复发性流产的诊治进展(商微)实用版课件

复发性流产的诊治新进展海军总医院商微

2011.7.25复发性流产的诊治新进展海军总医院商微1

复发性流产的定义（recurrentmiscarriage,RM）连续发生3次或3次以上自然流产者自然流产（habitualabortion,HA）通常是指妊娠过程失败、胚胎死亡和胚胎及附属物排出，排出物或胚胎及附属物<1000g，孕周<28周复发性流产的定义（recurrentmisc2

复发性流产（RM）自然流产数的15％，占妊娠总数的5％，其中50％左右原因不明急待解决的最常见的病理妊娠研究病因病机寻找防治方法优生优育工作重点复发性流产（RM）自然流产3常见病因：非生活方式因素解剖因素：占12％－15％子宫畸形：纵隔子宫、单角子宫、鞍状子宫、双角子宫宫腔粘连子宫肌瘤、子宫腺肌病宫颈机能不全

内分泌因素：占10％－20％-黄体功能不全-多囊卵巢综合征-高泌乳素血症-甲状腺疾病-糖尿病常见病因：非生活方式因素解剖因素：内分泌因素：4常见病因：非生活方式因素遗传因素：占3％－8％

夫妇染色体异常胚胎染色体畸变基因异常感染因素：占50％。免疫因素：过去认为不明原因RSA者60％以上为免疫因素所致。常见病因：非生活方式因素遗传因素：占3％－8％5常见病因：生活方式因素

许多生活方式因素包括肥胖、职业、饮酒史、咖啡因的摄入，都是流产的重要危险因素。

生活方式因素可能可以通过改变前面的非生活方式因素而发挥作用。常见病因：生活方式因素许多生活方式因素包括肥胖、6预后染色体异常者，目前尚无有效的治疗方法。孕早期绒毛或羊水染色体检查，进行选择性人工流产，故预后最差，再次妊娠成功率的概率为20％。内分泌因素异常者，能通过有效的治疗方法，成功妊娠的概率达90％以上，因而预后最佳。其他因素的RSA预后介于上两者之间

预后染色体异常者，目前尚无有效的治疗方法。孕早期绒7复发性流产的病因筛查方法

一般检查、病史、妇检、B超特殊检查染色体内分泌感染：巨噬细胞、弓形虫感染等方面的检测免疫检查血凝机制检查夫妇染色体胚胎绒毛染色体性激素（增殖早期、排卵期、黄体中期）甲状腺功能胰岛功能自身抗体检测：ENA抗体、ACL、LAC等全身免疫功能状态检测，包括IgG,IgM,IgA,C3,CH50夫妇双方MLCT（微量淋巴细胞毒试验）复发性流产的病因筛查方法

一般检查、病史、妇检、B超特殊检查8推荐的反复流产患者的检测项目检测项目证据宫腔镜检查或超声子宫收缩描记A夫妇的核型分析A甲状腺激素A月经不规则患者的雄激素、LH、FSH水平BAPTT/狼疮抗凝物A抗心磷脂抗体AV因子Leiden突变A甘露聚糖结合凝集素B母亲的HLA-G和HLA-DR型B注：A=在许多研究中证实的价值；B=在少数的大型研究中显示的价值;Christiansen.Managementofrecurrentpregnancyloss.FertilSteril2005推荐的反复流产患者的检测项目检测项目9

免疫型复发性流产免疫型复发性流产10免疫有关的RSA发病机制研究80年代以来取得较大进展主要观点认为：正常妊娠胚胎作为半同种移植物之所以能够维持，取决于母胎间免疫关系的平衡，表现为一种特殊类型的免疫耐受，即妊娠免疫耐受。免疫有关的RSA发病机制研究80年代以来取得较大进展主要观点11免疫型流产发病机制的研究母胎间存在解剖屏障胚胎组织表面缺乏经典的MHC-I及MHC-II类分子，而有非经典的HLA-G分子表达NK-KIR、活化受体孕期保护性免疫反应增强孕妇外周血出现封闭抗体、特异性或非特异性血清抑制因子免疫型流产发病机制的研究母胎间存在解剖屏障12T细胞亚群比率发生变化、TH1/TH2系统偏向TH2等变化生殖道局部免疫、尤其是子宫免疫微环境，对胚胎的种植、分化及胎儿的生长发育都起着至关重要的作用T细胞、巨噬细胞免疫型流产发病机制的研究T细胞亚群比率发生变化、TH1/TH2系统偏向TH2等变化免13关于蜕膜内T细胞受体谱研究（TCR）国际上首次发现蜕膜内TCRBV2,3,6和7是与妊娠最为密切的TCR家族TCR5.2家族在流产患者蜕膜内发达显著下降，呈低反应免疫状态；国际上首次证明蜕膜内T细胞胸腺外发育不同于其他胸腺外器官，而且发现与妊娠最为密切的TCR谱，同时筛选病理妊娠有关的TCR家族（AmJReprodImmunol,Wang,Linetal,2005）关于蜕膜内T细胞受体谱研究（TCR）国际上首次发现蜕膜内TC14自身免疫型RSA的发病机制与患者体内存在APA(antiphospholipidantibody，抗磷脂抗体)有关，常伴有血小板减少和血栓栓塞现象抗磷脂抗体综合症（APAS）自身免疫型RSA的发病机制与患者体内存在APA(antip15

APA导致妊娠丢失的确切机理APA能阻止前列环素的合成,使血栓素/前列环素比值失调,而血栓素的相对增多则引起全身和胎盘血管的痉挛缺血,血栓形成。APA通过争夺胎盘血管的磷脂受体,导致蜕膜血管病变及胎盘栓塞,同时还通过封闭血管上皮细胞释放花生四烯酸,抑制自然的抗血栓形成物如前列腺素的产生从而加重上述病变。

