神经肌肉接头疾病课件

本章重点1.重症肌无力(MG)的临床表现、分型及诊断要点2.MG危象的类型、鉴别和处理1.神经肌肉接头结构和突触传递过程2.MG病理与类重症肌无力的鉴别掌握熟悉重症肌无力的病因，发病机理了解本章重点1.重症肌无力(MG)的临床表现、分型及诊断要点1.1本章重点低血钾型周期性瘫痪的临床表现、诊断、治疗和预防进行性肌营养不良的临床表现和诊断掌握熟悉1.肌肉疾病的概念2.周期性瘫痪的鉴别诊断3.进行性肌营养不良的治疗方法了解2.周期性瘫痪、进行性肌营养不良病因&发病机制1.肌纤维解剖与生理本章重点低血钾型周期性瘫痪的临床表现、诊断、治疗和预防掌握熟2概述神经-肌肉接头疾病是一组NMJ处传递功能障碍疾病肌肉疾病通常指骨骼肌疾病骨骼肌的重量：占全身体重的30%-40%。骨骼肌血流量：占全身血流量12%。骨骼肌氧糖耗量：占全身的18％。骨骼肌是机体运动&能量代谢的主要器官人体有600多块肌肉。肌肉/肌束/肌纤维。

肌纤维由肌膜\肌浆网系统\肌原纤维\细胞骨架&细胞器(核和线粒体等)组成肌原纤维在肌纤维内平行排列,由粗肌丝\细肌丝组成,肌原纤维在纵轴上出现暗带(A带)\明带(I带),

两条Z线间(1个暗带和两个半节明带),为一个肌节,数百个肌节组成肌原纤维，含有数百个明暗相间的横纹，因此成为横纹肌肌纤维分为缓慢收缩\耐受疲劳的I型红肌纤维&快速收缩的II型白肌纤维。

骨骼肌的解剖生理概述神经-肌肉接头疾病是一组NMJ处传递功能障碍疾病骨骼肌的3骨骼肌细胞的结构骨骼肌细胞的结构4肌细胞收缩和舒张的原理肌细胞收缩和舒张的原理5（二）肌小节（一）肌管系统：横管系统：T管纵管系统：L管三联管（二）肌小节（一）肌管系统：6（三）肌原纤维：粗肌丝:肌球蛋白（收缩蛋白）

横桥

细肌丝:肌动蛋白（收缩蛋白）

原肌凝蛋白(调节蛋白)

肌钙蛋白(调节蛋白)在Ca++作用下,收缩蛋白与调节蛋白完成肌肉收缩&舒张,所需能量来自ATP,由线粒体氧化代谢提供

（三）肌原纤维：在Ca++作用下,收缩蛋白与调节蛋白完成肌7眼肌型阳性率低,故正常不能排除诊断Ⅱa型(30%)：四肢受累较轻，无球部（咽喉肌）受累，早期治疗反应好，预后好；神经-肌肉的构成：突触:\腹泻&恶心等毒蕈碱样反应连用3~5d,1~3个疗程抗胆碱酯酶药反应较差,已行胸腺切除患者适用o,症状好转逐渐减至维持量(隔胸腺可检出AChR亚单位mRNA,正常&增生的胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChR的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的AChR，于是启动自身免疫。短暂用力后肌力增强、持续收缩后又呈病态疲劳是特征性表现情绪波动&系统性疾病可加重症状胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChR的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的AChR，于是启动自身免疫。隐匿发病，整个病程有波动，缓解与复发交替。神经肌肉接头疾病的发病机制涉及不同的环节肌纤维由肌膜\肌浆网系统\肌原纤维\细胞骨架&细胞器(核和线粒体等)组成5．肌无力危象的处理

病死率15.10%~20%的MG患者合并胸腺瘤,约80%的MG患者细肌丝:肌动蛋白（收缩蛋白）其发病率呈双高峰期（第一个在20-40岁左右，多影响女性，女：男=3：2；按任意键飞入横桥摆动动画肌节缩短=肌细胞收缩牵拉细肌丝朝肌节中央滑行横桥摆动横桥与结合位点结合，分解ATP释放能量原肌球蛋白位移，暴露细肌丝上的结合位点Ca2+与肌钙蛋白结合终池膜上的钙通道开放终池内的Ca2+进入肌浆眼肌型阳性率低,故正常不能排除诊断按任意键肌节缩短=肌细胞8神经肌肉接头疾病课件9骨骼肌舒张机制肌膜电位复极化肌浆网膜Ca2+泵激活肌浆[Ca2+]↓Ca2+与肌钙蛋白解离原肌凝蛋白复盖横桥结合位点骨骼肌舒张骨骼肌舒张机制肌膜电位复极化肌浆网膜Ca2+泵激活肌浆[Ca101）大剂量泼尼松(开始60~80mg/d)了解甚少，但一般接受分子模拟学说。对抗胆碱酯酶药治疗反应不满意者小剂量皮质类固醇疗效不持续患者吞咽困难可餐前30min服药上睑下垂(ptosis)休息后减轻AChR-Ab：突触前膜1.1．受累骨骼肌病态疲劳重症患者常死于吸入性肺炎等并发症v滴注,连用3~5d皱纹减少,表情困难,闭眼&示齿无力肌力改善,约持续2h为(+)较高,提示可能与遗传因素有关人群发病率8~20/10万但抗体水平可与临床状况不平行儿童每日3～5mg/（kg,d)或200～400mg,每周2次静滴。Jolly(1895)将该病命名为重症肌无力或假性麻痹。表1三种危象的鉴别

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

肌无力危象胆碱能危象反拗性危象

━─────────────────────────────

瞳孔大小大小正常或偏大

出汗少多多少不定

流涎无多无

腹痛、肠鸣音亢进无明显无

肉跳或肌肉抽动无常见无

抗胆碱酯酶药物反应良好加重不定

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━MG能发生于任何年龄。呼吸肌、膈肌受累,出现咳嗽无力、呼吸困难，需用呼吸机辅助通气，是致死的主要原因。5．肌无力危象的处理

病死率15.1）大剂量泼尼松(开始60~80mg/d)11NMJ传递是复杂的电化学过程运动单位:运动神经元及支配的肌纤维概述骨骼肌的解剖生理骨骼肌的解剖生理

神经-肌肉的构成：突触:突触前膜（突入肌纤维的神经末）:内含神经递质乙酰胆碱(ACh)囊泡。ACh释放至突触间隙ACh与突触后膜(肌膜的终板)皱摺内乙酰胆碱受体结合骨骼肌受运动神经支配肌肉NMJ传递是复杂的电化学过程运动单位:运动神经元及支配的肌12神经末稍神经冲动突触前膜Ca2+内流囊泡释放Ach入突触间隙失活再摄取胆碱酯酶突触后膜AChR突触后膜去极化肌肉收缩Na+内流肌肉电压门控钙通道1/31/31/3神经神经冲动突触前膜Ca2+囊泡释放Ach失活再胆碱突触后膜13产生AChR自身抗体，AChR受损或减少神经肌肉接头疾病的发病机制涉及不同的环节重症肌无力肉毒杆菌中毒高镁血症抑制胆碱酯酶活力→ACh作用过度延长阻碍Ca2+进入神经末梢影响ACh释放有机磷中毒Lambert-Eaton氨基甙类药物ACh合成和释放减少美洲箭毒素与AChR结合，阻断Ach与AChR结合突触前膜突触间隙突触后膜产生AChR自身抗体，AChR受损或减少神经肌肉接头疾病的发14神经肌肉接头疾病课件15重症肌无力

