原料药工艺研发与控制培训课件

原料药工艺研发与控制立项路线设计打通路线工艺优化、特性研究放大验证持续改进典型研发的缺陷信内容立项目标要清晰重点研发要与市场相结合注册与专利相结合立项要经过详细的论证立项完成后要有相应的记录和报告立项路线设计流程具体项目指标设计合成路线专利确认注册确认小试启动项目终止项目终止对API性质的研究原研说明书的研究溶解度，pKa，最大剂量等信息专业数据库其他专利文献信息对合成路线的研究各条路线、合成专利和文献服务目的：列出各条路线的优缺点，检索专利状态，为路线选择提供支持。路线设计—文献检索目的：评估目标产品的质量概况QTPP（QualityTargetProductProfile)对于API来说，QTPP一般为关注以下几点与API化学性质相关杂质：有机杂质\残留溶剂\残留试剂大于定量限的杂质，不能高于原研其他：符合既定药典或者ICH要求含量：98.0~102.0%其他指标：外观、鉴别、重金属、水分、干燥失重、炽灼残渣、等等路线设计—产品设计（1）与制剂剂型相关的物理性质颗粒度晶型、盐类—影响可压性、溶解性与稳定性相关一般要求：室温状态能保存2年以上特殊产品根据性质制定保存条件注意：晶型对稳定性的影响路线设计—产品设计参与人员：工艺研发、晶型研发、分析、注册、专利好的路线具有的特征经济性绿色安全起始原料商业化可得、性质稳定、质量可控中间体尽量稳定可控不同市场，可能采取不同的开发策略。各国家的注册法规有差异各国家的专利法规有差异路线设计概况路线设计实例盐类的选择遗传毒性风险控制策略路线设计概况概述产品A为了规避专利，一开始开发了氢溴酸盐，在完成所有的开发验证后，发现残留溶剂监测有2个未知杂质峰没有归属，经GC-MS确定后，认为可能是溴甲烷和异溴丙烷，回过来再重新对生产工艺进行梳理，确定工艺合成路线中可能会产生以下两个遗传毒性杂质。溴甲烷：中间体用到的甲醇残留后在成盐工序，与氢溴酸反应产生；异溴丙烷：中间体精制过程中用到的异丙醇残留后在成盐工序，与氢溴酸反应产生。路线选择案例—错误的盐（1）重新开发发方法控控制，产产品测定定结果：：数据可以以看出溴溴甲烷和和异溴丙丙烷在API和制剂中中残留量量都很高高，因此此该项目目因选择择了错误误的盐而而终止。。路线选择择案例-错误的盐盐（2）概述：企业合成成吡格列列酮经历历了2条路线，，从这个个项目可可以一窥窥各个官官方和制制剂用户户对遗传传毒性杂杂质逐渐渐重视的的过程。。2005年开始研研发并申申报的工工艺I，使用的的起始原原料、中中间体和和试剂有有7个后来被被评估为为具潜在在遗传毒毒性。除除此之外外，还有有一个确确认的遗遗传杂质质溴乙烷烷。路线选择择案例-高遗传毒毒性风险险（1）杂质控制制水平如如下：路线选择择案例-高遗传毒毒性风险险（2）在2010年以后，，随着对对遗传毒毒性的认认识，客客户和官官方对于于存在遗遗传毒性性杂质风风险的产产品越来来越敏感感。因此此，企业业重新研研发一条条新的遗遗传毒性性杂质少少的合成成工艺路路线。路线II包含2个遗传毒毒性杂质质，一个个是甲磺磺酰氯，，另一个个是甲磺磺酰氯与与乙醇反反应的产产物甲磺磺酸乙酯酯。自2011年开始，，新的客客户以及及老客户户均陆续续采用路路线II代替路线线I。路线选择择案例-高遗传毒毒性风险险（3）产品C在开发初初期，为为了控制制成本，，成品前前4步的中间间体均是是油状物物或者不不分离直直接向后后反应。。存在问题：：中间体中含含有大量的的溶剂、杂杂质残留（（超过2%的杂质有9个）；杂质谱混乱乱，无法解解释其控制制策略，注注册文件描描述非常有有难度。综合评估后后，将其中中的两个中中间体提纯纯拿出固体体；另2个中间体按按不分离的的中间体的的方式进行行中间控制制。产品顺顺利注册成成功。路线选择-控制策略打通路线流流程中间体、成成品小试合成样品确认注册路线评评估晶型确认项目是否确确认工艺优化中间体、成成品中间体、成成品中间体、成成品中间体、成成品项目终止合成研发人人员按设计的路路线试验，，拿到产品品确定合成步步骤以X,Y开始，经缩缩合、上保保护、氢化化、水解、、成盐反应应得到目标标产物分析人员前期中间体体分析：NMR、Mass反应进程监监控：快速速液相色谱谱通用方法法原料、中间间体和成品品：初步建建立日常分分析方法雏雏形。