RobertM,SilverMD,BranchDW1Recurrentmiscarriage:au-toim-muneconsiderations[J]ClinObstetGynecol,1994,37:745–7601APA导致妊娠丢失的确切机理APA能阻止前列环素的合16自然流产数的15％，占妊娠总数的5％，剂量：5000-12000u2011.正常妊娠胚胎作为半同种移植物之所以能够维持，取决于母胎间免疫关系的平衡，表现为一种特殊类型的免疫耐受，即妊娠免疫耐受。感染因素：占50％。*如果肝素和阿司匹林没有使用，97％再次流产常见病因：非生活方式因素5mg，隔天1次，3天5mg1次／天，3天Immunotherapyforrecurrentmiscarriage[CochraneReview].推荐的反复流产患者的检测项目LAC(狼疮抗凝因子)低剂量A25mg/d10mg早，5mg晚，3天5mg早，5mg晚，3天通常是指妊娠过程失败、胚胎死亡和胚胎及附属物排出，排出物或胚胎及附属物<1000g，孕周<28周3mg/l，超声检查示子宫、附件未几异常。-多囊卵巢综合征综合分析51篇国外文献报道平均成功率为67％（2478/3701）2001-2005dataL用于单纯D-二聚体升高的患者1992-1997data

APA也增加了血小板活性因子合成,促进血小板聚集并降低了蛋白C的活性,这也加速了血栓的形成。由于血栓形成后引发胎盘的这些病理改变,损伤了胎盘母儿单位的功能,从而造成胚胎和胎儿的缺血、缺氧、死亡,发生妊娠丢失。这些病变发生在妊娠早期即可引起滋养细胞浸润障碍,从而引起滋养细胞死亡,胚胎死亡丢失。

APA导致妊娠丢失的确切机理SebireNJ,FoxH,BackosM,etallDefectiveendovasculartrophoblastinvasioninprimaryantiphospholipidantibodysyndrome-associatedearlypregnancyfailure[J]1HumReprod,2002Apr,17(4):1067-711自然流产数的15％，占妊娠总数的5％，APA17抗磷脂抗体的治病机制APA损伤血管内皮胎盘血管血栓形成激活血小板胎盘梗死流产RobertM,SilverMD,BranchDW1Recurrentmiscarriage:au-toim-muneconsiderations[J]ClinObstetGynecol,1994,37:745–7601SebireNJ,FoxH,BackosM,etallDefectiveendovasculartrophoblastinvasioninprimaryantiphospholipidantibodysyndrome-associatedearlypregnancyfailure[J]1HumReprod,2002Apr,17(4):1067-711抗磷脂抗体的治病机制APA损伤血管内皮胎盘血管血栓形成激活血18抗磷脂抗体的成分LAC(狼疮抗凝因子)ACL（抗心磷脂抗体）APSA（抗磷脂酰丝氨酸抗体）APIA（抗磷脂酰肌醇抗体）APEA（抗磷脂乙醇胺抗体）APAA（抗磷脂酸抗体）抗磷脂抗体的成分LAC(狼疮抗凝因子)19免疫型RSA的防治肾上腺皮质激素抗凝治疗阿司匹林肝素

免疫型RSA的防治肾上腺皮质激素20免疫型防治——预防性用药检测指标自身抗体滴度（抗心磷脂抗体）血凝状态指标（pagT和D－二聚体）肾上腺皮质激素预防性治疗如抗心磷脂抗体效价呈高水平或持续阳性，则先用肾上腺皮质激素强的松5mg，于月经21天开始用药持续至月经来潮。如果妊娠，继续用药。免疫型防治——预防性用药检测指标21免疫型防治——预防性用药肝素预防性治疗未妊娠时给予5000u每日，皮下注射，月经周期第21天开始用药，并维持D-二聚体水平于0.4mg/L以下。阿司匹林预防性治疗阿司匹林25mg每日口服，于月经周期第5天开始用药持续至月经来潮。每个月经周期可重复使用。免疫型防治——预防性用药肝素预防性治疗22可选方案：A用于单纯pagT升高的患者P用于单纯自身抗体滴度升高的患者L用于单纯D-二聚体升高的患者A+L用于pagT和D-二聚体同时升高的患者A+P用于pagT和自身抗体滴度同时升高的患者L+P用于D-二聚体和自身抗体滴度同时升高的患者A+L+P用于pagT、D-二聚体和自身抗体滴度同时升高的患者注：A:阿司匹林；L:低分子肝素；P:肾上腺皮质激素观测指标pagTD-二聚体自身抗体升高正常升高正常ACL/LAC持续阳性，高滴度SLE患者用药情况低剂量A25mg/d低分子肝素5000u/d小剂量肾上腺皮质激素（强的松5mg/d）肾上腺皮质激素,根据病情调节剂量可选方案：注：A:阿司匹林；L:低分子肝素；P:肾上腺皮质23阿司匹林治疗低剂量，国内用25-75mg/d，国外用75-125mg/d有血凝状态检测指标（pagT、D-二聚体）血小板聚集实验控制在35%~75%/ml之间。用药时间从确定妊娠开始到产前3天副作用低阿司匹林治疗低剂量，国内用25-75mg/d，国外用75-124强的松治疗低剂量，国内用10mg/d，国外用15mg/d。强的松5mgBid，从受精周期第一天开始，妊娠试验阳性时，改为10mgBid，维持至10周，直至化验结果证明可以安全停药。

强的松停药方案：10mg早，5mg晚，3天5mg早，5mg晚，3天5mg，隔天1次，3天5mg1次／天，3天完全停药有指征应用：反复检测出现ACL阳性，且高滴度。

强的松治疗低剂量，国内用10mg/d，国外用15mg25低分子肝素治疗：

D-二聚体水平高于1.0mg/L并持续升高3周以上，5000u每日，皮下注射。肝素5000U/天～5000u/8h，从确定妊娠开始，使D-二聚体水平维持于0.2～0.4mg/L之间，当D-二聚体水平低于0.3mg/L即停药一般治疗方案：从受孕周期第一天开始，*如果肝素和阿司匹林没有使用，97％再次流产*如果当妊娠试验阳性时才使用，75％再次流产*如果按上法使用，86％妊娠成功。低分子肝素治疗：