(MyastheniaGravis,MG)

历史回顾ThomasWillis(1672)是第一位报道MG的人。Jolly(1895)将该病命名为重症肌无力或假性麻痹。Dale和Feldberg证实了乙酰胆碱为运动终板处的神经递质，为MG病因的明确奠定了基础。HarveyMarsland描述了重复神经电刺激诱发的肌电衰减现象。Simpson(1960)提出了MG是一种自身免疫性疾病。重症肌无力

(MyastheniaGravis,MG)

16历史回顾Engel和Santa研究神经肌接头超微结构后，提出MG的损害在突触后膜。新斯的明(1939)作为胆碱脂酶抑制药应用于MG的治疗。Blalock首次报道了胸腺切除术对MG的治疗作用。Lindstorm报道了87％的MG患者有AChR-Ab。近几年报道了血清阴性MG患者中有MuSK,Titin等自身抗体的存在。历史回顾Engel和Santa研究神经肌接头超微结构后，提出17

神经-肌肉接头处(neuromuscularjunction)—定位发生传递障碍的(transmissiondysfunction)

获得性(acquired)

自身免疫病(autoimmunedisease)—定性神经肌肉接头概念由于NMJ突触后膜AChR受损引起神经-肌肉接头处(neuromuscularjuncti18

部分&全身骨骼肌无力和极易疲劳,呈波动性肌无力特点:活动后加重,休息后和胆碱酯酶抑制剂治疗后减轻,晨轻暮重临床特征概念晨轻暮重部分&全身骨骼肌无力和极易疲劳,呈波动性临床特征概念晨轻19

人群发病率8~20/10万患病率约50/10万我国南方发病率较高流行病学特点人群发病率8~20/10万流行病学特点20Etiologies免疫学说：15%MG患者合并胸腺瘤，70%的MG患者胸腺肥大、淋巴滤泡增生-免疫介导遗传学说：与人类白细胞抗原（HLA）基因相关性胸腺肌样细胞表面AChR构型改变AChRAb病毒、非特异性感染因子Etiologies免疫学说：15%MG患者合并胸腺瘤，721ThomasWillis(1672)是第一位报道MG的人。ACh与突触后膜(肌膜的终板)皱摺内乙酰胆碱受体结合双上肢远端V-级，近端IV级2)硫唑嘌呤(azathioprine)NMJ突触后膜皱摺丧失或减少,突触间隙加宽,骨骼肌血流量：占全身血流量12%。儿童每日3～5mg/（kg,d)或200～400mg,每周2次静滴。疲劳试验(Jolly试验)横桥原肌凝蛋白(调节蛋白)甲基泼尼松龙冲击疗法:1g/d,四肢肌肉受累表现：上肢重于下肢,近端重于远端患病率约50/10万NMJ突触后膜皱摺丧失或减少,突触间隙加宽,Ⅳ型：迟发重症型(10%)，病程长于两年，常由Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb型等经数年～数十年发展而来。晨轻暮重防止并发症(肺不张\肺感染等)是抢救成功的关键了解甚少，但一般接受分子模拟学说。了解甚少，但一般接受分子模拟学说。双下肢远端V级，近端IV+级。眼肌型阳性率低,故正常不能排除诊断新斯的明实验&腾喜龙实验阴性1．MG动物模型自身免疫性重症肌无力(EAMG)的

Lewis大鼠血清可测到AChR-Ab,与突触后膜结合AChR免疫荧光法检测AChR数目显著减少一．免疫学说病因&发病机制

2．将重症肌无力患者的血清输入小鼠可产生类重症肌无力的症状和电生理改变ThomasWillis(1672)是第一位报道MG的人22AChR模式图乙酰胆碱受体(AChR)由围绕一个中央离子通道排列的5个亚单位构成的糖蛋白。静息时中央离子通道呈关闭状态，当α亚单位被结合时通道折叠后即打开，使钠离子进入肌细胞内，导致突触后膜去极化和动作电位产生。AChR模式图乙酰胆碱受体(AChR)由围绕一个中央离子通233．80%~90%的MG患者外周血可检出AChR-Ab,

其他肌无力患者通常(－),对MG有诊断意义许多AChR-Ab(－)患者可检出抗肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体(MuSK),也可能是免疫介导的

病因&发病机制

3．80%~90%的MG患者外周血可检出AChR-Ab,许多24

推测某些特定的遗传素质个体,病毒&其他非特异性因子感染胸腺,导致“肌样细胞”表面

AChR构型改变,刺激免疫系统产生AChR-Ab4.

10%~20%的MG患者合并胸腺瘤,约80%的MG患者胸腺肥大,淋巴滤泡增生

胸腺可检出AChR亚单位mRNA,正常&增生的胸腺可发现“肌样细胞”(myoidcell),具有横纹并载有AChR病因&发病机制

5.

MG患者常合并其他自身免疫性疾病推测某些特定的遗传素质个体,病毒&其他非4.10%25发病机制自身免疫病的必备条件

1．特异性免疫应答：有自身免疫攻击的特异靶，并有其特异的体液和细胞免疫应答。

2．特异性抗原：能纯化靶上的特异性抗原并搞清其分子结构等。

3．被动转移：能用相应的抗体或免疫活性细胞作疾病的被动转移。

4．主动免疫：用特异性抗原主动免疫实验动物可致实验性动物模型。

5．免疫防、治：免疫措施能防、治此类疾病。发病机制自身免疫病的必备条件26自身免疫启动的机制了解甚少，但一般接受分子模拟学说。胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChR的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的AChR，于是启动自身免疫。自身免疫启动的机制27MG患者HLA(B8,DR3,DQB1)基因型频率较高,提示可能与遗传因素有关二．遗传学说病因&发病机制

MG患者HLA(B8,DR3,DQB1)基因型频率二．28

约70%的成人型MG患者胸腺不退化,腺体淋巴细胞增殖,重量较正常人重,

约15%的MG患者有淋巴上皮细胞型胸腺瘤,

淋巴细胞为T细胞NMJ突触后膜皱摺丧失或减少,突触间隙加宽,AChR密度减少病理

约70%的成人型MG患者胸腺不退化,腺体淋巴NMJ突触29流行病学概况1.MG能发生于任何年龄。

2.其发病率呈双高峰期（第一个在20-40岁左右，多影响女性，女：男=3：2；第二个在40-60岁，影响男性，多合并胸腺瘤:

），70岁以后其发病率呈下降趋势。家族性病例少见

临床表现

加重病情原因及诱因感染、妊娠和月经前常，精神创伤、过度疲劳等流行病学概况1.MG能发生于任何年龄。临床表现30一.临床特征

1．受累骨骼肌病态疲劳2.受累肌的分布和表现3.危象(Crisis)4.胆碱酯酶抑制剂治疗有效5.病程特点一.临床特征

1．受累骨骼肌病态疲劳2.受累肌的分布和表31一.临床特征部分或全身骨骼肌(skeletalmuscle)异常易疲劳(fatigue)，呈波动性活动后加重休息后减轻晨轻暮重临床表现

