学实验的原29选用成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物是为了使实验结果具有代表性和可重复性。以成年健康实验动物作为一般人群的代表性实验模型，而将幼年和老年动物、妊娠的雌性动物、疾病状态作为特殊情况另作研究。这样可降低实验对象的多样性，减少实验误差。原则三，成年的健康(雄性和雌性末孕)实验动物和人可能的暴露途径是基本的选择

外源化学物以不同途径染毒，实验动物表现的毒性可有很大差异。因此，毒理学试验中染毒途径的选择，应尽可能模拟人接触该受试物的方式。选用成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物是为了使实验结30毒理学实验的局限性

WH0在《临床前药物安全性实验原则》文件中指出“虽然事先对生物活性物质进行了最仔细彻底的研究，但给人使用时总是不可避免地要冒一定的风险。”这就是利用动物实验的局限性。

实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同，有时甚至存在着质的差别。

有些化学物在高剂量和低剂量的毒性作用规律并不一定一致

毒理学实验所用动物数量有限，那些发生率很低的毒性反应，在少量动物中难以发现。

实验动物都是实验室培育的品系，一般选用成年健康动物，反应较单一，而接触人群可以是不同的人种、种族，而且包括年老体弱及患病的个体，在对外源化学物毒性反应的易感性上存在很大差异。

毒理学实验的局限性WH0在《临床前药物安全性实验31毒理学各种研究方法的关系毒理学作为一门实验科学是以动物实验为中心的，毒理学动物实验的设计、实施、结果观察和评价是毒理学研究的基本功。体内试验是以实验动物为模型，最终目的是通过外源化学物对实验动物的毒性反应，向人外推，以期评估外源化学物对人的危害及危险性。体外实验主要用于筛选和预测急性毒性和机制研究；人体实验和流行病学调查则可进一步深化和证实在动物实验中所得到的资料。

毒理学各种研究方法的关系毒理学作为一门实验科学是32三、食品毒理学的发展简史

古代与中世纪毒理学萌芽5000前（3000-2000B.C)有文字记载约3500年历史1500B.C古埃及医书中已记载铅、铜、砷等有毒物质三、食品毒理学的发展简史

古代与中世纪毒理学萌芽5000前33古代与中世纪毒理学上古时代，据《淮南子修务训》记载“神农尝百草，日遇七十二害”。我国最早的一部药物学专著《神农本草经》，将药物按其功用分为上品、中品和下品三类。古代与中世纪毒理学上古时代，据《淮南子修务训》记载“神农尝百34古代与中世纪毒理学2500年前的孔子就曾对他的学生讲授过著名的“五不食”原则：鱼馁而肉败，不食色恶，不食臭恶，不食失饪，不食不时，不食这是文献中有关饮食安全的最早记述。古代与中世纪毒理学2500年前的孔子就曾对他的学生讲授过著名35主要反映在两个方面1.在实践中逐渐积累了用天然毒物治疗疾病和解救中毒的经验2.被识别和发现的各种自然毒物也被用于狩猎、战争冲突和谋杀主要反映在两个方面1.在实践中逐渐积累了用天然毒物治疗疾病36启蒙时代毒理学产业革命前由于社会上中毒、误服——法医毒理学化学药物的合成——药物毒理学毒理学试验研究始于16世纪，由Paracelsus奠定了基础产业革命后（19世纪）启蒙时代毒理学产业革命前37西方医学公元前82年，古罗马萨拉氏（LuciusCorneliusSulla）制定了第一部有关中毒的法律。瑞士学者Paracelsus

（1493～1541）所有物品都是毒物，因为不存在没有毒性的物品。剂量就能使一种物品成为毒物。Paracelsus对毒物的主要论点是：毒剂是化学物质，化学物质对人体的反应必须通过实验观察，有时治疗作用与毒副作用在剂量上难以区别。毒物和非毒物之间没有严格的界限。同一种化学物质，由于使用剂量、对象和方法的不同，则可能是毒物，也可能是非毒物。西方医学公元前82年，古罗马萨拉氏（LuciusCo38

Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.

