肝脏炎症及其防治专家共识-赵伟课件

肝脏炎症及其防治专家共识江苏省传染病医院南京第二医院赵伟中华医学会感染并学分会，肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会中华肝脏病杂志。2014，22（2）：94-103背景肝脏炎症见于几乎所有原因所致的肝病肝脏炎症常常贯穿肝病始终（肝炎-肝硬化-肝癌）有关防治研究特别是抗炎保肝方面进展不够理想临床应用手段与方法有限存在诸多不同意见亟需规范临床医疗思维和防治方法为规范肝脏炎症的预防和诊治工作，对近年来国内外有关各类常见肝脏炎症的定义、病因、发病机制、临床诊断、治疗及预防的研究文献进行综合分析，临床医务人员参考众多抗炎保肝药物广泛应用于临床，尚存诸多不同意见及不合理现象前言各种肝病常伴有炎症反应，肝纤维化/肝硬化及癌变是最常见肝病进展形式及转归肝脏因病毒、药物、酒精或代谢异常引起的炎症改变广义肝脏炎症实际上包括几乎所有肝病（liverdisease）机体感染嗜肝病毒（甲、乙、丙、丁、戊等肝脏炎症常见病因病毒性肝炎药物性肝炎（中毒性）非酒精性脂肪性肝炎酒精性肝炎自身免疫性肝病药物及肝毒性物质、抗肿瘤化疗药物长期大量饮酒导致代谢应激性肝脏炎症损伤病因尚未完全阐明中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组,中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南(2012年版)[J].中华临床感染病杂志,2012,5(6):321-327.肝脏炎症的定义肝脏炎症的危害我国肝脏炎症人群长期居高不下，近年部分肝病发病率呈上升趋势各类肝脏炎症的危害乙型肝炎CHB自确诊后5年，8%～20%发展为肝硬化约20%代偿期肝硬化患者5年内发展为失代偿性肝硬化不经治疗的失代偿期肝硬化患者5年生存率仅14～35%全球肝硬化的CHB患者肝癌的年发病率为2%～5%全球每年约100万人死于HBV感染所致肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌丙型肝炎丙型肝炎病毒感染导致肝衰竭或肝癌的人居高不下酒精性肝炎2003年，美国所有死亡的肝病患者44％归因于酒精；ALD也是晚期肝病最普遍的原因EuropeanAssociationfortheStudyofLiver.EASLclinicalpracticalguidelines:managementofalcoholicliverdisease.JHepatol.2012Aug;57(2):399-420.O’SheaRS,DasarathyS,McCulloughAJ;PracticeGuidelineCommitteeoftheAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases;PracticeParametersCommitteeoftheAmericanCollegeofGastroenterology.Alcoholicliverdisease.Hepatology.2010Jan;51(1):307-28.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].中华肝脏病杂志,2011,19(1):13-24.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.EASLclinicalpracticeguidelines:ManagementofchronichepatitisBvirusinfection.JHepatol.2012Jul;57(1):167-85.GhanyMG,StraderDB,ThomasDL,etal.Diagnosis,management,andtreatmentofhepatitisC:anupdate.Hepatology.2009Apr;49(4):1335-74.肝脏炎症的发生机制图炎症小体活化通路朱鹏，王宇明.JH中文版，2013，4:印刷中原载SzaboG,etal.JH2012PAMPt病原相关分子模式;DAMP,损伤相关分子模式图肝病中炎症小体活化触发器朱鹏，王宇明.JH中文版，2013，4:原载SzaboG,etal.JH2012肝脏炎症通路示意图陈巧媛,韩代书.Toll样受体在肝脏疾病中的功能[J].中国细胞生物学学报,2011;33(8):922-929.YeeSB,GaneyPE,RothRA.TheroleofKupffercellsandTNF-alphainmonocrotalineandbacteriallipopolysaccharide-inducedliverinjury.ToxicolSci.2003Jan;71(1):124-32.陈杰.病理学（第2版）.人民卫生出版社,2010.8,78-97.炎症介质（注：仅标出主要路径）肝脏炎症的病理学改变炎症活动度（G）纤维化程度（S）级汇管区及周围小叶内期纤维化程度0无炎症无炎症0无1汇管区炎症（CPH）变性及少数坏死灶1汇管区纤维化扩大，限局窦周及小叶内纤维化2轻度PN（轻型CAH）变性；点、灶状坏死或嗜酸小体2汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留3中度PN（中型CAH）变性、坏死或见BN3纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化4重度PN（重型CAH）BN广泛，累及多个小叶、多小叶坏死4早期肝硬化或肯定的肝硬化注：BN：桥接坏死（bridgingnecrosis）；PN：碎屑样坏死（piecemealnecrosis）王泰龄,刘霞,高琳,等.对慢性肝炎分类、分级分期的探讨[J].中华肝病学会肝脏病杂志,1995;3(3):130-133.慢性肝炎分级分期标准

