脓毒血症AKI课件

脓毒血症急性肾损伤发病机制与诊治进展目录脓毒血症AKI流行病学1脓毒血症AKI的发病机制2脓毒血症AKI诊断新进展3治疗4脓毒血症脓毒症（sepsis）是指由感染引起的全身炎症反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS），临床上证实有细菌存在或有高度可疑感染灶。发病机制细菌内毒素炎症介质免疫功能紊乱凝血功能紊乱肠道细菌/内毒素移位基因多态性导致多脏器功能衰竭各脏器功能衰竭表现AKI在脓毒血症中发病率Rangel-FraustoetalJAMA1995脓毒血症AKI近5年来发病率逐渐增高ANZICSAPD脓毒血症AKI（SepticAKI）定义目前尚无统一的定义临床表现符合脓毒血症或脓毒血症性休克的标准没有其他已知的导致肾脏损伤的原因或诱因符合AKI的诊断标准脓毒血症2001年国际脓毒症专题讨论会定义（1）原发感染灶的症状和体征；（2）SIRS的表现；（3）脓毒症进展后出现的休克及进行性多器官功能不全表现。BagshawetalCJASN2007Logrank,p<0.0001OR1.48;95%CI1.2-1.9.p=0.001脓毒血症AKI的死亡率高S-AKI和非S-AKI比较(II)参数脓毒血症AKI（n=833）非脓毒血症AKI（n=920）P值血钠(mmol/L)139±7.1139±7.90.95血钾(mmol/L)4.7±1.14.7±1.10.32pH7.28±0.17.34±±0.1＜0.001HCO3-(mmol/L)18.9±6.220.7±6.3＜0.001乳酸盐(mmol/L)2.3(1.2-4.8)2.0(1.1-4.2)＜0.001Pao2/Fio2196(130-287)230(150-315)＜0.001BagshawetalCJASN2007脓毒血症感染源胸源性感染最为常见小结脓毒血症是导致ICU发生AKI最常见的原因，住院病死率高S-AKI患者的血流动力学变化大，实验室检查结果波动大少尿发生率高，接受肾脏替代治疗模式更倾向于CRRT目录脓毒血症AKI流行病学1脓毒血症AKI的发病机制2脓毒血症AKI诊断新进展3治疗4传统理论--低灌注学说SchrierRWetalNEng

JMed2004,351:159-69该理论的缺陷肾脏血流灌注（肾血流量RBF）无法真正的测量。在RBF总体增高情况下，肾小球血流动力学改变也可引起肾功能丢失。传统的理论基于动物模型基础上，不同的动物模型，RBF变化和功能变化不同，且与人类疾病的关联程度有限。非血流动力学因素，例如凋亡、先天性免疫反应、NO等因素没有得到足够重视。凋亡与坏死区别凋亡坏死能量需要是否温度依赖4℃受抑制4℃发生细胞形态细胞皱缩，变圆，产生凋亡小体细胞和细胞器肿胀，细胞完全裂解细胞膜完整裂解核形态染色质浓缩核肿胀DNA损伤非随机单个或多个寡核苷酸片段（琼脂糖凝胶电泳“阶梯状”片段）随机大小片段（琼脂糖凝胶电泳“小”片段）Caspase激活是否周围组织炎症反应最小广泛促使细胞凋亡的途径自噬（autophagy）自噬是由Ashford和Porter在1962年发现细胞内有“自己吃自己”的现象后提出的，是指从粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬体（autophagosome），并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物，以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新的一个分解代谢过程。自噬作为一种进化上非常古老和保守的代谢途径，参与调节细胞物质的合成，降解和重新利用之间的代谢平衡，影响参与到生物生命过程的方方面面。