Parcelsus(1493-1548)所有物质都是毒物，没有不是毒物的物质，唯有剂量使之区分为毒物还是药物。物质本身不是并非毒物，主要是剂量才使一个物质变成毒物。Allsubstancesarepois3916世纪瑞士ParacelsusThedosemakesthepoison.16世纪瑞士Paracelsus40Paracelsus对毒理学理论的主要贡献提出了毒物是化学物的概念检测生物体对化学物的反应需进行实验观察和研究应注意区别治疗作用和毒性作用治疗作用和毒性作用同是化学物的特性，两者有时难以区分Paracelsus对毒理学理论的主要贡献提出了毒物是化学物41近代毒理学的萌发和发展萌发：近代毒理学的研究始于16世纪。许多学者围绕各种职业接触的化学物质开展大量实验研究工作，使实验毒理学获得迅速发展西班牙学者Orfila(1798—1853)：现代毒理学的奠基人组织和体液中的毒物的化学分析鉴别出版了第一本毒理学专著，提出毒理学是一门独立的学科。实验动物的系统应用近代毒理学的萌发和发展萌发：近代毒理学的研究始于16世纪。许42近代毒理学发展简介发展：毒理学在19世纪得到快速的发展毒物分析方法的早期发展Marsh,1836年提出砷的测定方法Reinsh，1841年提出分离和测定汞和砷的方法MiScherlich1855检出和鉴定磷近代毒理学发展简介发展：毒理学在19世纪得到快速的发展43毒作用机理的早期研究F.Magendie,1809，研究箭毒、吐根碱、番木碱的作用机理C.Bernard,1850年，发现一氧化碳与血红蛋白结合，发现了箭毒的作用部位毒作用机理的早期研究F.Magendie,1809，研究箭44解毒剂的发明及新毒剂的应用C.Voegthin,1924,提出砷及其他一些重金属对SH基作用的机理陈克恢，1934，提出亚硝酸盐及硫代硫酸钠联用作为氰化物的解毒剂R.A.Petera,1945，发现BAL(二巯基丙醇)是砷的特效解毒剂P.Miiler,1944发明DDT等有机氯杀虫剂G.Schader,1952,合成有机磷化合物解毒剂的发明及新毒剂的应用C.Voegthin,1924,提45食品毒理学第一章绪论课件46世界著名的八大公害事件1.比利时马斯河谷事件：工业废气和粉尘2.美国洛杉矶烟雾事件：光化学烟雾3.美国多诺拉事件：SO2及氧化物与大气粉尘，进而造成大气污染4.英国伦敦烟雾事件：煤烟性烟雾5.日本水俣病事件：含甲基汞鱼虾、贝类6.日本四日市废气事件：7.日本的爱知糠油事件：多氯联苯混入米糠油8.日本富士山的痛痛病事件：含镉稻米事件世界著名的八大公害事件1.比利时马斯河谷事件：工业废气和粉尘47（六）水俣病事件（1953～1956）日本熊县水俣市，因石油化工厂排放含汞废水，人们食用了被汞污染和富集了甲基汞的鱼、虾、贝类等水生生物，造成大量居民中枢神经中毒，死亡率达38％，汞中毒者达238人，其中60多人死亡1973年两次水俣病患者共900多人，死亡近50人，两万多人受到不同程度的危害。症状：手脚麻木，哆嗦，头疼，耳鸣，视力减退，听力困难，言语表达不清，动作迟缓，失去味觉嗅觉，健忘……（六）水俣病事件（1953～1956）日本熊县水俣市，因石油48（七）痛痛病事件1955～1972年于日本富山县神通川流域。锌、铅冶炼工厂等排放的含镉废水污染了神通川水体，两岸居民利用河水灌溉农田，使土地含镉量高达7～8ppm，居民食用含镉量达1～2ppm的稻米和饮用含硫酸镉的镉水而中毒，损害肾，导致胃软化，1972年3月患者已超过180人，死亡34人。

