中国药科大学药理学第章第二节糖皮

第37章肾上腺皮质激素类药物激素：为内分泌腺或散在的内分泌细胞所分泌的高效能的生物活性物质。皮质激素：是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。皮质激素的分类：1.盐皮质激素，由球状带细胞分泌，有醛固酮和去氧皮质酮。2.糖皮质激素，由束状带细胞合成和分泌，有皮质醇、氢化可的松和可的松。3.性激素，由网状带细胞分泌，有雄激素及少量雌激素。第一节糖皮质激素是广泛作用于机体的一类重要激素。在生理情况下，主要影响物质代谢，维持机体自身稳定。在应激状态下，糖皮质激素分泌增加，可达正常时的十倍，发挥抗炎、抗免疫、抗休克作用。天然品氢化可松作用广泛可的松不良反应多糖皮质激素泼尼松抗炎作用泼尼松龙成倍增加合成品地塞米松对水盐代谢倍他米松影响更小

基本结构为甾核C3的酮基，C4~5的双键，C20的羰基是肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团肾上腺皮质激素基本结构糖皮质激素分泌的调节

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CRHACTH分泌丘脑下部垂体前叶肾上腺皮质糖皮质激素↑↓

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CRH：促肾上腺皮质激素释放激素ACTH：促肾上腺皮质激素