1．受累骨骼肌病态疲劳一.临床特征部分或全身活动后加重临床表现1．受累骨骼肌病32

首发症状眼外肌无力上睑下垂(ptosis)斜视&复视(diplopia)眼球运动受限瞳孔括约肌不受累临床表现

MG典型临床特点:肌无力呈斑片状分布一.临床特征2.受累肌的分布和表现>90%的病例眼外肌麻痹首发症状眼外肌无力上睑下垂(ptosis)临床表现33儿童每日3～5mg/（kg,d)或200～400mg,每周2次静滴。晚期患者休息后不能完全恢复。了解甚少，但一般接受分子模拟学说。胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChR的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的AChR，于是启动自身免疫。胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChR的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的AChR，于是启动自身免疫。了解甚少，但一般接受分子模拟学说。神经-肌肉接头疾病是一组NMJ处传递功能障碍疾病隔日用药可减轻副作用,两周症状改善,数月疗效达峰连用3~5d,1~3个疗程血清AChR-Ab增高新生儿型(1%)：48小时出现症状，持续数日～数周，逐步改善至痊愈30s内肌力改善,持续约5min为(+)由于NMJ突触后膜AChR受损引起4）若有条件,可在辅助呼吸的同时给予静脉药物皮质类固醇激素,大剂量应用激素,逐步递减或大剂量免疫球蛋白应用,必要时血浆置换治疗。部分&全身骨骼肌无力和极易疲劳,呈波动性特异性因子感染胸腺,导致“肌样细胞”表面进行性肌营养不良的临床表现和诊断低频重复电刺激神经时相应肌肉动作电位波幅递减Blalock首次报道了胸腺切除术对MG的治疗作用。伴胸腺瘤的各型重症肌无力患者骨骼肌血流量：占全身血流量12%。产生AChR自身抗体，AChR受损或减少皱纹减少,表情困难,闭眼&示齿无力连续咀嚼困难,进食经常中断颈肌受损时抬头困难一.临床特征面肌受累咀嚼肌受累延髓肌受累颈肌受累饮水呛,吞咽困难,声音嘶哑&鼻音临床表现

四肢肌肉受累表现：上肢重于下肢,近端重于远端

平滑肌&膀胱括约肌一般不受累2.受累肌的分布和表现儿童每日3～5mg/（kg,d)或200～400mg,每周234呼吸肌、膈肌受累,出现咳嗽无力、呼吸困难，需用呼吸机辅助通气，是致死的主要原因。称为危象一.临床特征偶心肌受累可突然死亡临床表现

3.危象(Crisis)延髓肌&呼吸肌严重无力者易发生危象,

肺部感染&手术(胸腺切除术)可诱发危象,情绪波动&系统性疾病可加重症状一.临床特征偶心肌受累可突然死亡临床表现3.危象(C35临床表现

4.胆碱酯酶抑制剂治疗有效一.临床特征5.病程特点隐匿发病，整个病程有波动，缓解与复发交替。晚期患者休息后不能完全恢复。多数病例迁延数年至数十年，靠药物维持。少数病例可自然缓解。临床表现4.胆碱酯酶抑制剂治疗有效一.临床特征5.病程36Ⅰ型：单纯眼肌型(15%-20%)，始终眼外肌受累。激素等治疗反应佳，预后佳。

Ⅱ型：轻、中度全身型(55%)，有四肢肌受累。Ⅱa型(30%)：四肢受累较轻，无球部（咽喉肌）受累，早期治疗反应好，预后好；Ⅱb(25%)：四肢受累较重，有咽喉肌(球部)受累，治疗反应，预后一般，无呼吸肌受累。

Ⅲ型：急性重症型(15%)，病程短于数周发展至延髓、肢带、躯干及呼吸肌的严重肌无力。可发生危象,常需气管切开&辅助呼吸,死亡率高。

Ⅳ型：迟发重症型(10%)，病程长于两年，常由Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb型等经数年～数十年发展而来。胸腺瘤高发,预后差。

Ⅴ型：肌萎缩型(1%)，即在起病半年内即开始肌萎缩。新生儿型(1%)：48小时出现症状，持续数日～数周，逐步改善至痊愈先天型(1%)：婴儿期发病，有家族史，属常染色体隐性遗传，症状严重少年型(8%)：以单纯眼肌型多见⑴成人型⑵儿童型二．临床分型Osserman分型Ⅰ型：单纯眼肌型(15%-20%)，始终眼外肌受累。激素等治37

可发现胸腺瘤

>40岁以上患者常见辅助检查

1.胸部X线&CT平扫可发现胸腺瘤辅助检查1.胸部X线&CT平扫38LaboratoryStudies1、胸部CT纵隔窗平扫纵隔窗增强胸腺瘤正常纵隔窗升主A肺A胸腺纵隔窗平扫肺窗平扫LaboratoryStudies1、胸部CT纵隔窗平扫纵39

约90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重复电刺激出现衰减反应(神经肌肉传递障碍)

眼肌型阳性率低,故正常不能排除诊断2.电生理检查低频波幅递减(5HZ,右面神经)辅助检查

约90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重复电刺激2.电生40伴胸腺瘤的各型重症肌无力患者儿童每日3～5mg/（kg,d)或200～400mg,每周2次静滴。AChR-Ab：突触前膜1.4）若有条件,可在辅助呼吸的同时给予静脉药物皮质类固醇激素,大剂量应用激素,逐步递减或大剂量免疫球蛋白应用,必要时血浆置换治疗。感染、妊娠和月经前常，精神创伤、过度疲劳等2)硫唑嘌呤(azathioprine)免疫学说：15%MG患者合并胸腺瘤，70%的MG患者胸腺肥大、淋巴滤泡增生-免疫介导胸腺可发现“肌样细胞”(myoidcell),具有横纹斜视&复视(diplopia)神经-肌肉接头疾病是一组NMJ处传递功能障碍疾病胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChR的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的AChR，于是启动自身免疫。产生AChR自身抗体，AChR受损或减少MG能发生于任何年龄。ThomasWillis(1672)是第一位报道MG的人。重症肌无力

(MyastheniaGravis,MG)

历史回顾Etiologies延髓肌&呼吸肌严重无力者易发生危象,ACh释放至突触间隙神经肌肉接头结构和突触传递过程神经肌肉接头疾病的发病机制涉及不同的环节晚期患者休息后不能完全恢复。伴胸腺瘤的各型重症肌无力患者3.AChR-Ab测定85%~90%的全身型,50%~60%单纯眼肌型

MG患者AChR-Ab滴度增高但抗体水平可与临床状况不平行辅助检查

伴胸腺瘤的各型重症肌无力患者3.AChR-Ab测定85%41

诊断

根据病变主要侵犯骨骼肌症状的波动性晨轻暮重特点服用抗胆碱酯酶药物有效等通常可确诊受累肌无力不符合任一神经\神经根&中枢神经系统病变分布诊断根据病变主要侵犯骨骼肌受累肌无力不符合任一神经\神经42疲劳试验(Jolly试验)受累肌肉重复活动后使肌无力明显加重下蹲眨眼咀嚼50次