自噬参与AKI肾小管上皮细胞保护顺铂刺激6小时后肾小管上皮细胞自噬小体细胞浆隔离形成前自噬小泡自噬小泡与溶酶体紧密连接自噬小体锚定并进入溶酶体包含细胞器的自噬小体Toll样受体Toll样受体（TLRs）是调节机体天然免疫和获得新免疫的受体家族，参与小管间质性损伤的免疫反应。TLR4可以识别革兰氏阴性菌脂多糖(LPS)，热休克蛋白，体内类肝素硫酸盐和透明质酸盐降解的多糖部分也可激活TLR4。TLR2的配体较TLR4的广泛，包括脂蛋白，脂多肽，脂壁酸(LTA)阿拉伯甘聚糖(LAM)及酵母多糖等。TLR5可以识别鞭毛蛋白，TLR3特异识别病毒复制的中间产物ds-RNA。TLR9识别细菌的CpG-DNA，激活B细胞和APC的免疫刺激特性。TLR-4抑制剂预防AKI发生研究设计：分3组，感染大肠杆菌的成年绵羊接受TLR4抑制剂TAK242或安慰剂，另一组LPS处理绵羊接受去甲肾上腺素以保持血压稳定。TAK242处理山羊24h后，尿量无明显减少，肌酐清除率高于安慰剂和血压对照组。JohanFenhammar,etal.Anesthesiology2011;114:1130–7JohanFenhammar,etal.Anesthesiology2011;114:1130–7TAK242处理组山羊，Scr、BUN、P-乳酸、尿Ngal水平均较低AKI诊断的现状AKI诊断缺乏早期、可靠的生物学指标。对于肾功能评估仍然依靠血清肌酐或血肌酐值为基础的计算公式，这些计算方法对ICU患者并不适合。AKI诊断需要精确和敏感的的指标，AKI的分级需要“多维的”的评价体系。RIFLE诊断标准RiskInjuryFailureLossESRD敏感性高特异性高Scr值升高1.5倍GFR下降>25%终末期肾病基于基础SCr/GFR的标准基于尿量的标准尿量<0.3ml/kg/hx24hrorAnuriax12hrs尿量<0.5ml/kg/hx12hr尿量<0.5ml/kg/hx6hrScr值升高2倍GFR下降>50%Scr值升高3倍或GFR下降>75%或Scr4mg/dl(急剧增高0.5mg/dl)

持续的ARF=肾功能丧失>4周AKI的转归AKIN标准（修订的RIFLE）R(I)I(II)F(III)血肌酐值升高1.5倍或增加0.3mg/dl尿量＜0.3ml/kg/h×12hr0.5ml/kg/h×12hr尿量＜0.5ml/kg/h×6hr血肌酐升高2倍血肌酐升高3倍或4mg/dl(血肌酐急性升高0.5mg/dl)

基于血肌酐值基于尿量开始肾脏替代治疗去除了GFR作为诊断指标III期开始行肾脏替代治疗AKI诊断基于48小时内两个肌酐值KDIGO指南AKI的定义为下面任意一条：1.在48小时内血肌酐值大于0.3mg/dL（26.5μmol/L）；2.已知或推测血肌酐在过去一周时间内比基线水平升高1.5倍；3.尿量在6h内少于0.5ml/Kg/h。AKI分期分期血肌酐尿量1基线1.5-1.9倍或≥0.3mg/dL（26.5μmol/L）<0.5ml/kg/h6-12小时2基线2.0-2.9倍<0.5ml/kg/h≥12小时3基线3倍或血肌酐值升高至4mg/dL(353.6μmol/L)或接受肾脏替代治疗<0.3ml/kg/h24小时或无尿12小时新的AKI生物标记物(biomarker)半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C(cystatinC)肾损伤分子－1（KIM-1）中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）白细胞介素－18（IL－18）肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）