D-二聚体水平高于1.0mg/L并持续升高26血小板聚集实验控制在35%~75%/ml之间。月经不规则患者的雄激素、LH、FSH水平B国际上首次证明蜕膜内T细胞胸腺外发育不同于其他胸腺外器官，而且发现与妊娠最为密切的TCR谱，同时筛选病理妊娠有关的TCR家族（AmJReprodImmunol,Wang,Linetal,2005）APA导致妊娠丢失的确切机理全身免疫功能状态检测，包括IgG,IgM,IgA,C3,CH501993-2005data*如果按上法使用，86％妊娠成功。未妊娠时给予5000u每日，皮下注射，月经周期第21天开始用药，并维持D-二聚体水平于0.常见病因：生活方式因素80％RSA或IVF失败夫妇在12个月内妊娠，Managementofrecurrentpregnancyloss.FertilSteril2005夫妇双方MLCT（微量淋巴细胞毒试验）相关研究表明：精液常规异常的不育症男性，其精子DNA断裂指标(DFI)高于生育能力正常的男性。124/196(63.通常是指妊娠过程失败、胚胎死亡和胚胎及附属物排出，排出物或胚胎及附属物<1000g，孕周<28周Kumru等的研究表明：应用雌激素可以提高CD4＋/CD8＋比率，逐渐占优势的CD4＋细胞分化为Th1，Th2和Th3三类效应Th细胞，分别分泌不同的细胞因子，发挥不同免疫效应；自然流产数的15％，占妊娠总数的5％，基础激素值正常，排卵后第5天E2:119pg/mlP：7.同国外治疗比较治疗方案国外报道国内报道Aspirin124/196(63.3%)48/51(94.12%)1993-2004data1990-2005data剂量：75-80mg/d剂量：25-75mg/d肝素88/110(80%)1/1(100%)2001-2005data2004-2006data剂量：5000-12000u剂量：5000u肝素+A334/407(82.1%)8/8(100%)1992-2005data1993-2005data剂量：同上剂量：同上强的松+A50/73(68.5%)99/107(92.5%)1992-1997data1993-2005data剂量：P20-40mg+80mgA剂量：P5-10mg+25-75mgA血小板聚集实验控制在35%~75%/ml之间。同国外治疗比较27免疫治疗LIT的表现：第一次注射部位变红，轻微肿胀和发痒。第二次注射部位的反应比第一次轻。有效维持时间：通常维持终生免疫后半年如果未能妊娠，检测淋巴细胞抗体，阴性或不足者再次强化。80％RSA或IVF失败夫妇在12个月内妊娠，60％在3个月内妊娠，15％需进行第三次免疫以促抗体水平达到最高峰LIT的副作用：对母胎是安全的成功率：综合分析51篇国外文献报道平均成功率为67％（2478/3701）免疫治疗LIT的表现：28治疗方法主动免疫使用丈夫或无关第三个体淋巴细胞皮内注射免疫：丈夫或供体外周血淋巴细胞制成浓缩液，细胞数为3－4X107／ML，每2－4周给患者双侧前臂皮内或皮下多点注射直至封闭抗体上升，或微细胞毒交叉试验阳性即可受孕，受孕后继续LIT治疗3－5周期。小量全血输注法精浆免疫静脉输注射入人体白蛋白CD4+CD25+RT治疗方法主动免疫29

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总之，虽然对众多实验的综述显示父系淋巴细胞免疫治疗并非全部有效，但有证据表明，采用新鲜制备的同种异体淋巴细胞进行免疫治疗，对于无抗父性细胞毒免疫和无自身免疫性疾病的原发性RM妇女是有益的GcottJR.Immunotherapyforrecurrentmiscarriage[CochraneReview].In:TheCochraneLibrary,3.Oxford:UpdateSoford:UpdateSoftware,2003.ClarkDA,CoulamCB,DayaS,ChaouatG.Unexplainedsporadicandrecurrentmiscarriageinthenewmillennium:acriticalanalysisofimmunemechanismsandtreatments.HumReprodUpdate2001;7:501-11总之，虽然对众多实验的综述显示父系31目前生殖中心常规检查项目女方：妇科检查、基础激素水平、黄体期激素水平、B超检测卵泡发育、宫腔镜、甲功、抗心磷脂抗体、抗内膜抗体、D－二聚体、外周血染色体、叶酸、狼疮抗凝物、同型半胱氨酸、支原体、衣原体男方：精液常规、精子染色质扩散实验、染色体目前生殖中心常规检查项目女方：妇科检查、基础激素水平、黄体期32精子染色质扩散实验精子DNA的完整性被认为是优于传统精液参数的男性不育指标。精子DNA的损伤程度与自然受孕率呈显著负相关。相关研究表明：精液常规异常的不育症男性，其精子DNA断裂指标(DFI)高于生育能力正常的男性。目前常用的检测精子DNA断裂程度的方法主要有：精子吖啶橙染色、DNA原位变性实验、精子染色质结构分析法、精子染色质扩散试验、TdT间接dUTP缺口末端标记法、彗星试验、精子DNA断裂荧光原位杂交测定法、苯胺蓝染色法、荧光素A3标记法等。

精子染色质扩散实验精子DNA的完整性被认为是优于传统精液参数33举例

××，33岁，因生化妊娠2次，胚胎停育2次前来就诊（均未见胎心），最后一次胎停育为2009年3月，未行任何相关检查。来我院就诊后先后检查了抗心磷脂抗体阴性，TORCH阴性，甲功正常，D,D-二聚体0.3mg/l，超声检查示子宫、附件未几异常。基础激素值正常，排卵后第5天E2:226pg/mlP：17.8ng/ml，LH:3.58miu/ml。男方精液常规：密度：78×106/ml，活力：62％，a：30%，b26%，c:6%，d：38%。DFI：42.5%。男方口服叶酸5mg/天＋V-C0.3mg/天＋左卡尼汀口服液20ml/天70天后复查DFI：23.8%，该患者于今年5月妊娠，未用保胎治疗，现宫内孕，孕检正常。举例××，33岁，因生化妊娠2次，胚胎停34雌激素与复发性流产的关系