打通路线（（1）晶型研发人人员晶型筛选的的工作越早早启动越好好晶型筛选样样品来源小试合成样样品可采用最佳佳的路线外购样品从制剂中提提取打通路线（（2）工艺优化流流程质量风险评估根据QTPP\CQA\杂质谱确定关键工序设计优化方案优化工艺确定工艺评估关键质量属性，确认控制策略工艺特性研究质量研究正交试验确认关键参数单因素试验确认工艺的耐受性破坏性试验确认工艺的耐受性工艺优化约约占整个项项目50%以上的时间间QbD贯穿整个研研发过程，，优化路线线过程中的的QbD会以文件的的形式体现现出来。主要工作通过减少生生产周期和和单元操作作，将杂质质最小化，，收率最大大化并固定定合成方法法确定正确的的晶型评估产品的的工艺特征征确定产品的的关键质量量属性、关关键物料属属性、关键键工艺步骤骤、关键工工艺参数之之间的关系系并制定各各个步骤的的控制策略略工艺优化—概况（1）工艺特征研究放大试验小试DOE工艺优化—概况（2）路线优化工艺确定工艺优化团队预评估产品品的CQA并将CQA按重要性进进行排序合成步骤：：难控制的的杂质结晶步骤：：颗粒度、、晶型预评估杂质质谱合成的机理理和各个中中间体结构构基本确定定，可以初初步画出产产品的杂质质谱根据杂质的的合成难易易情况和去去除的难易易情况，确确定杂质合合成的先后后顺序根据杂质走走向，研发发与分析部部门一起确确定需要控控制的步骤骤工艺优化—前期工作起始原料：：优化工艺艺的起点起始原料选选择考虑是药物活性性物质的重重要结构片片段商业化可供供的一般化化学品，市市场上至少少有2-3家以上的生生产上供应应反应步骤，，在起始原原料和最终终的中间体体之间至少少2-3步，而且有有相应的纯纯化和分离离的步骤化合物结构构的复杂性性，如有一一到两个以以上手性中中心一般认认为结构比比较复杂，，建议考虑虑将手性形形成前的物物料作为SM工艺优化—确定起始原原料外购vs自己合成：：研发和注注册之间的的平衡研发人员：：路线越短短越好，减减少研发工工作量，缩缩短研发周周期注册人员：：能长则长长，减少注注册风险解决方式：：风险评估估起始原料前前端的物料料的特性或或者操作条条件的更改改对成品质质量不会产产生显著影影响影响成品杂杂质分布（（尤其是不不能再工艺艺中精制去去除的）的的原料应包包含在注册册步骤中由起始原料料带入的杂杂质不能是是成品中杂杂质的显著著水平的来来源（不得得大于0.10%）供应商的质质量体系、、研发能力力以及合作作密切程度度工艺优化—确定起始原原料（2）原则提高收率，，提高产品品质量易去除、易易回收绿色环保重点考虑贵金属的回回收利用溶剂的回收收套用母液的回收收套用工艺优化—溶剂、试剂剂等物料的的确定工艺优化过过程中研发发人员的挑挑战之一包括API的工作标准准品和杂质质标准品方法外购：UPS\EP\中检所，标标准品\试剂公司精制：原料料、中间体体、成品母液提取破坏性试验验重新合成：：设计杂质质合成路线线制备色谱工艺优化—标准品制备备分析方法开开发破坏性试验验预稳定性试试验原研片的研研究晶型研究注：质量研研究工作与与工艺特性性研究穿插插并行，无无先后次序序工艺优化—质量研究传统的分析析方法开发发的缺点一般不考虑虑API和相关杂质质的物化性性质和结构构特点，随随机选择色色谱柱和其其他分离参参数试错方式，，缺乏科学学背景，单单个参数的的优化形成成的方法不不在最佳分分离参数群群空间中开发方法非非常耗时，，对分离度度难度大的的方法，不不容易找到到合适的分分离条件工艺优化—质量研究—分析方法研研发（1）产品/工艺研发和和分析方法法的QbD平行对比工艺优化—质量研究—分析方法研研发（2）产品/工艺研发分析方法开发确认产品的关键质量属性(CQAs)设定符合方法要求的目标设计产品和工艺以符合CQAs开发出方法满足要求的方法风险评估：了解物料属性和工艺参数是如何对CQAs起影响作用，降低风险措施，制定设计空间风险评估：了解方法参数是如何影响分析结果；降低风险措施，制定设计空间确认和控制对产品/工艺产生变异的根源；设定控制空间确认和控制是分析结果产生偏差的根源；设定控制空间不断地监控和升级工艺以确保质量的一致性不断地监控方法性能和潜在的改进以确保分析结果的准确性和有效性分析方法开开发的前期期信息输入入分子的酸碱碱性以及相相关联的pKa？脂肪类酸酸碱基团还还是芳香类类酸碱基团团？分子极性与与pH的相关性？？分离选择择性和保留留值是否会会受流动相相的pH影响芳香环/杂环与直链链碳氢类在在C18类，苯基或或其他类型型柱上的分分离选择性性差异？含有或不含含有氢键受受/供基团分子子在乙腈或或醇类流