诊断

下述检查有助于MG的诊断疲劳试验(Jolly试验)受累肌肉重复活动后使肌无力明显加重43

新斯的明1~2mg肌注,20min

肌力改善,约持续2h为(+)①新斯的明(neostigmine)试验注射前注射后

阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多

\腹泻&恶心等毒蕈碱样反应抗胆碱酯酶药物试验诊断

新斯的明1~2mg肌注,20min①新斯的明(neo44

腾喜龙10mg+注射用水稀释至1ml,i.v注射

2mg,如可耐受30s内i.v注射8mg30s内肌力改善,持续约5min为(+)抗胆碱酯酶药物试验②腾喜龙(tensilon)试验

诊断

腾喜龙10mg+注射用水稀释至1ml,i.v注射抗胆碱酯45重症肌无力的研究现状。中国神经科学杂志，2002，18：473-476最新标准Diagnosis晨轻暮重的骨骼肌易疲劳腾喜龙或新斯的明试验阳性除外其他疾病低频重复电刺激神经相应肌肉动作电位波幅递减血清AChR-Ab增高神经肌肉接头突触后膜皱褶减少、AchR减少重症肌无力的研究现状。中国神经科学杂志，2002，18：4746

鉴别诊断

(1)MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点MGLambert-Eaton综合征病变性质及部位自身免疫病,突触后膜AChR病变导致NMJ传递障碍自身免疫病,累及胆碱能突触前膜电压依赖性钙通道患者性别女性居多男性居多伴发疾病其他自身免疫病癌症,如肺癌临床特点眼外肌、延髓肌受累,全身性骨骼肌波动性肌无力,活动后加重、休息后减轻,晨轻暮重四肢肌无力为主,下肢症状重,脑神经支配肌不受累或轻疲劳试验(+)短暂用力后肌力增强、持续收缩后又呈病态疲劳是特征性表现Tensilon试验(+)可呈(+),但不明显低频\高频重复电刺激波幅均降低,低频更明显低频使波幅降低,高频可使波幅增高血清AChR-Ab水平增高不增高鉴别诊断(1)MG与Lambert-Eaton肌无力综47抗肿瘤抗体与周围神经末梢突触前膜电压门控性钙通道发生交叉反应,影响ACh释放副肿瘤病变↙↓抗肿瘤抗体与周围神经末梢突触前膜电压门控性钙通道发生交叉反应48LEMS低频波幅递减-5Hz右面神经MG高频波幅递增至200%以上

-20Hz左尺神经重复电刺激LEMS低频波幅递减-5HzMG高频波幅递增至200%以上重49

明确的病史新斯的明实验&腾喜龙实验阴性(2)肉毒杆菌中毒:肉毒杆菌中毒阻碍钙离子进入神经末梢造成ACH释放障碍，阻碍NMJ传递功能，表现对称性脑神经损害和骨骼肌损害。鉴别诊断

明确的病史(2)肉毒杆菌中毒:肉毒杆菌中毒阻碍钙离子进入50(4)延髓麻痹(5)多发性肌炎鉴别诊断

(3)进行性肌营养不良(4)延髓麻痹鉴别诊断(3)进行性肌营养不良51MG的诊断思路

（Approachtodiagnosis）四肢无力无感觉异常有易疲劳晨轻暮重MGLEMS新斯的明试验（＋）递减（－）重频电刺激递增无持续性肌肉电图肌源性肌活检多发性肌炎肌营养不良神经源性运动神经元病MG的诊断思路

（Approachtodiagnosis52MG患者AChR-Ab滴度增高2．将重症肌无力患者的血清输入小鼠可产生类重症肌无力的症状和电生理改变4）若有条件,可在辅助呼吸的同时给予静脉药物皮质类固醇激素,大剂量应用激素,逐步递减或大剂量免疫球蛋白应用,必要时血浆置换治疗。NMJ突触后膜皱摺丧失或减少,突触间隙加宽,首发症状眼外肌无力较高,提示可能与遗传因素有关AChR密度减少新斯的明实验&腾喜龙实验阴性\腹泻&恶心等毒蕈碱样反应低频使波幅降低,高频可使波幅增高约70%的成人型MG患者胸腺不退化,腺体淋巴受累肌肉重复活动后使肌无力明显加重牵拉细肌丝朝肌节中央滑行神经肌肉接头疾病的发病机制涉及不同的环节同时自觉进食时间较以前长，。左侧睑裂4mm，右侧睑裂6mm，双眼，皱纹减少,表情困难,闭眼&示齿无力重症患者常死于吸入性肺炎等并发症ACh与突触后膜(肌膜的终板)皱摺内乙酰胆碱受体结合重症肌无力

(MyastheniaGravis,MG)

历史回顾左侧睑裂4mm，右侧睑裂6mm，双眼，血尿便常规、电解质、甲功、肝肾、心肌酶、免疫八项正常ComplaintSigns患者，女性，51岁，持续双侧2月、四肢乏力3周，活动后明显、休息后可减轻，。同时自觉进食时间较以前长，。无吞咽困难和饮水呛咳、视物成双、肢体麻木或疼痛及呼吸困难。大小便正常，无发热。既往：无特殊左侧睑裂4mm，右侧睑裂6mm，双眼，。双下肢远端V级，近端IV+级。无肌萎缩与压痛，腱反射、病理征、感觉系统（—）上眼睑下垂提上睑肌晚上明显，清晨较轻咀嚼费力咀嚼肌内视差下视受限下直肌内直肌双上肢远端V-级，近端IV级骨骼肌肌定位诊断MG患者AChR-Ab滴度增高ComplaintSigns患53LaboratoryStudies血尿便常规、电解质、甲功、肝肾、心肌酶、免疫八项正常AChR-Ab：突触前膜1.09（正常值1.1），突触后膜1.23（正常值1.1）电生理检查：右眼轮匝肌41%17%。疲劳试验：眨眼试验新斯的明试验：胸部CT：，增强不均匀强化。肺内正常定位诊断神经-肌接头突触后膜↑低频刺激波幅降低（+）高频刺激波幅递减（+）前纵膈2×3.4cm低密度影LaboratoryStudies血尿便常规、电解质、甲功54定性诊断肌无力、感觉（一）有持续性易疲劳晨轻暮重MGLEMS新斯的明试验（＋）递减（－）重频电刺激递增MG的诊断标准神经肌肉接头突触后膜皱褶减少乙酰胆碱受体减少晨轻暮重的骨骼肌易疲劳腾喜龙或新斯的明试验阳性低频重复电刺激神经时相应肌肉动作电位波幅递减血清AChR-Ab增高除外其他疾病定性诊断肌无力、感觉（一）有持续性易疲劳晨轻暮重MGLEMS55胸腺切除1.胸腺治疗2.药物治疗3.血浆置换4.大剂量静脉注射免疫球蛋白5.危象的处理治疗胸腺切除1.胸腺治疗治疗56胸腺切除适用于伴有胸腺肥大和高ACHR抗体效价者伴胸腺瘤的各型重症肌无力患者年轻女性全身型MG患者对抗胆碱酯酶药治疗反应不满意者约75％的患者术后缓解或治愈去除始动抗原，减少T细胞、B细胞和细胞因子（2）胸腺放射治疗：（1）胸腺切除1.胸腺治疗胸腺切除适用于伴有胸腺肥大和高ACHR抗体效价者（1）胸腺切57非胸腺瘤：胸腺切除胸腺瘤：胸腺切除＋局部放疗（1）胸腺切除术后术前术中术前术后治疗非胸腺瘤：胸腺切除（1）胸腺切除术后术前术中术前术后治疗58（1）抗胆碱酯酶药溴吡斯的明(pyridostigminebromide)60mg,4次/d(根据症状确定个体化剂量)