Kumru等的研究表明：应用雌激素可以提高CD4＋/CD8＋比率，逐渐占优势的CD4＋细胞分化为Th1，Th2和Th3三类效应Th细胞，分别分泌不同的细胞因子，发挥不同免疫效应；Hogervorst等发现雌激素作用于免疫系统时可以影响免疫细胞的内分泌，从而调节Th1/Th2之间的平衡。KumruS,GodekmerdanA,YilmazB.Immuneeffectsofsurgicalmenopauseandestrogenreplacementtherapyinper-menopausalwomen[J].JReprodImmunol,2004,63(1):31-38HogervorstE,Yaffek,RichardsM,etal,Homonereplacementtherapytomaintainconnitivefunctioninwomenwithdementia[J].CochraneDatabaseSystRev,2009,(1):CD003799

雌激素与复发性流产的关系Kumru等的研究表明：应用雌激素35典型病例

×××，37岁，因胚胎停育三次前来就诊（均未见胎心），最后一次胎停育为2007年11月，当时因“停经37天，阴道出血6天”就诊于某医院时血HCG：163.6miu/ml，p：26.94mg/ml，后用黄体酮及HCG保胎无效。来我院就诊后先后检查了抗心磷脂抗体阴性，TORCH阴性，甲功正常，D,D-二聚体0.3mg/l，超声检查示子宫、附件未几异常。基础激素值正常，排卵后第5天E2:119pg/mlP：7.68ng/ml。该患者于今年1月妊娠，给予补佳乐1mg/d纳阴，黄体酮针4omg/d，现宫内孕，孕检正常。典型病例×××，37岁，因胚胎停育三次前36自然流产数的15％，占妊娠总数的5％，10mg早，5mg晚，3天5mg早，5mg晚，3天国际上首次发现蜕膜内TCRBV2,3,6和7是孕早期绒毛或羊水染色体检查，进行选择性人工流产，故预后最差，再次妊娠成功率的概率为20％。在常规检查复发性流产相关因素的同时建议注意黄体期雌激素的水平，并在保胎过程中适时添加，有助于保胎治疗的顺利进行。80％RSA或IVF失败夫妇在12个月内妊娠，常见病因：非生活方式因素剂量：P20-40mg+80mgAAPEA（抗磷脂乙醇胺抗体）124/196(63.P用于单纯自身抗体滴度升高的患者一般检查、病史、妇检、B超抗磷脂抗体综合症（APAS）×××，37岁，因胚胎停育三次前来就诊（均未见胎心），最后一次胎停育为2007年11月，当时因“停经37天，阴道出血6天”就诊于某医院时血HCG：163.常见病因：生活方式因素Immunotherapyforrecurrentmiscarriage[CochraneReview].Hogervorst等发现雌激素作用于免疫系统时可以影响免疫细胞的内分泌，从而调节Th1/Th2之间的平衡。孕早期绒毛或羊水染色体检查，进行选择性人工流产，故预后最差，再次妊娠成功率的概率为20％。夫妇的核型分析A复发性流产的中医治疗流产的病理为：底蜕膜出血、蜕膜海绵层出血坏死、或有血栓形成，或由于底蜕膜反复出血造成胚胎的绒毛与蜕膜层分离，刺激子宫收缩而引起流产，这些病理变化经过辩证，都可归为中医血瘀证的范畴，因此得出瘀血是复发性流产的病理基础。自然流产数的15％，占妊娠总数的5％，复发性流产的中医治疗流37典型病例××，39岁，因胚胎停育五次前来就诊（均未见胎心），曾用黄体酮、阿司匹林及HCG保胎无效。来我院就诊后先后检查了抗心磷脂抗体阴性，TORCH阴性，甲功正常，D,D-二聚体0.3mg/l，超声检查示子宫、附件未几异常。黄体期激素水平正常，患者于去年3月妊娠，在给予黄体酮、阿司匹林保胎治疗的同时给予覆盆子、苏叶、山药、苏梗、桑寄生、茵陈、甘草、木香、当归等中药保胎治疗，现已分娩。典型病例××，39岁，因胚胎停育五次前来就诊38总结大部分RSA患者自身都存在多种可以导致流产的危险因素，应用阿司匹林、肝素和强的松治疗有治疗意义，用常规免疫治疗有一定益处，许多与不孕和随后的种植失败或RSA有关的自身免疫紊乱需要长时间的治疗降调节和改善。检测精子染色质扩散实验对复发性流产夫妇的治疗有指导意义。总结大部分RSA患者自身都存在多种可以导致流产的危39总结在常规检查复发性流产相关因素的同时建议注意黄体期雌激素的水平，并在保胎过程中适时添加，有助于保胎治疗的顺利进行。对于不明原因的复发性流产建议中西医结合治疗。总结在常规检查复发性流产相关因素的同时建议注意黄体40