肝脏炎症的临床表现及诊断临床分型肝脏炎症辅助检查肝脏炎症辅助检查项目肝功能

ALT、AST、T.Bil、GGT、白蛋白、球蛋白、胆碱酯酶、ALP等PT及PTAPT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，小于20%者提示预后不良肝炎病毒学指标

HBVM、抗-HCV等，了解有无肝炎病毒感染肿瘤标志标志如AFP、CA199、AFU等，以早期发现肝癌影像学

包括腹部肝胆脾彩超，了解肝脏有无慢性损伤以及早期筛查肝癌，必要时行腹部增强CT或MRI，以了解肝脏损伤程度Fibroscan可用于肝炎患者肝脏纤维化程度评估肝组织活检是评估患者肝脏损害程度的金标准，包括炎症分级与纤维化分期两个方面ALT居高不下是CHB严重不良预后的重要危险因素之一ChenCJetal.JGastroenterolHepatol.2011;10.1111/j.1440-1746N＝2780台湾REVEAL-HBV试验显示：入组时及随访期间，ALT水平与肝癌和肝硬化发生率密切相关提示：ALT主要反映炎症进展，并最终导致癌变ALT是慢性乙型肝炎炎症进展的重要标志Ref.ParkBK,etal.JGastroenterolHepatol2007;22(3):383-388PatternA：ALT一直处于较高水平PatternB:ALT经常波动，从未恢复正常PatternC：ALT经常波动，有时可恢复正常PatternD:ALT一直处于正常水平肝脏炎症的治疗抗病毒的病因治疗不能有效抑制炎症保肝抗炎的重要性需要抗炎保肝某些肝病尚不能对因治疗、需要对症治疗炎症目前常用的保肝药物药物种类作用特点双环醇

可降低ALT/AST水平，清除自由基和抗脂质过氧化，防止氧化应激导致的肝细胞炎性损伤，保护肝细胞和细胞器下调TNF-和IL-6表达,抑制TNF-等细胞因子的分泌，缓解炎症反应改善NAFLD患者肝脏生化指标及肝组织学评分,在不影响抗病毒药物疗效的同时，能够明显改善慢性乙型肝炎病人的肝组织炎症坏死病变甘草酸类制剂

抗炎作用：（1）抗抑制炎症因子、免疫性因子（2）免疫调节：刺激单核-巨噬细胞系统、诱生γ-干扰素，增强NK细胞活性；（3）可抗过敏、抑制钙离子内流，甘草酸类制剂能有效改善肝功能水飞蓟素增强肝细胞膜稳定性，促进肝细胞再生还原型谷胱甘肽（GSH）

参与三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程，可减轻组织损伤，促进修复、有保护肝脏的合成，有解毒、灭活激素、促进胆酸代谢等功能S-腺苷蛋氨酸

恢复肝细胞功能，促进肝内淤积胆汁排泄，有退黄，降酶及减轻症状作用磷脂酰胆碱增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞的再生，减少氧应激与脂质过氧化N-乙酰半胱氨酸