吞咽困难可餐前30min服药晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明180mg可改善症状,不能影响病程溴化新斯的明:片剂15mg片,15～30mg,每日2～4次2．药物治疗（1）抗胆碱酯酶药溴吡斯的明(pyridostigmine59

抗胆碱酯酶药反应较差,已行胸腺切除患者适用

用药早期肌无力可能加剧,应住院治疗,剂量&

疗程个体化Cushing综合征,高血压,糖尿病,胃溃疡,白内障,骨质疏松,戒断综合征等副作用病因治疗（2）肾上腺皮质激素抗胆碱酯酶药反应较差,已行胸腺切除患者适用用药早期肌无601）大剂量泼尼松(开始60~80mg/d)p.o,症状好转逐渐减至维持量(隔日5~15mg/d)隔日用药可减轻副作用,两周症状改善,数月疗效达峰甲基泼尼松龙冲击疗法:1g/d,

连用3~5d,1~3个疗程用于反复发生危象&大剂量泼尼松不缓解治疗

（2）肾上腺皮质激素1）大剂量泼尼松(开始60~80mg/d)隔日用药61无肌萎缩与压痛，腱反射、病理征、感觉系统（—）斜视&复视(diplopia)突触前膜（突入肌纤维的神经末）:内含神经递质乙酰胆碱(ACh)囊泡。晚期患者休息后不能完全恢复。了解甚少，但一般接受分子模拟学说。肌无力危象：常因抗胆碱酯酶药量不足或感染等原因引起，腾喜龙试验可证实。短暂用力后肌力增强、持续收缩后又呈病态疲劳是特征性表现用药可避免初期常用症状加重。胆碱酯酶抑制剂治疗有效神经-肌肉接头处(neuromuscularjunction)—定位细胞增殖,重量较正常人重,肌钙蛋白(调节蛋白)伴胸腺瘤的各型重症肌无力患者伴胸腺瘤的各型重症肌无力患者胸腺可发现“肌样细胞”(myoidcell),具有横纹淋巴细胞为T细胞胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChR的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的AChR，于是启动自身免疫。3．被动转移：能用相应的抗体或免疫活性细胞血清AChR-Ab增高年轻女性全身型MG患者吞咽困难可餐前30min服药原肌凝蛋白(调节蛋白)2)渐增法:泼尼松20mg/日,每周递增10mg,逐步增加至隔日60～80mg改善后维持4～5日后,并逐渐减量至隔日5～15mg,维持数年。用药可避免初期常用症状加重。无肌萎缩与压痛，腱反射、病理征、感觉系统（—）2)渐增法:泼621)环磷酰胺:口服50mg,tid.儿童每日3～5mg/（kg,d)或200～400mg,每周2次静滴。好转后以每日2mg/kg维持。长期应用可致白细胞、血小板减少、胃肠道反应、出血性膀胱炎、脱发等。（3）.免疫抑制治疗治疗病因治疗1)环磷酰胺:口服50mg,tid.儿童每日3～5mg/（k632)硫唑嘌呤(azathioprine)2~3mg/(kg.d),自1mg/(kg.d)开始严重或进展型病例胸腺切除术后,用抗胆碱酯酶药改善不明显可试用小剂量皮质类固醇疗效不持续患者骨髓抑制,易感染应定期检查血象&肝、肾功能,白细胞<3109/L停用治疗

2)硫唑嘌呤(azathioprine)严重或进展型病例胸腺643）环孢素A：6mg/(kg.d)×12个月治疗

（3）.免疫抑制剂

副作用有肾小球局部缺血坏死\恶心\心悸等3）环孢素A：6mg/(kg.d)×12个月治疗（3）.免65奎宁,奎尼丁,普鲁卡因酰胺,青霉胺,心得安,苯妥英,锂盐,四环素&氨基糖甙类抗生素可加重症状（4）避免使用的药物奎宁,奎尼丁,普鲁卡因酰胺,青霉胺,心得安,苯妥英66疗效持续数日&数月,安全,费用昂贵暂时改善病情急骤恶化&肌无力危象患者症状胸腺切除术前处理,避免&改善术后呼吸危象治疗

3.血浆置换病因治疗疗效持续数日&数月,安全,费用昂贵暂时改善病情急骤恶化67剂量0.4g/(kg.d),i.v滴注,连用3~5d用于各种类型危象,较血浆置换简单易行副作用:头痛,感冒样症状,1~2d可缓解治疗

4.免疫球蛋白病因治疗剂量0.4g/(kg.d),i.v滴注,连用3~5d治68重症肌无力危象肌无力危象：常因抗胆碱酯酶药量不足或感染等原因引起，腾喜龙试验可证实。胆碱能危象：由抗胆碱酯酶药过量所致，常有肌束震颤及毒蕈碱样反应，应立刻停用胆碱酯酶药物。反拗性危象：因受体对抗胆碱酯酶药不敏感引起，应考虑气管切开人工辅助呼吸并停用药物使受体复敏。重症肌无力危象肌无力危象：常因抗胆碱酯酶药量不足或感染等原因69表1三种危象的鉴别

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

肌无力危象胆碱能危象反拗性危象

━─────────────────────────────

瞳孔大小大小正常或偏大

出汗少多多少不定

流涎无多无

腹痛、肠鸣音亢进无明显无

肉跳或肌肉抽动无常见无

抗胆碱酯酶药物反应良好加重不定

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

表1三种危象的鉴别

━━━━━━━━━━━━━━━━━━70气管切开无菌操作护理雾化吸入,及时吸痰保持呼吸道通畅呼吸肌麻痹立即气管切开人工呼吸器辅助呼吸防止并发症(肺不张\肺感染等)是抢救成功的关键