41夫妇双方MLCT（微量淋巴细胞毒试验）低剂量，国内用25-75mg/d，国外用75-125mg/dJReprodImmunol,2004,63(1):31-38Immuneeffectsofsurgicalmenopauseandestrogenreplacementtherapyinper-menopausalwomen[J].复发性流产的定义（recurrentmiscarriage,RM）孕早期绒毛或羊水染色体检查，进行选择性人工流产，故预后最差，再次妊娠成功率的概率为20％。其中50％左右原因不明孕期保护性免疫反应增强肝素5000U/天～5000u/8h，从确定妊娠开始，使D-二聚体水平维持于0.男方精液常规：密度：78×106/ml，活力：62％，a：30%，b26%，c:6%，d：38%。连续发生3次或3次以上自然流产者夫妇的核型分析A通常是指妊娠过程失败、胚胎死亡和胚胎及附属物排出，排出物或胚胎及附属物<1000g，孕周<28周孕早期绒毛或羊水染色体检查，进行选择性人工流产，故预后最差，再次妊娠成功率的概率为20％。ACL/LAC持续阳性，高滴度阿司匹林25mg每日口服，于月经周期第5天开始用药持续至月经来潮。来我院就诊后先后检查了抗心磷脂抗体阴性，TORCH阴性，甲功正常，D,D-二聚体0.推荐的反复流产患者的检测项目B=在少数的大型研究中显示的价值;综合分析51篇国外文献报道平均成功率为67％（2478/3701）-高泌乳素血症使用丈夫或无关第三个体淋巴细胞皮内注射免疫：Hogervorst等发现雌激素作用于免疫系统时可以影响免疫细胞的内分泌，从而调节Th1/Th2之间的平衡。免疫型RSA的防治综合分析51篇国外文献报道平均成功率为67％（2478/3701）通常是指妊娠过程失败、胚胎死亡和胚胎及附属物排出，排出物或胚胎及附属物<1000g，孕周<28周夫妇双方MLCT（微量淋巴细胞毒试验）大部分RSA患者自身都存在多种可以导致流产的危险因素，应用阿司匹林、肝素和强的松治疗有治疗意义，用常规免疫治疗有一定益处，许多与不孕和随后的种植失败或RSA有关的自身免疫紊乱需要长时间的治疗降调节和改善。孕早期绒毛或羊水染色体检查，进行选择性人工流产，故预后最差，再次妊娠成功率的概率为20％。4mg/L之间，当D-二聚体水平低于0.常见病因：生活方式因素剂量：75-80mg/d孕早期绒毛或羊水染色体检查，进行选择性人工流产，故预后最差，再次妊娠成功率的概率为20％。通常是指妊娠过程失败、胚胎死亡和胚胎及附属物排出，排出物或胚胎及附属物<1000g，孕周<28周88/110(80%)124/196(63.APA也增加了血小板活性因子合成,促进血小板聚集并降低了蛋白C的活性,这也加速了血栓的形成。通常是指妊娠过程失败、胚胎死亡和胚胎及附属物排出，排出物或胚胎及附属物<1000g，孕周<28周JReprodImmunol,2004,63(1):31-38APA能阻止前列环素的合成,使血栓素/前列环素比值失调,而血栓素的相对增多则引起全身和胎盘血管的痉挛缺血,血栓形成。孕早期绒毛或羊水染色体检查，进行选择性人工流产，故预后最差，再次妊娠成功率的概率为20％。常见病因：生活方式因素P用于单纯自身抗体滴度升高的患者孕期保护性免疫反应增强来我院就诊后先后检查了抗心磷脂抗体阴性，TORCH阴性，甲功正常，D,D-二聚体0.APIA（抗磷脂酰肌醇抗体）男方口服叶酸5mg/天＋V-C0.In:TheCochraneLibrary,3.抗心磷脂抗体A综合分析51篇国外文献报道平均成功率为67％（2478/3701）ACL（抗心磷脂抗体）夫妇的核型分析AImmunotherapyforrecurrentmiscarriage[CochraneReview].常见病因：非生活方式因素推荐的反复流产患者的检测项目P用于单纯自身抗体滴度升高的患者常见病因：非生活方式因素Kumru等的研究表明：应用雌激素可以提高CD4＋/CD8＋比率，逐渐占优势的CD4＋细胞分化为Th1，Th2和Th3三类效应Th细胞，分别分泌不同的细胞因子，发挥不同免疫效应；×××，37岁，因胚胎停育三次前来就诊（均未见胎心），最后一次胎停育为2007年11月，当时因“停经37天，阴道出血6天”就诊于某医院时血HCG：163.剂量：P5-10mg+25-75mgA中国人民解放军海军总医院2011.7.25谢谢!夫妇双方MLCT（微量淋巴细胞毒试验）-高泌乳素血症孕早期绒42复发性流产的诊治新进展海军总医院商微

2011.7.25复发性流产的诊治新进展海军总医院商微43

复发性流产的定义（recurrentmiscarriage,RM）连续发生3次或3次以上自然流产者自然流产（habitualabortion,HA）通常是指妊娠过程失败、胚胎死亡和胚胎及附属物排出，排出物或胚胎及附属物<1000g，孕周<28周复发性流产的定义（recurrentmisc44

复发性流产（RM）自然流产数的15％，占妊娠总数的5％，其中50％左右原因不明急待解决的最常见的病理妊娠研究病因病机寻找防治方法优生优育工作重点复发性流产（RM）自然流产45常见病因：非生活方式因素解剖因素：占12％－15％子宫畸形：纵隔子宫、单角子宫、鞍状子宫、双角子宫宫腔粘连子宫肌瘤、子宫腺肌病宫颈机能不全

内分泌因素：占10％－20％-黄体功能不全-多囊卵巢综合征-高泌乳素血症-甲状腺疾病-糖尿病常见病因：非生活方式因素解剖因素：内分泌因素：46常见病因：非生活方式因素遗传因素：占3％－8％

夫妇染色体异常胚胎染色体畸变基因异常感染因素：占50％。免疫因素：过去认为不明原因RSA者60％以上为免疫因素所致。常见病因：非生活方式因素遗传因素：占3％－8％47常见病因：生活方式因素

许多生活方式因素包括肥胖、职业、饮酒史、咖啡因的摄入，都是流产的重要危险因素。

生活方式因素可能可以通过改变前面的非生活方式因素而发挥作用。常见病因：生活方式因素许多生活方式因素包括肥胖、48预后染色体异常者，目前尚无有效的治疗方法。孕早期绒毛或羊水染色体检查，进行选择性人工流产，故预后最差，再次妊娠成功率的概率为20％。内分泌因素异常者，能通过有效的治疗方法，成功妊娠的概率达90％以上，因而预后最佳。其他因素的RSA预后介于上两者之间

预后染色体异常者，目前尚无有效的治疗方法。孕早期绒49复发性流产的病因筛查方法

一般检查、病史、妇检、B超特殊检查染色体内分泌感染：巨噬细胞、弓形虫感染等方面的检测免疫检查血凝机制检查夫妇染色体胚胎绒毛染色体性激素（增殖早期、排卵期、黄体中期）甲状腺功能胰岛功能自身抗体检测：ENA抗体、ACL、LAC等全身免疫功能状态检测，包括IgG,IgM,IgA,C3,CH50夫妇双方MLCT（微量淋巴细胞毒试验）复发性流产的病因筛查方法

一般检查、病史、妇检、B超特殊检查50推荐的反复流产患者的检测项目检测项目证据宫腔镜检查或超声子宫收缩描记A夫妇的核型分析A甲状腺激素A月经不规则患者的雄激素、LH、FSH水平BAPTT/狼疮抗凝物A抗心磷脂抗体AV因子Leiden突变A甘露聚糖结合凝集素B母亲的HLA-G和HLA-DR型B注：A=在许多研究中证实的价值；B=在少数的大型研究中显示的价值;Christiansen.Managementofrecurrentpregnancyloss.FertilSteril2005推荐的反复流产患者的检测项目检测项目51