NGAL结合在明胶酶上的25KD蛋白质，最早发现于粒细胞内，生物学特性复杂缺血性损伤可引起小管升支粗段NGAL分泌迅速增加，使尿中NGAL浓度增加缺血和脓毒血症引起AKI患者尿NGAL升高达正常100倍在儿童心脏手术心肺旁路建立2小时后尿中NGAL高水平表达可预示AKI的发生预示移植肾功能延迟恢复AKI中NGAL升高迅速，比Scr升高早2～4天，敏感性100％，特异性98％IL-18属前炎症因子，缺血时受损近端小管释放入尿AKI患者尿中IL-18显著升高；在移植肾功能延迟恢复患者尿中也显著升高KIM-1肾小管上皮细胞膜上1型跨膜糖蛋白，近年发现在耳蜗毛细胞膜上也有分布缺血及肾中毒损伤时高表达，胞外段脱落至尿液中，属肾损伤检测标记物敏感性高：缺血12h即可升高特异性好：具有较好的组织分布特异性肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）L-FABP主要表达在近曲小管，其功能尚不明了局灶性肾小球坏死、糖尿病肾病、冠脉造影剂所致肾病、心脏转流术后急性肾损伤以及肾脏移植缺血再灌注损伤方面均显示了较好的预测作用。各种标记物的比较内容：比较Nagl，KIM-1，IL-18，L-FABP在诊断AKI中预测价值对象：心外科手术，进行心肺旁路循环的220例儿科患者27%患儿发生AKI，Biomarker升高时间如下：Ngal2h↑增加AUC从0.75到0.85（p<0.0001）6h时增加到0.91IL-186h↑增加AUC0.72到0.84L-FABP6h↑增加AUC0.72到0.77KIM-112h↑JAMCollCardiol2011Nov22;58(22):2301-9联合使用增加有助于早起发现AKI各种标记物的比较设计：比较cystatinC,NGAL，γ-谷氨酰胺转肽酶，IL-18,KIM-1在肾前性AKI中诊断价值对象：ICU中529例患者结果KIM-1，cystatinC和IL-18升高NGAL无升高原因有待进一步研究KidneyInt.2012Mar14提示：并非所有AKI患者均可出现上述标记物的升高，可能与肾前性AKI病情本身较轻有关目录脓毒血症AKI流行病学1脓毒血症AKI的发病机制2脓毒血症AKI诊断新进展3治疗4AKI常用的替代疗法连续性肾脏替代治疗（continuousrenalreplacementtherapies,CRRTs）间断性肾脏替代治疗（intermittentrenalreplacementtherapies,IRRTs）间歇性血液透析（intermittenthemodialysis,IHD）持续低效透析（sustainedlow-efficiencydialysis,SLED）腹膜透析（peritonealdialysis,PD）连续性血液净化技术（CRRT）血流量：150-200ml/min，透析液流量：17-40ml/min超滤量：35-45ml/(h•kg)，原理：对流、弥散间歇性血液透析（IHD）血流量：200-300ml/min透析液流量：500-800ml/min透析器：选用生物相容性透析膜原理：弥散、对流透析剂量：2-4h/次

3-6次/周DaviesHTetal.IntensiveCritCareNurs(2008)方式优点缺点IHD迅速纠正水、电解质、酸碱平衡紊乱抗凝剂量小，或无需抗凝；治疗结束后患者无活动受限需要水处理和透析设备；血流动力学稳定性差；中分子清除不佳；需要肾内科医生和护士CRRT可清除中大分子溶质；血流动力学稳定血液长时暴露于非生理物质：治疗效果取决于回路寿命；需要持续抗凝；价格昂贵；患者活动受限；治疗费时费力AKI不同治疗方式的优缺点IHD和CRRT对病人存活率及肾功能恢复作用的比较来源研究设计样本结果方法评价等级Belletal.(2007)回顾性队列研究1995－2004220290天死亡率NS大型对照回顾性研究Ⅲ－2Jackaetal.(2005)单中心回顾性研究93CVVHDF组肾功能恢复优于IHD小型回顾性研究Ⅲ－3Mehtaetal.(2001)多中心RCT116死亡率和肾功能恢复NSCRRT组患者病情较重ⅡUehlingeretal.(2005)单中心RCT191死亡率和肾功能恢复NS设计严密ⅡIntensiveCritCareNurs(2008)IHD和CRRT对病人存活率及

肾功能恢复作用的比较来源研究设计样本结果方法评价等级vanBommel(1995)单中心回顾性研究94生存率NS透析膜生物相容性不同Ⅲ-3Vinsonneauetal.(2006)多中心RCT36028、60、90天生存率NS，肾功能恢复NS，不良事件NS对IHD组采取了改善血流动力学的措施ⅡWaldropetal.(2005)单中心对照回顾性研究57肾功能恢复NS小型回顾性研究Ⅲ-2IntensiveCritCareNurs(2008)大多数观点认为，CRRT更适合于血流动力学不稳定的AKI患者或需要大量清除液体，以便能更好地治疗的患者。CRRT并不优于IHD持续低效透析（SLED）与CRRT的比较还缺乏RCT研究结果，因此血流动力学不稳定患者仍推荐CRRT治疗。肾脏替代治疗方式的选择杂合式肾脏替代疗法