生理效应与药理作用

1、对代谢的影响

（1）糖代谢使血糖升高，肝糖原及肌糖原增加。有对抗胰岛素的作用。

①减慢葡萄糖的转运

抑制靶细胞膜的葡萄糖载体，减少葡萄糖易化扩散进入细胞内。（1））糖代代谢②减少少葡萄萄糖的的利用用抑制葡葡萄糖糖分解解酶，，减少少细胞胞对葡葡萄糖糖的摄摄取利利用。。③促进进糖原原异生生诱导糖糖原异异生酶酶的合合成，，促进进糖原原异生生。长期大大量应应用有有加重重或诱诱发糖糖尿病病的倾倾向。。1、对对代谢谢的影影响（2））蛋白白质代代谢提高蛋蛋白分分解酶酶活性性，促促进蛋蛋白质质的分分解(胸腺腺、淋淋巴组组织、、皮肤肤、肌肌肉、、骨组组织等等)；促使氨氨基酸酸转移移至肝肝脏，，加强强糖异异生而而抑制蛋蛋白质质的合合成。。长期大大量应应用，，肌肉肉消瘦瘦、皮皮肤变变薄、、骨质质疏松松、淋淋巴组组织萎萎缩、、生长长缓慢慢、伤伤口愈愈合延延缓。。1、对对代谢谢的影影响（3）脂脂肪代代谢促进脂脂肪分分解，使大大量游游离脂脂肪酸酸进入入肝被被分解解，有有利于于糖原原异生生。长期大大量应应用，，使血血浆胆胆固醇醇升高高，并并激活活四肢肢皮下下的脂脂酶，，使脂脂肪分分解，，重新新分布布在脸脸、上上胸、、颈、、背、、腹及及臀部部，形形成向向心性性肥胖胖和满满月脸脸。1、对对代谢谢的影影响（4））水盐盐代谢谢有较弱盐皮质质激素素样作作用，，可留留钠排排钾。人人工工合成成品如如曲安安西龙龙、地地塞米米松留留钠作作用极极弱。。能减少少小肠肠对钙钙的吸吸收，，促进进肾对对钙和和磷的的排泄泄，长长期应应用可可引起起骨质质疏松松症。。生理效效应与与药理理作用用2、抗炎作作用炎症:是机体体对各各种刺刺激（（物理、、化学学、生生物、、免疫疫等）产生生的一一种防防御反反应。。炎症早早期:以渗出为主,毛细细血管管扩张张和通通透性性增加加，血血浆渗渗出，，水肿肿，白白细胞胞浸润润及吞吞噬反反应，，炎症症介质质释放放，产产生红红、肿肿、热热、痛痛等症症状。。2、抗炎作作用炎症后后期:以增生为主,毛细细血管管新生生和成成纤维维细胞胞增生生，肉肉芽组组织形形成，，产生生粘连连及疤疤痕。。2、抗抗炎作作用糖皮质质激素素减轻轻毛细细血管管扩张张和通通透性性增加加，减减少血血浆渗渗出、、水肿肿，减减少白白细胞胞浸润润及吞吞噬反反应，，抑制制炎症症介质质的释释放，，改善善红、、肿、、热、、痛症症状。。抑制毛毛细血血管新新生和和成纤纤维细细胞增增生，，抑制制肉芽芽组织织生成成，防防止粘粘连及及疤痕痕形成成。2、抗抗炎作作用炎症：：机体的的防御御反应应组织修修复的的过程程抑制炎炎症的的同时时降低低机体体的防防御功功能，，导致致感染扩扩散阻碍创创口愈愈合抗炎作作用机机制⑴抑抑制细细胞因因子介介导的的炎症症反应应炎症时时巨噬噬细胞胞、淋淋巴细细胞等等分泌泌细胞胞因子子细胞因因子：：①白白介素素1~6、8(IL-1~6、8)②肿肿瘤坏坏死因因子αα(TNFa)③γ-干扰素素（IFN-γ）③粒粒细胞胞-巨巨噬细细胞集集落刺刺激因因子(GM-CSF)细胞因因子对对慢性性炎症症的作作用：：（1））促进进白细细胞浸浸润，，并使使血管管内皮皮细胞胞，嗜嗜中性性粒细细胞及及巨噬噬细胞胞活化化。（2））使血血管通通透性性增加加。（3））刺激激成纤纤维细细胞增增生以以及淋淋巴细细胞增增殖、、分化化。抗炎作作用机机制：：糖皮质质激素素抑制制细胞胞因子子基因因的转转录，，使细胞因因子生生成减减少，从而而抑制制细胞胞因子子介导导的炎炎症反反应。。抗炎作作用机机制⑵抑抑制炎炎症介介质的的产生生炎症介介质：：白三烯烯(LT)：：白白细胞胞趋化化作用用增加血血管通通透性性。前列腺腺素(PG)：：扩扩张血血管，，增加加通透透性，，诱导导炎症症细胞胞聚集集，提提高神神经末末梢对对致痛痛物质质的敏敏感性性。抗炎作作用机机制⑵抑抑制炎炎症介介质炎症介介质：：血小板板活化化因子子(PAF)：扩扩张血血管并并增加加通透透性，，诱导导炎症症细胞胞聚集集。缓激肽肽：扩张张血管管，致致痛。。