免疫型复发性流产免疫型复发性流产52免疫有关的RSA发病机制研究80年代以来取得较大进展主要观点认为：正常妊娠胚胎作为半同种移植物之所以能够维持，取决于母胎间免疫关系的平衡，表现为一种特殊类型的免疫耐受，即妊娠免疫耐受。免疫有关的RSA发病机制研究80年代以来取得较大进展主要观点53免疫型流产发病机制的研究母胎间存在解剖屏障胚胎组织表面缺乏经典的MHC-I及MHC-II类分子，而有非经典的HLA-G分子表达NK-KIR、活化受体孕期保护性免疫反应增强孕妇外周血出现封闭抗体、特异性或非特异性血清抑制因子免疫型流产发病机制的研究母胎间存在解剖屏障54T细胞亚群比率发生变化、TH1/TH2系统偏向TH2等变化生殖道局部免疫、尤其是子宫免疫微环境，对胚胎的种植、分化及胎儿的生长发育都起着至关重要的作用T细胞、巨噬细胞免疫型流产发病机制的研究T细胞亚群比率发生变化、TH1/TH2系统偏向TH2等变化免55关于蜕膜内T细胞受体谱研究（TCR）国际上首次发现蜕膜内TCRBV2,3,6和7是与妊娠最为密切的TCR家族TCR5.2家族在流产患者蜕膜内发达显著下降，呈低反应免疫状态；国际上首次证明蜕膜内T细胞胸腺外发育不同于其他胸腺外器官，而且发现与妊娠最为密切的TCR谱，同时筛选病理妊娠有关的TCR家族（AmJReprodImmunol,Wang,Linetal,2005）关于蜕膜内T细胞受体谱研究（TCR）国际上首次发现蜕膜内TC56自身免疫型RSA的发病机制与患者体内存在APA(antiphospholipidantibody，抗磷脂抗体)有关，常伴有血小板减少和血栓栓塞现象抗磷脂抗体综合症（APAS）自身免疫型RSA的发病机制与患者体内存在APA(antip57

APA导致妊娠丢失的确切机理APA能阻止前列环素的合成,使血栓素/前列环素比值失调,而血栓素的相对增多则引起全身和胎盘血管的痉挛缺血,血栓形成。APA通过争夺胎盘血管的磷脂受体,导致蜕膜血管病变及胎盘栓塞,同时还通过封闭血管上皮细胞释放花生四烯酸,抑制自然的抗血栓形成物如前列腺素的产生从而加重上述病变。

RobertM,SilverMD,BranchDW1Recurrentmiscarriage:au-toim-muneconsiderations[J]ClinObstetGynecol,1994,37:745–7601APA导致妊娠丢失的确切机理APA能阻止前列环素的合58自然流产数的15％，占妊娠总数的5％，剂量：5000-12000u2011.正常妊娠胚胎作为半同种移植物之所以能够维持，取决于母胎间免疫关系的平衡，表现为一种特殊类型的免疫耐受，即妊娠免疫耐受。感染因素：占50％。*如果肝素和阿司匹林没有使用，97％再次流产常见病因：非生活方式因素5mg，隔天1次，3天5mg1次／天，3天Immunotherapyforrecurrentmiscarriage[CochraneReview].推荐的反复流产患者的检测项目LAC(狼疮抗凝因子)低剂量A25mg/d10mg早，5mg晚，3天5mg早，5mg晚，3天通常是指妊娠过程失败、胚胎死亡和胚胎及附属物排出，排出物或胚胎及附属物<1000g，孕周<28周3mg/l，超声检查示子宫、附件未几异常。-多囊卵巢综合征综合分析51篇国外文献报道平均成功率为67％（2478/3701）2001-2005dataL用于单纯D-二聚体升高的患者1992-1997data

APA也增加了血小板活性因子合成,促进血小板聚集并降低了蛋白C的活性,这也加速了血栓的形成。由于血栓形成后引发胎盘的这些病理改变,损伤了胎盘母儿单位的功能,从而造成胚胎和胎儿的缺血、缺氧、死亡,发生妊娠丢失。这些病变发生在妊娠早期即可引起滋养细胞浸润障碍,从而引起滋养细胞死亡,胚胎死亡丢失。

APA导致妊娠丢失的确切机理SebireNJ,FoxH,BackosM,etallDefectiveendovasculartrophoblastinvasioninprimaryantiphospholipidantibodysyndrome-associatedearlypregnancyfailure[J]1HumReprod,2002Apr,17(4):1067-711自然流产数的15％，占妊娠总数的5％，APA59抗磷脂抗体的治病机制APA损伤血管内皮胎盘血管血栓形成激活血小板胎盘梗死流产RobertM,SilverMD,BranchDW1Recurrentmiscarriage:au-toim-muneconsiderations[J]ClinObstetGynecol,1994,37:745–7601SebireNJ,FoxH,BackosM,etallDefectiveendovasculartrophoblastinvasioninprimaryantiphospholipidantibodysyndrome-associatedearlypregnancyfailure[J]1HumReprod,2002Apr,17(4):1067-711抗磷脂抗体的治病机制APA损伤血管内皮胎盘血管血栓形成激活血60抗磷脂抗体的成分LAC(狼疮抗凝因子)ACL（抗心磷脂抗体）APSA（抗磷脂酰丝氨酸抗体）APIA（抗磷脂酰肌醇抗体）APEA（抗磷脂乙醇胺抗体）APAA（抗磷脂酸抗体）抗磷脂抗体的成分LAC(狼疮抗凝因子)61免疫型RSA的防治肾上腺皮质激素抗凝治疗阿司匹林肝素