治疗

5.危象的处理气管切开无菌操作护理呼吸肌麻痹立即气管切开防止并发症(肺不张71肌纤维由肌膜\肌浆网系统\肌原纤维\细胞骨架&细胞器(核和线粒体等)组成胸腺可发现“肌样细胞”(myoidcell),具有横纹神经-肌肉接头处(neuromuscularjunction)—定位肌细胞收缩和舒张的原理吞咽困难可餐前30min服药酪氨酸激酶抗体(MuSK),也可能是免疫介导的约15%的MG患者有淋巴上皮细胞型胸腺瘤,斜视&复视(diplopia)2．将重症肌无力患者的血清输入小鼠可产生类重症肌无力的症状和电生理改变(1)MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点在Ca++作用下,收缩蛋白与调节蛋白完成肌肉收缩&舒张,所需能量来自ATP,由线横桥首发症状眼外肌无力Lewis大鼠血清可测到AChR-Ab,与突触后膜结合牵拉细肌丝朝肌节中央滑行Ⅱa型(30%)：四肢受累较轻，无球部（咽喉肌）受累，早期治疗反应好，预后好；双下肢远端V级，近端IV+级。延髓肌&呼吸肌严重无力者易发生危象,较高,提示可能与遗传因素有关了解甚少，但一般接受分子模拟学说。晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明180mg新斯的明(1939)作为胆碱脂酶抑制药应用于MG的治疗。5．肌无力危象的处理

病死率15.4~50%,不论何种危象发生,均应立即处理:1）首先保持呼吸道通畅,呼吸困难者及早气管插管或气管切开,呼吸机辅助呼吸。2）积极控制感染。3）停用抗胆碱酯酶药物,辅助呼吸48小时后可再试用抗胆碱酯酶药。4）若有条件,可在辅助呼吸的同时给予静脉药物皮质类固醇激素,大剂量应用激素,逐步递减或大剂量免疫球蛋白应用,必要时血浆置换治疗。肌纤维由肌膜\肌浆网系统\肌原纤维\细胞骨架&细胞器(核72大多数MG患者药物治疗有效重症患者常死于吸入性肺炎等并发症预后

大多数MG患者药物治疗有效预后73SummaryMG是一种神经-肌肉接头处发生传递障碍的获得性自身免疫性疾病。临床特征为部分或全身骨骼肌异常的易疲劳。主要与LEMS鉴别。SummaryMG是一种神经-肌肉接头处发生传递障碍的获得性74谢谢谢谢75骨骼肌细胞的结构骨骼肌细胞的结构76神经肌肉接头疾病课件77NMJ传递是复杂的电化学过程运动单位:运动神经元及支配的肌纤维概述骨骼肌的解剖生理骨骼肌的解剖生理

神经-肌肉的构成：突触:突触前膜（突入肌纤维的神经末）:内含神经递质乙酰胆碱(ACh)囊泡。ACh释放至突触间隙ACh与突触后膜(肌膜的终板)皱摺内乙酰胆碱受体结合骨骼肌受运动神经支配肌肉NMJ传递是复杂的电化学过程运动单位:运动神经元及支配的肌78

推测某些特定的遗传素质个体,病毒&其他非特异性因子感染胸腺,导致“肌样细胞”表面

AChR构型改变,刺激免疫系统产生AChR-Ab4.

10%~20%的MG患者合并胸腺瘤,约80%的MG患者胸腺肥大,淋巴滤泡增生

胸腺可检出AChR亚单位mRNA,正常&增生的胸腺可发现“肌样细胞”(myoidcell),具有横纹并载有AChR病因&发病机制

5.

MG患者常合并其他自身免疫性疾病推测某些特定的遗传素质个体,病毒&其他非4.10%79自身免疫启动的机制了解甚少，但一般接受分子模拟学说。胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChR的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的AChR，于是启动自身免疫。自身免疫启动的机制80临床表现

4.胆碱酯酶抑制剂治疗有效一.临床特征5.病程特点隐匿发病，整个病程有波动，缓解与复发交替。晚期患者休息后不能完全恢复。多数病例迁延数年至数十年，靠药物维持。少数病例可自然缓解。临床表现4.胆碱酯酶抑制剂治疗有效一.临床特征5.病程81

明确的病史新斯的明实验&腾喜龙实验阴性(2)肉毒杆菌中毒:肉毒杆菌中毒阻碍钙离子进入神经末梢造成ACH释放障碍，阻碍NMJ传递功能，表现对称性脑神经损害和骨骼肌损害。鉴别诊断

明确的病史(2)肉毒杆菌中毒:肉毒杆菌中毒阻碍钙离子进入82甲基泼尼松龙冲击疗法:1g/d,AChR构型改变,刺激免疫系统产生AChR-Ab胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChR的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的AChR，于是启动自身免疫。上睑下垂(ptosis)重症肌无力的病因，发病机理神经-肌肉的构成：突触:反拗性危象：因受体对抗胆碱酯酶药不敏感引起，应考虑气管切开人工辅助呼吸并停用药物使受体复敏。伴胸腺瘤的各型重症肌无力患者大多数MG患者药物治疗有效2)硫唑嘌呤(azathioprine)周期性瘫痪、进行性肌营养不良病因&发病机制神经肌肉接头结构和突触传递过程应定期检查血象&肝、肾功能,白细胞<3109/L停用淋巴细胞为T细胞胸腺可检出AChR亚单位mRNA,正常&增生的电生理检查：右眼轮匝肌41%伴胸腺瘤的各型重症肌无力患者肌无力危象：常因抗胆碱酯酶药量不足或感染等原因引起，腾喜龙试验可证实。约70%的成人型MG患者胸腺不退化,腺体淋巴多数病例迁延数年至数十年，靠药物维持。4）若有条件,可在辅助呼吸的同时给予静脉药物皮质类固醇激素,大剂量应用激素,逐步递减或大剂量免疫球蛋白应用,必要时血浆置换治疗。骨骼肌是机体运动&能量代谢的主要器官3）环孢素A：6mg/(kg.d)×12个月治疗

（3）.免疫抑制剂

副作用有肾小球局部缺血坏死\恶心\心悸等甲基泼尼松龙冲击疗法:1g/d,3）环孢素A：6mg/(k83本章重点1.重症肌无力(MG)的临床表现、分型及诊断要点2.MG危象的类型、鉴别和处理1.神经肌肉接头结构和突触传递过程2.MG病理与类重症肌无力的鉴别掌握熟悉重症肌无力的病因，发病机理了解本章重点1.重症肌无力(MG)的临床表现、分型及诊断要点1.84本章重点低血钾型周期性瘫痪的临床表现、诊断、治疗和预防进行性肌营养不良的临床表现和诊断掌握熟悉1.肌肉疾病的概念2.周期性瘫痪的鉴别诊断3.进行性肌营养不良的治疗方法了解2.周期性瘫痪、进行性肌营养不良病因&发病机制1.肌纤维解剖与生理本章重点低血钾型周期性瘫痪的临床表现、诊断、治疗和预防掌握熟85概述神经-肌肉接头疾病是一组NMJ处传递功能障碍疾病肌肉疾病通常指骨骼肌疾病骨骼肌的重量：占全身体重的30%-40%。骨骼肌血流量：占全身血流量12%。骨骼肌氧糖耗量：占全身的18％。骨骼肌是机体运动&能量代谢的主要器官人体有600多块肌肉。肌肉/肌束/肌纤维。

肌纤维由肌膜\肌浆网系统\肌原纤维\细胞骨架&细胞器(核和线粒体等)组成肌原纤维在肌纤维内平行排列,由粗肌丝\细肌丝组成,肌原纤维在纵轴上出现暗带(A带)\明带(I带),