症状：经4～10小时的潜伏期，出现咳嗽、胸闷、呼吸困难，伴寒战、背部和四肢肌肉和关节酸痛，胸部X线检查有片状阴影和肺纹理增粗。严重患者出现肺水肿和心力衰竭。口服镉化合物引起中毒的临床表现酷似急性胃肠炎，有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、全身无力、肌肉酸痛，重者有虚脱。（七）痛痛病事件1955～1972年于日本富山县神通川流域。49（八）米糠油事件1968年日本九州爱知县一个食用油厂在生产米糠油时，操作失误使米糠油中混入了在脱臭工艺中使用的热载体多氯联苯，把被污染了的米糠油中的黑油用去做鸡饲料，造成了几十万只鸡中毒死亡的事件。随后陆续发现了因食用被多氯联苯污染的食物而得病的人。病人初期症状是皮疹、指甲发黑、皮肤色素沉着、眼结膜充血，后期症状转为肝功能下降、全身肌肉疼痛等，重者会发生急性肝坏死、肝昏迷，以至死亡。（八）米糠油事件1968年日本九州爱知县一个食用油厂在生产米50美国1906年：食品与药物法，1938年由国会通过了新的联邦食品、药物和化妆品法，1947年通过了联邦杀虫剂、杀菌剂、杀鼠剂法，两法以后又陆续作过多次修正，至今仍为美国保障食品安全的主要联邦法律。世界卫生组织和粮农组织自60年代组织制定了《食品法典》，并数次修订，规定了各种食物添加剂、农药及某些污染物在食品中允许的残留限量，供各国参考并借以协调国际食品贸易中出现的食品安全性标准问题。

独立的毒理学合同机构（contractresearchorganizationCRO），主要接受合同委托，进行毒性鉴定和评价。美国1906年：食品与药物法，51中国五十年代：中央卫生研究院营养学系与卫生部药品生物鉴定检定所六十年代：木薯毒性、农残毒性、粮食薰蒸剂及白酒中甲醇毒性等进行了食品安全性毒理学评价七、八十年代在全国各个省市建立了食品检验和食品卫生检测网。我国于1982年制定了《中华人民共和国食品卫生法》（试行），经过13年的试行阶段1995年由全国人大常务委员会通过，成为具有法律效力的食品卫生法规。1994年正式颁布和实施了《食品安全性毒理学评价程序和方法》标准。这些法规标准及食品监督机构为我国食品质量和安全性提供了法律和行政上的保障。中国五十年代：中央卫生研究院营养学系与卫生部药品生物鉴定检定52食品被污染的主要途径农药污染工业三废污染微生物污染兽药残留污染运输污染加工污染事故性污染食品被污染的主要途径农药污染53食品安全的现代问题（1）营养过剩或营养失衡；（2）酗酒；（3）微生物污染；（4）自然产生的食品毒素；（5）环境污染物（包括核污染）；（6）农药及其他用化学品残留物；（7）兽用药物残留；（8）包装材料污染；（9）食品添加剂和饲料添加剂；（10）新开发食品及新工艺产品（如生物技术食品、辐照处理食品等）；（11）其他化学物质引起的饮食风险（如工业事故污染食品）。食品安全的现代问题（1）营养过剩或营养失衡；54现代毒理学的发展趋势毒理学研究越来越早地介入新产品的开发，直接为新产品创新及其创新决策提供科学依据。在新产品开发的早期就进行毒理学研究。一是用简单、快速、经济的定性筛选方法，淘汰毒性较高的化学物，选出安全性好的候选化学物；二是通过对化学物毒性机制和结构—效应关系的研究，指导筛选已有的化学物和合成新的化学物，现代毒理学的发展趋势毒理学研究越来越早地介入新产品的开发，直55现代毒理学

发展至今约100年，具有以下特点研究范围不断扩大，合同研究机构应运而生研究内容不断深入，并取得了一些突破性的进展现代毒理学

发展至今约100年，具有以下特点研究范围不断扩大56毒理学展望从高度综合（集化学、生命科学和基础学科知识为一体）到高度分化（形成多个交叉分支学科）；从体内试验（invivo）到体外试验（invitro）；从结构－活性关系（SARs）到三维（3D）定量结构－活性关系（QSARs）；从定性毒理学到定量毒理学；从微观（细胞、生化、分子）、宏观（环境）毒理学展望从高度综合（集化学、生命科学和基础学科知识为一体）57从整体动物试验到替代试验

替代法（alternatives）又称“3R”法，即

优化（refinement）试验方法和技术

减少（reduction）受试动物的数量和痛苦

取代（replacement）整体动物试验的方法责任心(responsibility)从整体动物试验到替代试验责任心(responsibility58学术机构中国毒理学会