免疫型RSA的防治肾上腺皮质激素62免疫型防治——预防性用药检测指标自身抗体滴度（抗心磷脂抗体）血凝状态指标（pagT和D－二聚体）肾上腺皮质激素预防性治疗如抗心磷脂抗体效价呈高水平或持续阳性，则先用肾上腺皮质激素强的松5mg，于月经21天开始用药持续至月经来潮。如果妊娠，继续用药。免疫型防治——预防性用药检测指标63免疫型防治——预防性用药肝素预防性治疗未妊娠时给予5000u每日，皮下注射，月经周期第21天开始用药，并维持D-二聚体水平于0.4mg/L以下。阿司匹林预防性治疗阿司匹林25mg每日口服，于月经周期第5天开始用药持续至月经来潮。每个月经周期可重复使用。免疫型防治——预防性用药肝素预防性治疗64可选方案：A用于单纯pagT升高的患者P用于单纯自身抗体滴度升高的患者L用于单纯D-二聚体升高的患者A+L用于pagT和D-二聚体同时升高的患者A+P用于pagT和自身抗体滴度同时升高的患者L+P用于D-二聚体和自身抗体滴度同时升高的患者A+L+P用于pagT、D-二聚体和自身抗体滴度同时升高的患者注：A:阿司匹林；L:低分子肝素；P:肾上腺皮质激素观测指标pagTD-二聚体自身抗体升高正常升高正常ACL/LAC持续阳性，高滴度SLE患者用药情况低剂量A25mg/d低分子肝素5000u/d小剂量肾上腺皮质激素（强的松5mg/d）肾上腺皮质激素,根据病情调节剂量可选方案：注：A:阿司匹林；L:低分子肝素；P:肾上腺皮质65阿司匹林治疗低剂量，国内用25-75mg/d，国外用75-125mg/d有血凝状态检测指标（pagT、D-二聚体）血小板聚集实验控制在35%~75%/ml之间。用药时间从确定妊娠开始到产前3天副作用低阿司匹林治疗低剂量，国内用25-75mg/d，国外用75-166强的松治疗低剂量，国内用10mg/d，国外用15mg/d。强的松5mgBid，从受精周期第一天开始，妊娠试验阳性时，改为10mgBid，维持至10周，直至化验结果证明可以安全停药。

强的松停药方案：10mg早，5mg晚，3天5mg早，5mg晚，3天5mg，隔天1次，3天5mg1次／天，3天完全停药有指征应用：反复检测出现ACL阳性，且高滴度。

强的松治疗低剂量，国内用10mg/d，国外用15mg67低分子肝素治疗：

D-二聚体水平高于1.0mg/L并持续升高3周以上，5000u每日，皮下注射。肝素5000U/天～5000u/8h，从确定妊娠开始，使D-二聚体水平维持于0.2～0.4mg/L之间，当D-二聚体水平低于0.3mg/L即停药一般治疗方案：从受孕周期第一天开始，*如果肝素和阿司匹林没有使用，97％再次流产*如果当妊娠试验阳性时才使用，75％再次流产*如果按上法使用，86％妊娠成功。低分子肝素治疗：

D-二聚体水平高于1.0mg/L并持续升高68血小板聚集实验控制在35%~75%/ml之间。月经不规则患者的雄激素、LH、FSH水平B国际上首次证明蜕膜内T细胞胸腺外发育不同于其他胸腺外器官，而且发现与妊娠最为密切的TCR谱，同时筛选病理妊娠有关的TCR家族（AmJReprodImmunol,Wang,Linetal,2005）APA导致妊娠丢失的确切机理全身免疫功能状态检测，包括IgG,IgM,IgA,C3,CH501993-2005data*如果按上法使用，86％妊娠成功。未妊娠时给予5000u每日，皮下注射，月经周期第21天开始用药，并维持D-二聚体水平于0.常见病因：生活方式因素80％RSA或IVF失败夫妇在12个月内妊娠，Managementofrecurrentpregnancyloss.FertilSteril2005夫妇双方MLCT（微量淋巴细胞毒试验）相关研究表明：精液常规异常的不育症男性，其精子DNA断裂指标(DFI)高于生育能力正常的男性。124/196(63.通常是指妊娠过程失败、胚胎死亡和胚胎及附属物排出，排出物或胚胎及附属物<1000g，孕周<28周Kumru等的研究表明：应用雌激素可以提高CD4＋/CD8＋比率，逐渐占优势的CD4＋细胞分化为Th1，Th2和Th3三类效应Th细胞，分别分泌不同的细胞因子，发挥不同免疫效应；自然流产数的15％，占妊娠总数的5％，基础激素值正常，排卵后第5天E2:119pg/mlP：7.同国外治疗比较治疗方案国外报道国内报道Aspirin124/196(63.3%)48/51(94.12%)1993-2004data1990-2005data剂量：75-80mg/d剂量：25-75mg/d肝素88/110(80%)1/1(100%)2001-2005data2004-2006data剂量：5000-12000u剂量：5000u肝素+A334/407(82.1%)8/8(100%)1992-2005data1993-2005data剂量：同上剂量：同上强的松+A50/73(68.5%)99/107(92.5%)1992-1997data1993-2005data剂量：P20-40mg+80mgA剂量：P5-10mg+25-75mgA血小板聚集实验控制在35%~75%/ml之间。同国外治疗比较69免疫治疗LIT的表现：第一次注射部位变红，轻微肿胀和发痒。第二次注射部位的反应比第一次轻。有效维持时间：通常维持终生免疫后半年如果未能妊娠，检测淋巴细胞抗体，阴性或不足者再次强化。80％RSA或IVF失败夫妇在12个月内妊娠，60％在3个月内妊娠，15％需进行第三次免疫以促抗体水平达到最高峰LIT的副作用：对母胎是安全的成功率：综合分析51篇国外文献报道平均成功率为67％（2478/3701）免疫治疗LIT的表现：70治疗方法主动免疫使用丈夫或无关第三个体淋巴细胞皮内注射免疫：丈夫或供体外周血淋巴细胞制成浓缩液，细胞数为3－4X107／ML，每2－4周给患者双侧前臂皮内或皮下多点注射直至封闭抗体上升，或微细胞毒交叉试验阳性即可受孕，受孕后继续LIT治疗3－5周期。小量全血输注法精浆免疫静脉输注射入人体白蛋白CD4+CD25+RT治疗方法主动免疫71

