绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗课件

绝经前乳腺癌

内分泌治疗策略广西医科大学肿瘤医院乳腺疾病中心刘剑仑1896年Beatson用卵巢切除治疗乳腺癌肺转移

……1977年FDA批准三苯氧胺上市1981年氨基导眠能用于治疗乳腺癌1984年甲地孕酮用于治疗乳腺癌1990年诺雷德用于治疗晚期乳腺癌1992年兰他隆上市2002年FDA批准阿那曲唑用于治疗早期乳腺癌2005年 FDA批准氟维司群用于治疗晚期乳腺癌乳腺癌内分泌治疗史乳腺癌辅助内分泌治疗原则决定因素是激素受体状态，ER/PR（+）。TAM可降低对则乳腺癌及复发的风险。卵巢去势可降低复发转移风险。HR（-）不推荐使用内分泌治疗。RH（+）随年龄增长而增加。绝经后RH（+）应尽早使用AI。绝经前早期乳腺癌激素受体阳性>2/3。接近1/3浸润性乳腺癌<50岁。EBC内分泌治疗主要是TAM或TAM+OA/OS。辅助化疗主要用于高危患者。AI在绝经前的应用，需要几个研究的结果。对照组

45.0%38.326.55年三苯氧胺组

33.2%24.715.16050403020100051015随访时间(年)复发率(%)15年的收益为11.8%(SE1.3)

Logrank2p<0.00001EBCTCG.Lancet2005;365:1687-17176050403020100051015对照组

34.8%5年三苯氧胺组

25.6%25.717.811.98.315年的收益为9.2%(SE1.2)

Logrank2p<0.000016050403020100051015随访时间(年)死亡率(%)三苯氧胺奠定辅助内分泌标准治疗地位NSABPB-14：延长三苯氧胺无益Fisheretal.JNatlCancerInst.2001;93:684.无病生存率1009080706050%ofpatients510安慰剂三苯氧胺 Years12总生存率510Years100908070605012%ofpatients安慰剂三苯氧胺

82%78%94%91%P=0.03P=0.07679118687911他莫昔芬显示了增加子宫内膜癌的发生率，增加心脑血管疾病的危险三苯氧胺仍然是目前绝经前乳腺癌最常用的内分泌治疗但是……对年轻高危乳腺癌患者，三苯氧胺是否依然是最佳选择？KlijnJG,etal.JNatlCancerInst.2000;92:903-911LHRH+TAM治疗晚期乳腺癌40506070809010010203000246810ON4354355344544311352344162116140NumberofpatientsatriskYearsTreatmentLHRHLHRHa+TAMTAMPercentageofPatientsOveralllog-ranktest:P=0.0114绝经前晚期乳腺癌患者，LHRH可代替卵巢切除术。绝经前晚期乳腺癌患者，LHRH+TAM疗效优于单用LHRH或TAM。LHRH+TAM治疗绝经前HR+乳腺癌是一种有效的辅助治疗方案。结论Klijnetal.JClinOncol2001;19;343–353Klijnetal.JNCI2000;92:903–911JakeszRetal.JClinOncol2002;20:4621–4627N=1640;Premenopausal

Lymphnodepositive

ER+/ER-CMFx6cyclesGoserelin3.6mg

q28daysx2yrsRandomizationMedianfollow-up:7.3yrsKaufmannM,etal.EurJCancer.2003;39:1711-1717.ZEBRA试验DFS(years)ProportionaliveandfreeofdiseaseJonatetal2002JCOinpressER,oestrogenreceptor01.0012345678910GoserelinCMFn=1189

Events=487HR=1.01;95%

CI0.84,1.20;P=0.94ZEBRA–

DFSinER+vepatientsZEBRA:结论对ER阳性患者，诺雷得疗效与CMF等同。ER状态的确定对治疗决策至关重要。诺雷得的副反应明显低于CMF。对于ER阳性、淋巴结阳性的绝经前/围绝经期早期乳腺癌患者，诺雷得可以是CMF的替代方案。PremenopausalwomenHR+breastcancerCMFx6cyclesZoladex3.6mg

q28daysfor3years+TAM20mgfor5yearsRandomizationABCSG-05试验JakeszR,etal.JClinOncol.2002;20:4621-4627.N=1099LN+/-,ER+无复发生存率（6年随访）JakeszR.EurJCancerSupplements.2003;1(4):1,abs0-3随机试验，分为4组；2,710例LN(+)或LN(-)I或II期乳腺癌标准治疗=±放疗±化疗手术诺雷得3.6mg/28天+他莫昔芬20mg/天2年标准治疗诺雷得3.6mg/28天2年他莫昔芬20mg/天2年无后续治疗随机分组