药物毒理生物毒素工业毒理生态毒理饲料毒理食品毒理临床毒理免疫毒理兽医毒理生殖毒理放射毒理遗传毒理分析毒理军事毒理药物依赖性管理毒理生化和分子毒理

国际毒理学会、国际环境诱变剂学会、国际畸胎学会学术机构中国毒理学会国际毒理学会、国际环境诱变剂学会、59课程总结：1.什么是食品毒理学？其研究内容有哪些？可分为哪些研究领域？学科任务是什么？2.食品毒理学有哪些研究手段？3.在毒理学学科建立的过程中，有哪些做出特殊贡献人物？课程总结：1.什么是食品毒理学？其研究内容有哪些？可分为哪些60谢谢谢谢61食品毒理学第一章绪论食品毒理学第一章绪论食品毒理学第一章绪论食品毒理学第一章绪论食品毒理学第一章绪论食品毒理学第一章绪论62背景资料1987年12月至1988年2月，上海甲型肝炎暴发性流行事件，30万市民染上肝炎。1996年6月27日至7月21日，云南曲靖地区会泽县发生食用散装白酒甲醇严重超标的特大食物中毒事件,192人中毒，35人死亡，6人致残。1997年6月底至7月上旬，云南思茅地区发生群众自行采食蘑菇中毒事件，共有255人中毒，死亡73人。1998年2月，山西省朔州、忻州、大同等地区连续发生的多起重大的假酒中毒事件，有200多人中毒，夺去了27人生命。1987年至1999年期间，发生并流行于英国的牛海绵状脑病(疯牛病)导致病牛达17余万头，英国为此损失300亿美元。1999年5月比利时“二恶英污染食品”事件，造成的直接损失达3.55亿欧元，如果加上与此关联的食品工业，损失已超过上百亿欧元。

背景资料1987年12月至1988年2月，上海甲型肝炎63背景资料

2000年底至2001年初，法国发生李斯特氏菌污染食品事件，有6人死亡。2000年6月，食用日本雪印牌牛奶使14500多人患有腹泻、呕吐疾病，180人住院治疗，使占牛奶市场总量14%的雪印牌牛奶进行产品回收，全国21家分厂停业整顿。2001年1月，浙江省杭州市60多人到医院就诊，症状为心慌、心跳加快、手颤、头晕、头痛等，原因是食用了含有“瘦肉精”(即盐酸克伦特罗)的猪肉。2007年3月~2008年9月，美国发生4000多起猫、狗等宠物中毒死亡的事件。这些动物多死于肾衰竭，在它们的肾脏中可见到结晶和结石形成。截至2008-09-17，各地临床诊断因肾结石患儿6244例死亡3例。2009年地沟油事件2009年毒豇豆事件2010年反式脂肪酸2011年大肠杆菌O114、台湾增塑剂事件2012年“油条精”背景资料

2000年底至2001年初，法国发生李斯特氏64三聚氰胺(Melamine)三聚氰胺作为化工原料主要用于生成三聚氰胺一甲醛树脂，同时还广泛用于涂料、塑料、黏合剂、纺织、造纸等工业生产中。三聚氰胺有3种同系物，分别为三聚氰酸(cyanuricacid)三聚氰酸一酰胺(ammelide)三聚氰酸二酰胺(ammeline)。三聚氰胺(Melamine)三聚氰胺作为化工原料主要用于生成65三聚氰胺的中毒症状是什么三聚氰胺经口给予的动物实验中常见的临床症状包括饲料消耗量减少，体重减轻，膀胱结石，结晶尿症，膀胱上皮细胞增生以及存活率降低。三聚氰胺的中毒机制是什么？目前认为三聚氰胺中毒的机制是肾衰。虽然在肾脏和膀胱中都发现了结晶，但现在仍不清楚在三聚氰胺摄入之后肾衰竭的发生和肾脏的结晶作用之间是否有直接的联系。Cornell大学的Smith拍摄了结晶的电子显微镜照片，并在实验室进行三聚氰胺和三聚氰酸的混合实验，重现这种结晶的形成。这是一个瞬间反应，当两种物质的澄清溶液混合后，呈烟雾状，静置片刻，晶体下沉。三聚氰胺的中毒症状是什么三聚氰胺经口给予的动物实验中常见的临66三聚氰胺是怎样代谢的？

目前的研究认为，三聚氰胺在机体内的代谢属于不活泼代谢或惰性代谢，即它在机体内不会迅速发生任何类型的代谢变化。单胃动物以原体形式或同系物形式排出三聚氰胺，而不是代谢产物的形式。三聚氰胺对不同动物的毒性具有选择性，这种毒性的选择性可能是由于不同动物种属间毒物代谢的动力学差异引起的。三聚氰胺是怎样代谢的？