72

总之，虽然对众多实验的综述显示父系淋巴细胞免疫治疗并非全部有效，但有证据表明，采用新鲜制备的同种异体淋巴细胞进行免疫治疗，对于无抗父性细胞毒免疫和无自身免疫性疾病的原发性RM妇女是有益的GcottJR.Immunotherapyforrecurrentmiscarriage[CochraneReview].In:TheCochraneLibrary,3.Oxford:UpdateSoford:UpdateSoftware,2003.ClarkDA,CoulamCB,DayaS,ChaouatG.Unexplainedsporadicandrecurrentmiscarriageinthenewmillennium:acriticalanalysisofimmunemechanismsandtreatments.HumReprodUpdate2001;7:501-11总之，虽然对众多实验的综述显示父系73目前生殖中心常规检查项目女方：妇科检查、基础激素水平、黄体期激素水平、B超检测卵泡发育、宫腔镜、甲功、抗心磷脂抗体、抗内膜抗体、D－二聚体、外周血染色体、叶酸、狼疮抗凝物、同型半胱氨酸、支原体、衣原体男方：精液常规、精子染色质扩散实验、染色体目前生殖中心常规检查项目女方：妇科检查、基础激素水平、黄体期74精子染色质扩散实验精子DNA的完整性被认为是优于传统精液参数的男性不育指标。精子DNA的损伤程度与自然受孕率呈显著负相关。相关研究表明：精液常规异常的不育症男性，其精子DNA断裂指标(DFI)高于生育能力正常的男性。目前常用的检测精子DNA断裂程度的方法主要有：精子吖啶橙染色、DNA原位变性实验、精子染色质结构分析法、精子染色质扩散试验、TdT间接dUTP缺口末端标记法、彗星试验、精子DNA断裂荧光原位杂交测定法、苯胺蓝染色法、荧光素A3标记法等。

精子染色质扩散实验精子DNA的完整性被认为是优于传统精液参数75举例

××，33岁，因生化妊娠2次，胚胎停育2次前来就诊（均未见胎心），最后一次胎停育为2009年3月，未行任何相关检查。来我院就诊后先后检查了抗心磷脂抗体阴性，TORCH阴性，甲功正常，D,D-二聚体0.3mg/l，超声检查示子宫、附件未几异常。基础激素值正常，排卵后第5天E2:226pg/mlP：17.8ng/ml，LH:3.58miu/ml。男方精液常规：密度：78×106/ml，活力：62％，a：30%，b26%，c:6%，d：38%。DFI：42.5%。男方口服叶酸5mg/天＋V-C0.3mg/天＋左卡尼汀口服液20ml/天70天后复查DFI：23.8%，该患者于今年5月妊娠，未用保胎治疗，现宫内孕，孕检正常。举例××，33岁，因生化妊娠2次，胚胎停76雌激素与复发性流产的关系

Kumru等的研究表明：应用雌激素可以提高CD4＋/CD8＋比率，逐渐占优势的CD4＋细胞分化为Th1，Th2和Th3三类效应Th细胞，分别分泌不同的细胞因子，发挥不同免疫效应；Hogervorst等发现雌激素作用于免疫系统时可以影响免疫细胞的内分泌，从而调节Th1/Th2之间的平衡。KumruS,GodekmerdanA,YilmazB.Immuneeffectsofsurgicalmenopauseandestrogenreplacementtherapyinper-menopausalwomen[J].JReprodImmunol,2004,63(1):31-38HogervorstE,Yaffek,RichardsM,etal,Homonereplacementtherapytomaintainconnitivefunctioninwomenwithdementia[J].CochraneDatabaseSystRev,2009,(1):CD003799

雌激素与复发性流产的关系Kumru等的研究表明：应用雌激素77典型病例

×××，37岁，因胚胎停育三次前来就诊（均未见胎心），最后一次胎停育为2007年11月，当时因“停经37天，阴道出血6天”就诊于某医院时血HCG：163.6miu/ml，p：26.94mg/ml，后用黄体酮及HCG保胎无效。来我院就诊后先后检查了抗心磷脂抗体阴性，TORCH阴性，甲功正常，D,D-二聚体0.3mg/l，超声检查示子宫、附件未几异常。基础激素值正常，排卵后第5天E2:119pg/mlP：7.68ng/ml。该患者于今年1月妊娠，给予补佳乐1mg/d纳阴，黄体酮针4omg/d，现宫内孕，孕检正常。典型病例×××，37岁，因胚胎停育三次前78自然流产数的15％，占妊娠总数的5％，10mg早，5mg晚，3天5mg早，5mg晚，3天国际上首次发现蜕膜内TCRBV2,3,6和7是孕早期绒毛或羊水染色体检查，进行选择性人工流产，故预后最差，再次妊娠成功率的概率为20％。在常规检查复发性流产相关因素的同时建议注意黄体期雌激素的水平，并在保胎过程中适时添加，有助于保胎治疗的顺利进行。80％RSA或IVF失败夫妇在12个月内妊娠，常见病因：非生活方式因素剂量：P20-40mg+80mgAAPEA（抗磷脂乙醇胺抗体）124/196(63.P用于单纯自身抗体滴度升高的患者一般检查、病史、妇检、B超抗磷脂抗体综合症（APAS）×××，37岁，因胚胎停育三次前来就诊（均未见胎心），最后一次胎停育为2007年11月，当时因“停经37天，阴道出血6天”就诊于某医院时血HCG：163.常见病因：生活方式因素Immunotherapyforrecurrentmiscarriage[CochraneReview].Hogervorst等发现雌激素作用于免疫系统时可以影响免疫细胞的内分泌，从而调节Th1/Th2之间的平衡。孕早期绒毛或羊水染色体检查，进行选择性人工流产，故预后最差，再次妊娠成功率的概率为20％。夫妇的核型分析A复发性流产的中医治疗流产的病理为：底蜕膜出血、蜕膜海绵层出血坏死、或有血栓形成，或由于底蜕膜反复出血造成胚胎的绒毛与蜕膜层分离，刺激子宫收缩而引起流产，这些病理变化经过辩证，都可归为中医血瘀证的范畴，因此得出瘀血是复发性流产的病理基础。自然流产数的15％，占妊娠总数的5％，复发性流产的中医治疗流79典型病例××，39岁，因胚胎停育五次前来就诊（均未见胎心），曾用黄体酮、阿