细胞膜膜磷脂脂磷脂酶酶A2花生四四烯酸酸血小板板活化化因子子前列腺腺素白三烯烯环氧酶酶脂氧酶酶脂皮素素糖皮质质激素素抑制诱导糖皮质质激素素抑制炎炎症介介质的的产生生血管紧紧张素素原肾素血管紧紧张素素Ⅰ血管紧紧张素素Ⅱ糖皮质质激素素诱导ACE（激肽酶酶Ⅱ）降解失活缓激肽肽舒张血血管、致痛糖皮质质激素素诱导导ACE而而降解解缓激肽肽抗炎作作用机机制：：⑶抑制制一氧氧化氮氮合成成酶(NOsynthetase，NOS)细胞因因子可可使NOS增多，，使NO生生成增增加，，导致致炎症症部位位血浆浆渗出出，水水肿及及组织织损伤伤，加加重炎炎症反反应。。糖皮质质激素素抑制NOS的基基因转转录，减少少NO的生生成。。基因表表达内皮白白细胞胞粘附附子-1细胞内内粘附附分子子-1促进炎炎症细胞浸浸润TNFa诱导抗炎作作用机机制(4)抑制粘粘附分分子的的产生生糖皮质质激素素抑制抗炎作作用机机制(5)诱导炎炎症细细胞凋凋亡细胞凋凋亡(apoptosis)：在一定的生生理或病理理条件下，，细胞遵遵循自身的的基因程序，激活活核酸内切切酶，自动动结束生命命过程，最最终细胞从从群体脱离离，或裂解解为若干凋凋亡小体(apoptosisbodies)，被其他他细胞所吞吞噬。细胞凋亡是是在基因的的调控下进进行的。促进细胞凋凋亡的基因因:如p53、RB、、WT-1、Bax、1CE、TRPM-2／／SGP-2、c-rel。。抑制细胞凋凋亡的基因因:如c-myc、c-abl、、ras、、src、、Bcl-2、E1B、LMW5-HL、c-kit、、Survivin和Bel-x。抗炎作用机机制(5)诱导炎症细细胞凋亡糖皮质激素素可使炎症细胞内内抑制细胞凋凋亡基因的表达下调调，促使单单核细胞、、中性粒细细胞、巨噬噬细胞凋亡亡。生理效应与与药理作用用3.免疫抑抑制作用人体的免疫疫功能：非特异性免免疫特异性免疫疫非特异性免免疫：①粘膜屏屏障作用、、血脑屏障障、胎盘屏屏障。②吞噬细细胞对细菌菌、病毒、、寄生虫、、衰老细胞胞、肿瘤细细胞的吞噬噬作用。③体液、、组织中的的抗菌物质质，如补体体、溶菌酶酶、乙型溶溶素等。特异性免疫疫:细胞免疫体液免疫淋巴细胞也称免疫细胞，主要发挥挥特异性免免疫作用。。细胞免疫：：T淋巴细胞胞受抗原刺激激后，分化化成致敏淋淋巴细胞，，当再次接接触同样抗抗原时，分分泌各种免免疫活性物物质淋巴因子，杀灭微生生物、肿瘤瘤细胞、异异体移植细细胞。体液免疫：：B淋巴细胞胞受抗原刺激激后，变成成具有免疫疫活性的浆浆细胞，合合成和分泌泌多种抗体，即免疫球蛋白白，抗体与相相应抗原发发生反应，，可消除抗抗原对机体体的损害作作用。3.免疫抑抑制作用小剂量，抑抑制细胞免免疫。大剂量，干干扰体液免免疫。⑴抑制巨巨噬细胞吞吞噬和处理理抗原，干干扰淋巴细细胞的识别别。⑵抑制淋淋巴细胞DNA合成成和有丝分分裂。⑶加速致致敏淋巴细细胞的破坏坏。⑷抑制B细胞转化化成浆细胞胞，减少抗抗体生成。。3.免疫抑抑制作用(5)抑制制巨噬细胞胞、淋巴细细胞分泌细细胞因子抑制核转录录调节因子子NK-κB与DNA结结合，减少少细胞因子子的生成。。(6)抑制制抗原-抗抗体反应引引起的肥大大细胞脱颗颗粒，减少少组胺、5-HT、缓缓激肽、慢慢反应物质质等过敏介质质的释放。。4.抗休克克作用(1)提高高血管对儿儿茶酚胺的的敏感性。。(2)兴奋奋心脏，增增加心输出出量，使血血压回升。。(3)稳定定溶酶体膜膜，减少心心肌抑制因因子(MDF)的形形成，防止止心肌收缩缩无力和心心输出量降降低。5.允允许许作作用用允许许作作用用:提高高机机体体组组织织对对其其他他生生物物活活性性物物质质的的敏敏感感性性，，从从而而对对神神经经性性和和体体液液性性调调节节因因素素作作出出反反应应，，增增强强对对应应激激的的抵抵抗抗力力。。如:提高高血血管管对对儿儿茶茶酚酚胺胺的的敏敏感感性性增加加高高血血糖糖素素的的升升高高血血糖糖作作用用6.退热热作用用抑制制体体温温中中枢枢对对致致热热原原的的反反应应性性。。