目前的研究认为，三聚氰胺在机体内的代67三聚氰胺对动物的毒性如何？三聚氰胺对哺乳动物低毒。大鼠连续2h吸入粉尘200mg／m3

，未见中毒症状。大鼠吸入80～100mg／m3

，2次／d，6次／周，连续4个月以上，出现体重增加迟滞，中枢神经系统及肾功能紊乱，肺内炎性改变等，长时间反复接触可对肾脏造成损伤，对眼及皮肤无刺激作用。三聚氰胺对动物的毒性如何？三聚氰胺对哺乳动物低毒。大鼠连续268动物途径时间指标小鼠经口LD504550mg／kg经口13周NOAEL1600mg／(kg·w·d)大鼠经口LD503160mg／kg经口13周NOAEL63mg／(kg·w·d)经口28dNOAEL240mg／(kg.w.d)经口14dNOAEL417mg／(kg·w·d)动物途径时间指标小鼠经口LD504550mg／kg经口13周69第一章绪论

第一节食品毒理学概述食品：指各种供人类食用或饮用的成品和原料以及按照传统既是食品又是药品的物品，但是不包括以治疗为目的的物品和烟草。食品应当无毒、无害，符合应当有的营养要求，具有相应的色、香、味等感官性状。

——《食品卫生法》第二章第六条第一章绪论

第一节食品毒理学概述食品应当无毒、70食品安全及食品安全问题食品安全:对食品按其原定用途进行生产和／或食用时不会对消费者造成损害的一种“担保”。食品安全性强调食品中不应含有可能损害或威胁人体健康的物质或因素。食品卫生:为确保食品安全性和适合性在食物链的所有阶段必须创造的一切条件和采取的措施”，前者是目标，后者是达到目标的保障。食品安全及食品安全问题食品安全:对食品按其原定用途进行生产和71毒理学(toxicology)toxic----拉丁语toxious(1655)古希腊词toxikon(毒物)toxon(弓箭)logy

----古希腊词logos(描写)毒理学是描述毒物的学科，也有人译为毒物学毒理学(toxicology)toxic----拉丁语tox72毒理学(toxicology)

毒理学是一门研究外源物对生物体有害影响的综合性学科。毒理学主要分为三个研究领域描述毒理学机制毒理学管理毒理学毒理学(toxicology)