两条Z线间(1个暗带和两个半节明带),为一个肌节,数百个肌节组成肌原纤维，含有数百个明暗相间的横纹，因此成为横纹肌肌纤维分为缓慢收缩\耐受疲劳的I型红肌纤维&快速收缩的II型白肌纤维。

骨骼肌的解剖生理概述神经-肌肉接头疾病是一组NMJ处传递功能障碍疾病骨骼肌的86骨骼肌细胞的结构骨骼肌细胞的结构87肌细胞收缩和舒张的原理肌细胞收缩和舒张的原理88（二）肌小节（一）肌管系统：横管系统：T管纵管系统：L管三联管（二）肌小节（一）肌管系统：89（三）肌原纤维：粗肌丝:肌球蛋白（收缩蛋白）

横桥

细肌丝:肌动蛋白（收缩蛋白）

原肌凝蛋白(调节蛋白)

肌钙蛋白(调节蛋白)在Ca++作用下,收缩蛋白与调节蛋白完成肌肉收缩&舒张,所需能量来自ATP,由线粒体氧化代谢提供

（三）肌原纤维：在Ca++作用下,收缩蛋白与调节蛋白完成肌90眼肌型阳性率低,故正常不能排除诊断Ⅱa型(30%)：四肢受累较轻，无球部（咽喉肌）受累，早期治疗反应好，预后好；神经-肌肉的构成：突触:\腹泻&恶心等毒蕈碱样反应连用3~5d,1~3个疗程抗胆碱酯酶药反应较差,已行胸腺切除患者适用o,症状好转逐渐减至维持量(隔胸腺可检出AChR亚单位mRNA,正常&增生的胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChR的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的AChR，于是启动自身免疫。短暂用力后肌力增强、持续收缩后又呈病态疲劳是特征性表现情绪波动&系统性疾病可加重症状胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChR的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的AChR，于是启动自身免疫。隐匿发病，整个病程有波动，缓解与复发交替。神经肌肉接头疾病的发病机制涉及不同的环节肌纤维由肌膜\肌浆网系统\肌原纤维\细胞骨架&细胞器(核和线粒体等)组成5．肌无力危象的处理

病死率15.10%~20%的MG患者合并胸腺瘤,约80%的MG患者细肌丝:肌动蛋白（收缩蛋白）其发病率呈双高峰期（第一个在20-40岁左右，多影响女性，女：男=3：2；按任意键飞入横桥摆动动画肌节缩短=肌细胞收缩牵拉细肌丝朝肌节中央滑行横桥摆动横桥与结合位点结合，分解ATP释放能量原肌球蛋白位移，暴露细肌丝上的结合位点Ca2+与肌钙蛋白结合终池膜上的钙通道开放终池内的Ca2+进入肌浆眼肌型阳性率低,故正常不能排除诊断按任意键肌节缩短=肌细胞91神经肌肉接头疾病课件92骨骼肌舒张机制肌膜电位复极化肌浆网膜Ca2+泵激活肌浆[Ca2+]↓Ca2+与肌钙蛋白解离原肌凝蛋白复盖横桥结合位点骨骼肌舒张骨骼肌舒张机制肌膜电位复极化肌浆网膜Ca2+泵激活肌浆[Ca931）大剂量泼尼松(开始60~80mg/d)了解甚少，但一般接受分子模拟学说。对抗胆碱酯酶药治疗反应不满意者小剂量皮质类固醇疗效不持续患者吞咽困难可餐前30min服药上睑下垂(ptosis)休息后减轻AChR-Ab：突触前膜1.1．受累骨骼肌病态疲劳重症患者常死于吸入性肺炎等并发症v滴注,连用3~5d皱纹减少,表情困难,闭眼&示齿无力肌力改善,约持续2h为(+)较高,提示可能与遗传因素有关人群发病率8~20/10万但抗体水平可与临床状况不平行儿童每日3～5mg/（kg,d)或200～400mg,每周2次静滴。Jolly(1895)将该病命名为重症肌无力或假性麻痹。表1三种危象的鉴别

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

肌无力危象胆碱能危象反拗性危象

━─────────────────────────────

瞳孔大小大小正常或偏大

出汗少多多少不定

流涎无多无

腹痛、肠鸣音亢进无明显无

肉跳或肌肉抽动无常见无

抗胆碱酯酶药物反应良好加重不定

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━MG能发生于任何年龄。呼吸肌、膈肌受累,出现咳嗽无力、呼吸困难，需用呼吸机辅助通气，是致死的主要原因。5．肌无力危象的处理

病死率15.1）大剂量泼尼松(开始60~80mg/d)94NMJ传递是复杂的电化学过程运动单位:运动神经元及支配的肌纤维概述骨骼肌的解剖生理骨骼肌的解剖生理

神经-肌肉的构成：突触:突触前膜（突入肌纤维的神经末）:内含神经递质乙酰胆碱(ACh)囊泡。ACh释放至突触间隙ACh与突触后膜(肌膜的终板)皱摺内乙酰胆碱受体结合骨骼肌受运动神经支配肌肉NMJ传递是复杂的电化学过程运动单位:运动神经元及支配的肌95神经末稍神经冲动突触前膜Ca2+内流囊泡释放Ach入突触间隙失活再摄取胆碱酯酶突触后膜AChR突触后膜去极化肌肉收缩Na+内流肌肉电压门控钙通道1/31/31/3神经神经冲动突触前膜Ca2+囊泡释放Ach失活再胆碱突触后膜96产生AChR自身抗体，AChR受损或减少神经肌肉接头疾病的发病机制涉及不同的环节重症肌无力肉毒杆菌中毒高镁血症抑制胆碱酯酶活力→ACh作用过度延长阻碍Ca2+进入神经末梢影响ACh释放有机磷中毒Lambert-Eaton氨基甙类药物ACh合成和释放减少美洲箭毒素与AChR结合，阻断Ach与AChR结合突触前膜突触间隙突触后膜产生AChR自身抗体，AChR受损或减少神经肌肉接头疾病的发97神经肌肉接头疾病课件98重症肌无力

(MyastheniaGravis,MG)

历史回顾ThomasWillis(1672)是第一位报道MG的人。Jolly(1895)将该病命名为重症肌无力或假性麻痹。Dale和Feldberg证实了乙酰胆碱为运动终板处的神经递质，为MG病因的明确奠定了基础。HarveyMarsland描述了重复神经电刺激诱发的肌电衰减现象。Simpson(1960)提出了MG是一种自身免疫性疾病。重症肌无力

(MyastheniaGravis,MG)

99历史回顾Engel和Santa研究神经肌接头超微结构后，提出MG的损害在突触后膜。新斯的明(1939)作为胆碱脂酶抑制药应用于MG的治疗。Blalock首次报道了胸腺切除术对MG的治疗作用。Lindstorm报道了87％的MG患者有AChR-Ab。近几年报道了血清阴性MG患者中有MuSK,Titin等自身抗体的存在。历史回顾Engel和Santa研究神经肌接头超微结构后，提出100

神经-肌肉接头处(neuromuscularjunction)—定位发生传递障碍的(transmissiondysfunction)

获得性(acquired)