稳定定溶溶酶酶体体膜膜，，减减少少内内源源性性致致热热原原的的释释放放。。退热热迅迅速速、良好好。。热型型有有助助于于疾疾病病的的诊诊断断，，在在诊诊断断未未明明前前不不用用药药。7.对对血血液液与与造造血血系系统统的的作作用用①刺激骨骨髓造造血功功能，，红细细胞和和血红红蛋白白含量量增加加，血血小板板和纤纤维蛋蛋白原原增多多，缩缩短凝凝血时时间。。②中性粒粒细胞胞增多多，但但功能能降低低（游游走、、吞噬噬、浸浸润））。③外周血血淋巴巴细胞胞、单单核细细胞、、嗜酸酸性粒粒细胞胞减少少；淋淋巴组组织萎萎缩。。8.中中枢兴兴奋作作用欣快、、激动动、失失眠，，偶可可诱发发精神神失常常。大剂量量可致致儿童童惊厥厥或癫癫痫样样发作作。9.对对骨骼骼的作作用抑制成成骨细细胞，，激活活破骨骨细胞胞，使使骨生生成减减少，，骨吸吸收增增加。。减少小小肠对对钙的的吸收收，促促进肾肾对钙钙和磷磷的排排泄。。长期应应用可可引起起骨质质疏松松症。。以脊椎椎骨最最明显显，可可出现现腰背背痛，，压缩缩性骨骨折。。10.刺激激消化化腺的的分泌泌使胃酸酸和胃胃蛋白白酶分分泌增增加，，促进进消化化。使胃粘粘液分分泌减减少,粘膜膜上皮皮细胞胞增殖殖减慢慢。长期大大量应应用可可加重重或诱诱发溃溃疡。。作用机机制1.基基因因效应应：糖糖皮质质激素素受体体介导导2.非非基基因效效应：：快速速效应应作用机机制1.基基因因效应应糖皮质质激素素的靶细胞胞广泛分分布于于肝、、骨骼骼肌、、肺、、胸腺腺、淋淋巴组组织、、成纤纤维细细胞、、骨、、脑、、胃肠肠平滑滑肌等等处。。1.基基因因效应应糖皮质质激素素进入入靶细细胞内内，与与胞浆浆内的的受体体结合合，形形成复复合物物进入入胞核核，与与靶基基因上上的糖皮质质激素素反应应成分分(GRE)结合，，改变变基因因转录录速度度，引引起某某些基基因的的转录录增加加或减减少，，通过过mRNA影响蛋蛋白质质合成成，产生生一系系列生生物效效应。。作用机机制2.非非基基因效效应快速、、短暂暂，数数分钟钟起效效（如如大剂剂量抗抗过敏敏），，与细细胞膜膜类固固醇受受体有有关（（不通过过胞浆浆受体体）。用途——1.严严重重急性性感染染严重感感染，，在应应用足量有有效的的抗菌菌药物物的同时时，可可应用用糖皮皮质激激素作作辅助治治疗。抗炎炎、抗抗休克克和免免疫抑抑制作作用，，迅速速缓解解症状状，保保护心心脑器器官，，渡过过危险险期。。短期期应用用（3-5d)如中毒毒性菌菌痢、、中毒毒性肺肺炎、、暴发发性流流脑、、重症症伤寒寒、急急性粟粟粒性性肺结结核等等。用途——1.严严重急急性感感染无有效效抗病病毒药药物，对一一般病病毒性性感染染不宜宜应用用糖皮皮质激激素，，以免免降低低机体体防御御功能能，导导致病病毒扩扩散。。但严重重传染染性肝肝炎、、乙型型脑炎炎等严严重病病毒性性感染染，为为了迅迅速缓缓解症症状，，防止止并发发症，，可考考虑应应用。。用途—2.抢抢救救休克克感染中中毒性性休克克：须与抗抗菌药药物合合用。。过敏性性休克克：首选肾肾上腺腺素，，必要要时加加用糖糖皮质质激素素。心源性性休克克：须结合合病因因治疗疗。低血容容量性性休克克：补充体体液和和电解解质后后，效效果不不佳者者，可可合用用大剂剂量糖糖皮质质激素素。及早、、短期期、大大剂量量，见见效即即停。。用途—3.自自身身免疫疫性疾疾病、过敏性性疾病病和器器官移移植排排斥反反应(1)自身免免疫性性疾病病：风湿热热、风风湿性性心肌肌炎、、风湿湿性及及类风风湿性性关节节炎、、肾病病综合合征、、全身身性红红斑狼狼疮、、自身身免疫疫性贫贫血等等。缓解症症状，不能能根治治，不不宜单单用，，须采采用综综合疗疗法。用途—3.自自身身免疫疫性疾疾病、过敏性性疾病病和器器官移移植排排斥反反应(2)过敏性性疾病病：支气管管哮喘喘、过过敏性性鼻炎炎、过过敏性性紫癜癜、血血管神神经性性水肿肿、血血清病病等。。应用拟肾上腺素药药或抗组胺药无效时，加用用糖皮质激素——缓解症状，但停药后易复发发。用途—3.