1:1:1:1ZIPP试验HoughtonJ,etal.ASCO2000;19:93a,Abstr359.ZIPP试验：诺雷得+TAMDFS显著改善

（HR=0.80[95%CI0.70–0.92]，P<0.001）总生存率显著改善

（HR=0.82[95%CI0.67–0.99]，P=0.04）对侧乳腺癌发生率显著降低

（HR=0.60[95%CI0.35–1.00]，P=0.05）BaumM,etal.ProcASCO2001;20:27a,Abstr103.BaumM,etal.Breast2001;10（Suppl1）:S32–3,AbstrP64.HoughtonJ,etal.ProcASCO2000;19:93a,Abstr359.BaumM.BreastCancerResTreat1999;57:30,Abstr24.晚期一线瑞宁得vsTAM中位至疾病进展时间(月)06121824303642疾病进展时间（月）Percentagenotprogressed0102030405060708090100‘瑞宁得’(n=305)6.4P=0.022‘瑞宁得’三苯氧胺10.7三苯氧胺

(n=306)Bonneterreetal,Cancer2001;92:2247-58至肿瘤进展时间对比患者

(%)302520151050012345678930252015105012.5%17.0%21.8%随访时间(年)瑞宁得

三苯氧胺HR+ITT风险比0.760.8195%CI(0.67,0.87)(0.73,0.91)P值0.00010.0004绝对差异2.8%4.8%9.7%早期应用瑞宁得显著优于TAM

1.TheATACTrialists’Group.Lancet2002;359:2131–21392.TheATACTrialists’Group.Cancer2003;98:1802–18103.ATACTrialists’Group.Lancet2005;365:60-624.JohnForbesetal.SABCS2007ATAC试验中位随访时间100月Zoladex=卵巢切除术Zoladex

+TAM＞ZoladexArimidex＞TAMZoladex+Arimidex？

诺雷得+瑞宁得乳腺癌内分泌治疗Zoladex降低雌二醇水平雌二醇(pg/ml)‘诺雷得’3.6mgdepot123456300250200150100500012345678121620Time(weeks)(n=7)瑞宁得可以在体内E2

水平达到绝经后状态时加用绝经状态临界线WestCP,etal.ClinEndocrinol1987;26:213–20.E2=雌二醇Zoladex

+Arimidex对雌二醇抑制Forwardetal2004;BJC90;590-594BaselineZoladex+TamoxifenZoladex+Arimidex疗效Milla-SantosAetal.BreastCancerResTreat,2002N=119总体缓解[CR]临床获益时间至死亡时间Zoladex+ArimidexZoladex+TamoxifenP=0.0023P=0.05P=0.0001Zoladex

+Arimidex治疗晚期乳腺癌中位至疾病进展=~10月不良反应主要是治疗所致药理反应（如潮红）CarlsonRetal.BreastCancerResTreat2004;88(Suppl1):S237-8 患者(%)客观缓解率 28

完全缓解 6

部分缓解 22病情稳定6月 44临床获益率 72有关卵巢功能抑制+AI的辅助试验ABCSG12SOFTTEXTPERCHEZoladex3.6mgq28d×3年Randomised1:1:1:1ZoledronicacidControlZoledronicacidControlHR+绝经前早期乳腺癌患者ArimidexTamoxifenABCSG=AustrianBreast&ColorectalCancerStudyGroupABCSG12trialABCSG12DiseaseFreeSurvival绝经前HR+早期乳腺癌，诺雷得+瑞宁得至少与诺雷得+三苯氧胺等效。判定疗效获益上是否有差异，尚有待在更长的随访中数据的成熟。内分泌治疗联合唑来膦酸与单用内分泌治疗相比，疾病进展的绝对风险值降低3.2%，相对风险降低36%（HR=0.64，P=0.01）。绝经前HR+早期乳腺癌，辅助内分泌治疗联合唑来膦酸可改善无病生存。ABCSG12–结论绝经前内分泌治疗选择St.Gallen2007专家组认可：TAM+卵巢功能抑制/单纯TAM；计划妊娠者可考虑单纯卵巢功能抑制；专家组强烈赞同GnRHa用于卵巢功能抑制；绝大多数专家反对放射去势；部分专家认可根据疾病的类型和患者的意愿选择去势手段；小部分患者应用GnRHa难以完全抑制卵巢功能。绝经前内分泌治疗选择St.Gallen2007GnRHa治疗时限：5年？（2年