刺激GSH合成，促进解毒以及对氧自由基反应的直接作用，维持细胞内膜性结构的稳定，提高细胞内GSH的生物合成，减低血清总胆红素，氨基转移酶，改善凝血酶原活动度王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位[J].中华肝脏病杂志,2011,19(1):76-77.保肝药物的作用分类分类作用机制抗氧化类抗脂质过氧化，增强肝细胞膜对多种损伤因素的抵抗力代表药物为双环醇、水飞蓟素类抗炎类抗炎：抗抑制炎症因子、免疫性因子；免疫调节：刺激单核-巨噬细胞系统、诱生γ-干扰素，增强NK细胞活性；可抗过敏、抑制钙离子内流代表药物异甘草酸镁注射液（天晴甘美）修复肝细胞膜类与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞再生代表药物多烯磷脂酰胆碱解毒类参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，减轻组织损伤，促进修复代表药物为GSH（还原型谷胱甘肽）、硫普罗宁利胆类促进胆汁酸转运，达到退黄，降酶的作用代表药物为熊去氧胆酸（UDCA）、S-腺苷蛋氨酸黎规丰,张周英,杨成密,等.常见保肝药的分类及作用.中国实用医药2012;7(26):236-238王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位[J].中华肝脏病杂志,2011,19(1):76-77.XieW,ShiG,ZhangH,etal.HepatologyInternational.2012,6(2):441-448.

Arandomized,multi-central,controlledstudyofpatientswithhepatitisBeantigen-positivechronichepatitisBtreatedbyadefovirdipivoxiloradefovirdipivoxilplusbicyclol抗氧化类ALTAST双环醇联合治疗更有效降低ALT、AST双环醇有效改善肝脏炎症积分马安林,郭新珍,刘霞,等.双环醇与多烯磷脂酰胆碱治疗酒精性肝病的疗效比较.中华肝脏病杂志.2011,19(6):471-472。试验组：54例，给予双环醇50mg，tid.对照组：49例，给予多烯磷脂酰胆碱456mg，tid.2组均连续用药36周，试验组23例、对照组21例患者完成治疗，前后2次肝穿术抗氧化类ALD患者：二甲双胍联合双环醇治疗合并空腹血糖调节受损（IFG）

的非酒精性脂肪性肝病多中心随机对照试验*与基线期相比，P<0.01；#与对照组相比，P<0.01********#试验组（112例）：基础治疗结合口服二甲双胍（500mg,tid）和双环醇片（25mg,tid），24W对照组（111例）：基础治疗结口服合二甲双胍（500mg,tid）和维生素E胶丸（100mg,tid），24W抗氧化类ClinDrugInvestig(2014)34:1-7双环醇有效改善肝脏炎症积分2组共有66例病人经肝脏活检诊断，双环醇组16例，维生素E组15例病人完成第二次肝脏组织学检查。双环醇有效治疗和预防药物性肝病治疗组：77例，双环醇50mg,tid；对照组：76例，甘草酸二胺150mg,tid经治疗肝功恢复正常后再按原方案和剂量化疗，同时两组各自继续口服保肝药预防，再完成2个周期化疗治疗预防抗炎类涂贇,万以叶.双环醇片对肺癌患者药物性肝损伤的防治研究.医学研究杂志,2012,41(7)荟萃分析显示：甘草酸二铵有效治疗肝脏炎症秦刚,施光峰,宋艳艳,等.甘草酸二铵治疗慢性乙型肝炎3201例荟萃分析[J].中华传染病杂志,2005.10.15;23(5):333-337.抗炎类纳入24项包括3201例慢性乙肝患者的随机对照试验甘草酸二铵与对照组/甘草酸单铵治疗总有效率比较RR=1.378,95%CI（1.243～1.529),P<0.01RR=1.273,95%CI（1.172～1.383),P<0.01异甘草酸镁有效治疗ALT升高的慢性肝病抗炎类茅益民、曾民德等.中华肝脏病杂志,2009,17（11）显效：ALT恢复正常有效：治疗后ALT下降≥50％，但未恢复正常进步：治疗后ALT未恢复正常，下降25％-50％无效：未达到上述标准天晴甘美150mg/天治疗2周后，改善肝功能的有效率高达90%以上，疗效持续到停药后2周。总有效率多烯磷脂酰胆碱治疗肝脏炎症修复细胞膜类张孝秩,贡德曼,等.复方多烯磷脂酰胆碱治疗慢性乙型活动性肝炎的随机对照双盲临床试验.药物流行病学杂志1995.02.15;4(1):4-6一项为期6个月的比较多烯磷脂酰胆碱与安慰剂治疗慢性乙肝的随机对照显示：每组30例治疗前后降低值与慰剂组相比：P=0.005总有效率：包括显著有效，部分有效*P=0.0008还原型谷胱甘肽（GSH）类作用机制YChen,etal.FoodChemToxicol.2013;60:38-44Gclm(/)KOmice解毒类水飞蓟类治疗肝脏炎症抗氧化类杨崎恩,蒋亦明,孙彤,等.水飞蓟宾胶囊治疗非酒精性脂肪性肝炎40例近期疗效观察.山东医药2010;50(51):35-36一项为期3个月的比较水飞蓟宾(40例)与对照组（维生素E，40例）治疗酒精性肝病的随机对照研究显示与治疗后比较：*P＜0.05熊去氧胆酸治疗肝脏炎症利胆类曹荣,胡旭东,程海林,等.丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗高黄疸型慢性乙型病毒性肝炎的疗效观察.中国医院药学杂志2013;33(6):481-483一项为期1个月的比较丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸(53例)与对照组（苦黄，47例）治疗高黄疸型慢性乙型病毒性肝炎的随机对照显示TBiL、ALT、ALP、GGT与治疗组治疗前比较P＜0.01与治疗后比较：*P＜0.01专家共识推荐意见（16条）