自身免免疫性疾病、过敏性疾病和和器官移植排排斥反应(3)器官移移植排斥反应应异体器官移植植皮肤移植免疫排斥反应应常与免疫抑制制剂合用。用途—4.

血液病病治疗：急性淋巴细胞胞性白血病再生障碍性贫贫血粒细胞减少症症血小板减少症症疗效不持久，，停药后易复复发。用途—5.

防止组组织粘连及疤疤痕痕形形成结核性脑膜炎炎风湿湿性心瓣膜炎炎胸膜炎损损伤性关关节炎腹膜炎烧烧伤后疤疤痕挛缩心包炎早期应用，防防止组织过度度破坏、粘连连及形成疤痕痕，避免功能能障碍。用途—6.补充疗法法治疗：脑垂体前叶功功能减退症肾上腺皮质功功能减退症(肾上腺次全切切除)肾上腺危象（绝对适应证）用途—7.眼科疾病病眼前部炎症：结膜炎、角膜膜炎、虹膜炎炎等，局部用药。眼后部炎症：脉络膜炎、视视网膜炎等，，全身用药。抗炎，防止粘粘连和角膜混混浊。用途—8.皮肤病局部用药（外用）：接触性皮炎、湿疹、牛皮癣全身用药：天疱疮、剥脱性皮炎用途—9.脑水肿降低脑毛细血血管的通透性性，使水肿减减轻，颅内压压降低。对炎症、缺氧、、创伤、脑血血管意外等引引起的脑水肿肿，可改善临临床症状。不良反应1、长期大量量应用（1）医源性性肾上腺皮质质功能亢进症症向心性肥胖、、满月脸、皮皮肤变薄、痤痤疮、多毛、、浮肿、低血血钾、肌无力力、高血压、、高血脂、糖糖尿、易感染染等。停药后可自行行消失，必要要时对症治疗疗。高血压、动脉脉硬化、水肿肿、糖尿病、、心及肾功能能不全者禁用用。（2）诱发或加加重感染降低机体的防防御功能，长期应用可可诱发感染，，或促使原有有病灶如结核核病等扩散恶恶化。白血病再生障碍性贫贫血抵抗力很弱肾病综合征肝病患者抗菌药物防治治（3）消化系统统并发症刺激胃酸、胃胃蛋白酶的分分泌；抑制胃胃粘液的分泌泌，使胃肠粘粘膜上皮细胞胞增殖减慢，，可诱发或加剧胃胃、十二指肠肠溃疡，甚至消化道道出血或穿孔孔。（4）骨质疏松松、肌肉萎萎缩、伤口口愈合迟缓骨质疏松多见于儿童、、绝经期妇女女和老年人。。严重者可产产生自发性骨骨折。抑制生长激素素的分泌和造造成负氮平衡衡，可影响儿儿童生长发育育。偶可引起胎儿儿畸形，孕妇妇慎用。(5)高血血压、