毒理学是一门研究外源物对生物73食品毒理学（foodtoxicology）研究内容食品中有害物质的来源、化学成分、理化性质在食物中的存在形式摄入途径在体内的过程有害物质的损害作用、毒性性质、大小毒理机制安全限量、管理和预防措施食品毒理学（foodtoxicology）研究内容食品中有74学科任务研究食品中毒物的分布、形态、及其进入人体的途径与代谢规律，阐明影响中毒发生和发展的各种条件；研究食品中化学物的急性和慢性毒性，特别应阐明致突变、致畸、致癌和致敏等特殊毒性，提出早期诊断的方法及健康监护措施；研究化学物在食物中的安全限量，评定食品的安全性，制定相关卫生标准。学科任务研究食品中毒物的分布、形态、及其进入人体的途径与代谢75学科性质、地位毒理学:是从生物医学角度研究化学物质对生物机体的损害作用及其机制的科学，卫生毒理学(healthtoxicology)属于预防医学的范畴，是毒理学的一个分支学科，包括环境毒理学、工业毒理学、食品毒理学、农药毒理学、放射毒理学等。食品毒理学属于预防医学的范畴，是卫生毒理学的一个分支学科，是毒理学的基础知识和研究方法在食品科学中的应用，是现代食品卫生学的一个重要组成部分。学科性质、地位毒理学:是从生物医学角度研究化学物质对生物机体76毒理学研究的对象工业化学物环境污染物食品中的有害成分农用化学物生活日用品中的有害成分生物毒素医用药物军用毒剂放射性核素毒理学研究的对象工业化学物77二、食品毒理学研究的方法药理学、分析化学、仪器分析、物理学、生物学、生态学、生物化学、微生物学、免疫学、生理学、病理学药理学、食品卫生学、流行病学、数理统计学等归纳起来即三种方法：主要是动物毒性试验，其次是化学方法群体调查。研究食品毒理学需要应用多方面的知识和方法二、食品毒理学研究的方法归纳起来即三种方法：研究食品毒理学需78（一）实验室研究1。动物毒性试验：多用哺乳动物，也可利用微生物昆虫、细胞培养或组织培养等特殊试验。2。化学方法：是利用分析化学、物理化学和仪器分析等方法进行提取，研究毒物的化学组成、所含杂质、稳定性、溶解度、解离度以及在生物体内代谢产物的检验等，有助于毒物作用机理的研究。（一）实验室研究1。动物毒性试验：多用哺乳动物，也可利用微791．体内试验也称为整体动物试验。可严格控制接触条件，测定多种类型的毒作用。检测外源化学物的一般毒性，多在整体动物进行。例如急性毒性试验，亚急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等。1．体内试验也称为整体动物试验。80按目标生物可能接触的剂量和途径使实验生物在一定时间内接触食品污染物，然后观察生物出现的形态和功能的变化。整体生物实验不仅可以反映食品污染物的综合生物学效应，而且可以反映在生物整体状态下环境污染物的各种生物学效应。按目标生物可能接触的剂量和途径使实验生物在一定时间内接触食品81实验对象:采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、仓鼠(hamster)、狗和猴等。在特殊需要情况下，也采用鱼类或其他水生生物、鸟类、昆虫等。哺乳动物体内试验是毒理学的基本研究方法，其结果原则上可外推到人；但体内试验影响因素较多，难以进行代谢和机制研究。实验对象:采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、仓鼠(h822.体外试验利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行研究，多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。体外试验系统缺乏整体毒物动力学过程，并且难以研究外源化学物的慢性毒作用。游离器官：利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经某一离体的脏器(肝脏、肾脏、肺、脑等)，借此可使离体脏器在一定时问内保持生活状态，与受试化学物接触，观察在该脏器出现有害作用，以及受试化学物在该脏器中的代谢情况。细胞：利用从动物或人的脏器新分离的细胞(原代细胞，Primarycell)或经传代培养的细胞如细胞株(cellstrain)及细胞系(cellline)。细胞器(organelle)：将细胞制作匀浆，进一步离心分离成为不同的细胞器或组分，例如线粒体、微粒体、核等，用于实验。

体内试验和体外试验各有其优点和局限性，应主要根据实验研究的目的要求，采用最适当的方法，并且互相验证。2.体外试验利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行研究，体内83动物试验整体动物实验（Invivo)一般毒性试验特殊毒性试验急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性慢性毒性致突变致癌致畸体外试验（Invitro）微生物试验哺乳动物试验致突变器官水平组织水平细胞水平亚细胞水平分子水平动物试验整体动物实验（Invivo)一般毒性试验特殊毒性试84（二）群体调查用流行病调查方法，对由于某种原因食用了含有毒性物质的食物的食物或饲料引起不良反应的群体进行调查。往往需要采取逆向研究或通过中毒事件的调查，而对人群或动物群体进行普查。也可以将动物毒性实验的结果在群体中验证，可直接观察对人体健康的影响，为指定有关卫生标准提供依据，以确定是否污染环境或确保日常生活中所接触的微量物质，不呈现任何毒性反应。（二）群体调查用流行病调查方法，对由于某种原因食用了含有毒性85人体观察通过中毒事故的处理或治疗，可以直接获得关于人体的毒理学资料，这是临床毒理学的主要研究内容。有时可设计一些不损害人体健康的受控的实验，但仅限于低浓度、短时间的接触，并且毒作用应有可逆性。人体观察通过中毒事故的处理或治疗，可以直接获得关于人体的毒理86流行病学研究对于在环境中已存在的外源化学物，将动物实验的结果进一步在人群调查中验证，可从对人群的直接观察中，取得动物实验所不能获得的资料，优点是接触条件真实，观察对象包括全部个体，可获得制订和修订卫生标准的资料，以及制定预防措施的依据。必须将体内和体外实验的结果外推到人，并与人体观察和流行病学研究的结果综合起来，以对所研究的外源化学物进行危险度评价。