专家共识推荐意见

1、多种证据提示，肝脏炎症见于几乎所有原因所致的肝病（Ⅰ）。2、当前我国各种原因引起的肝脏炎症患者数量庞大，仍以病毒性肝炎为主，但药物性肝病、酒精性和非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病等的发病率（发现率）呈上升趋势（Ⅰ）。3、肝脏炎症及其所致的肝纤维化、肝硬化及肝衰竭等是肝脏疾病进展的主要病理生理学和病理组织学基础（Ⅰ）。4、应当通过全面的辅助检查对肝脏炎性损害的程度进行评估。血清ＡＬＴ升高是反映肝脏炎性损害的常用指标，但目前对血清ＡＬＴ的ＵＬＮ意见尚未统一。建议临床医生针对不同病情、年龄及性别加以区别对待（Ⅰ）。专家共识推荐意见

5、抗炎保肝治疗是肝脏炎症综合治疗的一部分，不能取代抗病毒等病因治疗；反之，抗病毒等病因治疗在病因控制前（一部分患者甚至在病因控制后）亦不能取代抗炎保肝治疗（Ⅰ）。6、对于肝脏炎症，无论是否存在有效的病因疗法，均应考虑实施抗炎保肝治疗（Ⅲ）。对于缺乏有效病因治疗或暂不能进行病因治疗的部分患者，更应考虑抗炎保肝治疗（Ⅰ）专家共识推荐意见7、虽然抗病毒治疗对于ＣＨＢ及ＣＨＣ等具有极为重要的作用，但并不能及时、直接和充分控制肝脏炎症反应，包括ＡＬＴ增高的问题，故应同时适当予以抗炎保肝治疗（Ⅰ）。8、抗炎保肝药物的药理作用存在差异，各有特点，值得进一步研究。应结合各种病因肝脏炎症的特点和不同药物的功能特性进行适当选择（Ⅱ）。专家共识推荐意见

专家共识推荐意见9、对于各类急慢性肝脏炎症，血清ＡＬＴ水平显著升高或肝组织学有明显炎症坏死者，在及时进行病因治疗的同时，应给予适当的抗炎保肝治疗（Ⅰ）。以ＣＨＢ为例，若血清ＡＬＴ≥２×ＵＬＮ，或病理组织