自身免疫病(autoimmunedisease)—定性神经肌肉接头概念由于NMJ突触后膜AChR受损引起神经-肌肉接头处(neuromuscularjuncti101

部分&全身骨骼肌无力和极易疲劳,呈波动性肌无力特点:活动后加重,休息后和胆碱酯酶抑制剂治疗后减轻,晨轻暮重临床特征概念晨轻暮重部分&全身骨骼肌无力和极易疲劳,呈波动性临床特征概念晨轻102

人群发病率8~20/10万患病率约50/10万我国南方发病率较高流行病学特点人群发病率8~20/10万流行病学特点103Etiologies免疫学说：15%MG患者合并胸腺瘤，70%的MG患者胸腺肥大、淋巴滤泡增生-免疫介导遗传学说：与人类白细胞抗原（HLA）基因相关性胸腺肌样细胞表面AChR构型改变AChRAb病毒、非特异性感染因子Etiologies免疫学说：15%MG患者合并胸腺瘤，7104ThomasWillis(1672)是第一位报道MG的人。ACh与突触后膜(肌膜的终板)皱摺内乙酰胆碱受体结合双上肢远端V-级，近端IV级2)硫唑嘌呤(azathioprine)NMJ突触后膜皱摺丧失或减少,突触间隙加宽,骨骼肌血流量：占全身血流量12%。儿童每日3～5mg/（kg,d)或200～400mg,每周2次静滴。疲劳试验(Jolly试验)横桥原肌凝蛋白(调节蛋白)甲基泼尼松龙冲击疗法:1g/d,四肢肌肉受累表现：上肢重于下肢,近端重于远端患病率约50/10万NMJ突触后膜皱摺丧失或减少,突触间隙加宽,Ⅳ型：迟发重症型(10%)，病程长于两年，常由Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb型等经数年～数十年发展而来。晨轻暮重防止并发症(肺不张\肺感染等)是抢救成功的关键了解甚少，但一般接受分子模拟学说。了解甚少，但一般接受分子模拟学说。双下肢远端V级，近端IV+级。眼肌型阳性率低,故正常不能排除诊断新斯的明实验&腾喜龙实验阴性1．MG动物模型自身免疫性重症肌无力(EAMG)的

Lewis大鼠血清可测到AChR-Ab,与突触后膜结合AChR免疫荧光法检测AChR数目显著减少一．免疫学说病因&发病机制

2．将重症肌无力患者的血清输入小鼠可产生类重症肌无力的症状和电生理改变ThomasWillis(1672)是第一位报道MG的人105AChR模式图乙酰胆碱受体(AChR)由围绕一个中央离子通道排列的5个亚单位构成的糖蛋白。静息时中央离子通道呈关闭状态，当α亚单位被结合时通道折叠后即打开，使钠离子进入肌细胞内，导致突触后膜去极化和动作电位产生。AChR模式图乙酰胆碱受体(AChR)由围绕一个中央离子通1063．80%~90%的MG患者外周血可检出AChR-Ab,

其他肌无力患者通常(－),对MG有诊断意义许多AChR-Ab(－)患者可检出抗肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体(MuSK),也可能是免疫介导的

病因&发病机制

3．80%~90%的MG患者外周血可检出AChR-Ab,许多107

推测某些特定的遗传素质个体,病毒&其他非特异性因子感染胸腺,导致“肌样细胞”表面

AChR构型改变,刺激免疫系统产生AChR-Ab4.

10%~20%的MG患者合并胸腺瘤,约80%的MG患者胸腺肥大,淋巴滤泡增生

胸腺可检出AChR亚单位mRNA,正常&增生的胸腺可发现“肌样细胞”(myoidcell),具有横纹并载有AChR病因&发病机制

5.

MG患者常合并其他自身免疫性疾病推测某些特定的遗传素质个体,病毒&其他非4.10%108发病机制自身免疫病的必备条件

1．特异性免疫应答：有自身免疫攻击的特异靶，并有其特异的体液和细胞免疫应答。

2．特异性抗原：能纯化靶上的特异性抗原并搞清其分子结构等。

3．被动转移：能用相应的抗体或免疫活性细胞作疾病的被动转移。

4．主动免疫：用特异性抗原主动免疫实验动物可致实验性动物模型。

5．免疫防、治：免疫措施能防、治此类疾病。发病机制自身免疫病的必备条件109自身免疫启动的机制了解甚少，但一般接受分子模拟学说。胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChR的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的AChR，于是启动自身免疫。自身免疫启动的机制110MG患者HLA(B8,DR3,DQB1)基因型频率较高,提示可能与遗传因素有关二．遗传学说病因&发病机制

MG患者HLA(B8,DR3,DQB1)基因型频率二．111

约70%的成人型MG患者胸腺不退化,腺体淋巴细胞增殖,重量较正常人重,

约15%的MG患者有淋巴上皮细胞型胸腺瘤,

淋巴细胞为T细胞NMJ突触后膜皱摺丧失或减少,突触间隙加宽,AChR密度减少病理

约70%的成人型MG患者胸腺不退化,腺体淋巴NMJ突触112流行病学概况1.MG能发生于任何年龄。

2.其发病率呈双高峰期（第一个在20-40岁左右，多影响女性，女：男=3：2；第二个在40-60岁，影响男性，多合并胸腺瘤:

），70岁以后其发病率呈下降趋势。家族性病例少见

临床表现

加重病情原因及诱因感染、妊娠和月经前常，精神创伤、过度疲劳等流行病学概况1.MG能发生于任何年龄。临床表现113一.临床特征

1．受累骨骼肌病态疲劳2.受累肌的分布和表现3.危象(Crisis)4.胆碱酯酶抑制剂治疗有效5.病程特点一.临床特征

1．受累骨骼肌病态疲劳2.受累肌的分布和表114一.临床特征部分或全身骨骼肌(skeletalmuscle)异常易疲劳(fatigue)，呈波动性活动后加重休息后减轻晨轻暮重临床表现

1．受累骨骼肌病态疲劳一.临床特征部分或全身活动后加重临床表现1．受累骨骼肌病115

首发症状眼外肌无力上睑下垂(ptosis)斜视&复视(diplopia)眼球运动受限瞳孔括约肌不受累临床表现

MG典型临床特点:肌无力呈斑片状分布一.临床特征2.受累肌的分布和表现>90%的病例眼外肌麻痹首发症状眼外肌无力上睑下垂(ptosis)临床表现116儿童每日3～5mg/（kg,d)或200～400mg,每周2次静滴。晚期患者休息后不能完全恢复。了解甚少，但一般接受分子模拟学说。胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChR的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的AChR，于是启动自身免疫。胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChR的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的AChR，于是启动自身免疫。了解甚少，但一般接受分子模拟学说。神经-肌肉接头疾病是一组NMJ处传递功能障碍疾病隔日用药可减轻副作用,两周症状改善,数月疗效达峰连用3~5d,1~3个疗程血清AChR-Ab增高新生儿型(1%)：48小时出现症状，持续数日～数周，逐步改善至痊愈30s内肌力改善,持续约5min为(+)由于NMJ突触后膜AChR受损引起4）若有条件,可在辅助呼吸的同时给予静脉药物皮质类固醇激素,大剂量应用激素,逐