流行病学研究对于在环境中已存在的外源化学物，将动物实验的结果87食品毒理学研究方法的比较

食品毒理学研究方法的比较88基本假设为：①人是最敏感的动物物种；②人和实验动物的生物学过程包括化学物的代谢，与体重(或体表面积)相关。

毒理学实验的原则原则一，化学物在实验动物产生的作用可以外推于人这两个假设也是全部实验生物学和医学的前提。以单位体表面积计算在人产生毒作用的剂量和实验动物通常相近似。而以体重计算则人通常比实验动物敏感，差别可能达10倍。基本假设为：毒理学实验的原则原则一，化学物在实验动物产生的作89原则二，实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在危害的必需的和可靠的方法。毒理学实验的原则此原则是根据质反应的概念，随剂量或暴露增加，群体中效应发生率增加。

原则二，实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人毒理学实验的原90选用成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物是为了使实验结果具有代表性和可重复性。以成年健康实验动物作为一般人群的代表性实验模型，而将幼年和老年动物、妊娠的雌性动物、疾病状态作为特殊情况另作研究。这样可降低实验对象的多样性，减少实验误差。原则三，成年的健康(雄性和雌性末孕)实验动物和人可能的暴露途径是基本的选择

外源化学物以不同途径染毒，实验动物表现的毒性可有很大差异。因此，毒理学试验中染毒途径的选择，应尽可能模拟人接触该受试物的方式。选用成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物是为了使实验结91毒理学实验的局限性

WH0在《临床前药物安全性实验原则》文件中指出“虽然事先对生物活性物质进行了最仔细彻底的研究，但给人使用时总是不可避免地要冒一定的风险。”这就是利用动物实验的局限性。

实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同，有时甚至存在着质的差别。

有些化学物在高剂量和低剂量的毒性作用规律并不一定一致

毒理学实验所用动物数量有限，那些发生率很低的毒性反应，在少量动物中难以发现。

实验动物都是实验室培育的品系，一般选用成年健康动物，反应较单一，而接触人群可以是不同的人种、种族，而且包括年老体弱及患病的个体，在对外源化学物毒性反应的易感性上存在很大差异。

毒理学实验的局限性WH0在《临床前药物安全性实验92毒理学各种研究方法的关系毒理学作为一门实验科学是以动物实验为中心的，毒理学动物实验的设计、实施、结果观察和评价是毒理学研究的基本功。体内试验是以实验动物为模型，最终目的是通过外源化学物对实验动物的毒性反应，向人外推，以期评估外源化学物对人的危害及危险性。体外实验主要用于筛选和预测急性毒性和机制研究；人体实验和流行病学调查则可进一步深化和证实在动物实验中所得到的资料。

毒理学各种研究方法的关系毒理学作为一门实验科学是93三、食品毒理学的发展简史

古代与中世纪毒理学萌芽5000前（3000-2000B.C)有文字记载约3500年历史1500B.C古埃及医书中已记载铅、铜、砷等有毒物质三、食品毒理学的发展简史

古代与中世纪毒理学萌芽5000前94古代与中世纪毒理学上古时代，据《淮南子修务训》记载“神农尝百草，日遇七十二害”。我国最早的一部药物学专著《神农本草经》，将药物按其功用分为上品、中品和下品三类。古代与中世纪毒理学上古时代，据《淮南子修务训》记载“神农尝百95古代与中世纪毒理学2500年前的孔子就曾对他的学生讲授过著名的“五不食”原则：鱼馁而肉败，不食色恶，不食臭恶，不食失饪，不食不时，不食这是文献中有关饮食安全的最早记述。古代与中世纪毒理学2500年前的孔子就曾对他的学生讲授过著名96主要反映在两个方面1.在实践中逐渐积累了用天然毒物治疗疾病和解救中毒的经验2.被识别和发现的各种自然毒物也被用于狩猎、战争冲突和谋杀主要反映在两个方面1.在实践中逐渐积累了用天然毒物治疗疾病97启蒙时代毒理学产业革命前由于社会上中毒、误服——法医毒理学化学药物的合成——药物毒理学毒理学试验研究始于16世纪，由Paracelsus奠定了基础产业革命后（19世纪）启蒙时代毒理学产业革命前98西方医学公元前82年，古罗马萨拉氏（LuciusCorneliusSulla）制定了第一部有关中毒的法律。瑞士学者Paracelsus

（1493～1541）所有物品都是毒物，因为不存在没有毒性的物品。剂量就能使一种物品成为毒物。Paracelsus对毒物的主要论点是：毒剂是化学物质，化学物质对人体的反应必须通过实验观察，有时治疗作用与毒副作用在剂量上难以区别。毒物和非毒物之间没有严格的界限。同一种化学物质，由于使用剂量、对象和方法的不同，则可能是毒物，也可能是非毒物。西方医学公元前82年，古罗马萨拉氏（LuciusCo99

Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.