采用持续、低效、延长时间的日间血液透析或血液透析滤过治疗，来替代目前以连续性静-静脉血液滤过为基础的CRRT。它综合了CVVH与间歇性血液透析(IHD)治疗的优点。目前在欧美国家约25%医师开此种处方治疗病人，约7%AKI患者在初次治疗时接受此模式第13届连续性肾脏替代治疗国际研讨会摘要每日延长透析

ExtendedDailyDialysis持续低效透析

SustainedLow-efficiencyDailyDialysis每日延长滤过

ExtendedDailyDiafiltration持续低效滤过

SustainedLow-efficiencyDailyDiafiltration杂合式肾脏替代治疗的特点采用普通血液透析机血流量：150－200ml/min透析液流速：100-300ml/min治疗时间：8-12小时频率：3－7次/周可根据患者具体情况采取不同净化方式血流动力学稳定清除溶质持续恒定不需要24小时连续治疗治疗费用相对较低杂合式肾脏替代治疗的优势AKI患者每日透析较隔日透析肾功能恢复更快研究对象：AKI患者例数：160例随机分为每日透析（EDD）和隔日透析（EOD）SchifflHetal.NEnglJMed2002;346:305–310高容量血液滤过治疗感染性休克研究对象：外科ICU中严重的、低血压、低脏器灌注的感染性休克患者。类型：前瞻性、非随机化研究。内容：12h高容量血液滤过接受治疗组的患者肾上腺素需求量减少、平均动脉压升高、血乳酸盐水平低，可作为感染性休克的补救措施。RodrigoCornejo,etal.IntensiveCareMed(2006)32:713–722多粘菌素B血液灌流治疗感染性休克—EUPHAS研究多中心、前瞻、随机对照研究对象：64例接受外科手术的脓毒血症或感染性休克患者分组：常规治疗+多粘菌素B灌流组VS常规治疗组主要终点事件：平均动脉压和升压药物使用量次要终点事件：PaO2/FIO2（吸入氧分数）、脏器衰竭变化、SOFA分数、28天死亡率。、CruzDN,JAMA2009;301:2445–2452结果CruzDN,JAMA2009;301:2445–2452治疗72h后，接受灌流组的患者平均动脉压高于对照组，血管升压药的用量低于对照组，28天死亡率低于对照组。治疗剂量选择--ATN研究ATN（VA/NIHAcuteRenalFailureTrialNetwork）前瞻随机平行对照研究对象合并AKI或其他脏器衰竭或脓毒血症的危重症患者随机分为强化治疗组和非强化治疗组方法CRRT、IHD、SLEDD根据心功能评分SOFA＜2，接受IHD；

SOFA＞2，接受CRRT主要终点事件60天死亡率N.Engl.J.Med.359,7–20(2008)治疗剂量选择--RENAL研究RENAL（TheRenalReplacementTherapyStudyInvestigators）前瞻随机平行对照研究2005年12月30日至2008年11月28日澳大利亚和新西兰的35个ICU参加主要研究终点：随机分组后90天病死率随机分组分为高剂量组治疗组和低剂量治疗组N.Engl.J.Med.361,1627–1638(2009)ATN和RENAL研究结果研究类型例数比较死亡率死亡率终点注释RENAL(2009)多中心RCT150840ml/kghvs25ml/KghCVVHDF（后稀释法）45%vs45%p=ns90天ATN(2008)多中心RCT1124CVVHDF（前稀释法）35ml/Kgh或SLEDD6次/周或IHD6次/周vs20ml/Kgh或SLEDD3/周或IHD3次/周52%vs52%p=ns60天根据日间心脏SOFA指数选择肾脏替代方式大剂量肾脏替代治疗并不能使生存率获益，不能降低死亡率，不能减少肾外器官衰竭高容量血液透析研究--IVOIREstudyADQI定义：高容量血液透析（HVHF）＞35ml/Kg/hhIghVolumeinIntensiv