Parcelsus(1493-1548)所有物质都是毒物，没有不是毒物的物质，唯有剂量使之区分为毒物还是药物。物质本身不是并非毒物，主要是剂量才使一个物质变成毒物。Allsubstancesarepois10016世纪瑞士ParacelsusThedosemakesthepoison.16世纪瑞士Paracelsus101Paracelsus对毒理学理论的主要贡献提出了毒物是化学物的概念检测生物体对化学物的反应需进行实验观察和研究应注意区别治疗作用和毒性作用治疗作用和毒性作用同是化学物的特性，两者有时难以区分Paracelsus对毒理学理论的主要贡献提出了毒物是化学物102近代毒理学的萌发和发展萌发：近代毒理学的研究始于16世纪。许多学者围绕各种职业接触的化学物质开展大量实验研究工作，使实验毒理学获得迅速发展西班牙学者Orfila(1798—1853)：现代毒理学的奠基人组织和体液中的毒物的化学分析鉴别出版了第一本毒理学专著，提出毒理学是一门独立的学科。实验动物的系统应用近代毒理学的萌发和发展萌发：近代毒理学的研究始于16世纪。许103近代毒理学发展简介发展：毒理学在19世纪得到快速的发展毒物分析方法的早期发展Marsh,1836年提出砷的测定方法Reinsh，1841年提出分离和测定汞和砷的方法MiScherlich1855检出和鉴定磷近代毒理学发展简介发展：毒理学在19世纪得到快速的发展104毒作用机理的早期研究F.Magendie,1809，研究箭毒、吐根碱、番木碱的作用机理C.Bernard,1850年，发现一氧化碳与血红蛋白结合，发现了箭毒的作用部位毒作用机理的早期研究F.Magendie,1809，研究箭105解毒剂的发明及新毒剂的应用C.Voegthin,1924,提出砷及其他一些重金属对SH基作用的机理陈克恢，1934，提出亚硝酸盐及硫代硫酸钠联用作为氰化物的解毒剂R.A.Petera,1945，发现BAL(二巯基丙醇)是砷的特效解毒剂P.Miiler,1944发明DDT等有机氯杀虫剂G.Schader,1952,合成有机磷化合物解毒剂的发明及新毒剂的应用C.Voegthin,1924,提106食品毒理学第一章绪论课件107世界著名的八大公害事件1.比利时马斯河谷事件：工业废气和粉尘2.美国洛杉矶烟雾事件：光化学烟雾3.美国多诺拉事件：SO2及氧化物与大气粉尘，进而造成大气污染4.英国伦敦烟雾事件：煤烟性烟雾5.日本水俣病事件：含甲基汞鱼虾、贝类6.日本四日市废气事件：7.日本的爱知糠油事件：多氯联苯混入米糠油8.日本富士山的痛痛病事件：含镉稻米事件世界著名的八大公害事件1.比利时马斯河谷事件：工业废气和粉尘108（六）水俣病事件（1953～1956）日本熊县水俣市，因石油化工厂排放含汞废水，人们食用了被汞污染和富集了甲基汞的鱼、虾、贝类等水生生物，造成大量居民中枢神经中毒，死亡率达38％，汞中毒者达238人，其中60多人死亡1973年两次水俣病患者共900多人，死亡近50人，两万多人受到不同程度的危害。症状：手脚麻木，哆嗦，头疼，耳鸣，视力减退，听力困难，言语表达不清，动作迟缓，失去味觉嗅觉，健忘……（六）水俣病事件（1953～1956）日本熊县水俣市，因石油109（七）痛痛病事件1955～1972年于日本富山县神通川流域。锌、铅冶炼工厂等排放的含镉废水污染了神通川水体，两岸居民利用河水灌溉农田，使土地含镉量高达7～8ppm，居民食用含镉量达1～2ppm的稻米和饮用含硫酸镉的镉水而中毒，损害肾，导致胃软化，1972年3月患者已超过180人，死亡34人。

症状：经4～10小时的潜伏期，出现咳嗽、胸闷、呼吸困难，伴寒战、背部和四肢肌肉和关节酸痛，胸部X线检查有片状阴影和肺纹理增粗。严重患者出现肺水