固体口服制剂体外溶出评价容易忽略的问题课件

对药品质量评价性抽验

的思考与建议余立yuliyy8716@口服固体制剂体外溶出评价容易忽略的问题余立yuliyy8716@2012.12广州药交会2012.12溶出释放吸收利用先决条件必要条件最终结果体外溶出评价的意义崩解溶散

生物利用度试验是药物在体内吸收程度的最直接、真实的评价指标，但需进行血药浓度测定等，耗时长、费用大、比较复杂，不可能经常、多次、反复地作为一种日常试验用于药品的研发、生产和质量控制。

溶出度/释放度试验就被作为其体外替代试验，间接地反映药品生物利用度情况。体外溶出评价的意义体外溶出体内吸收≠

盐酸伐昔洛韦片的体外溶出速率与体内生物利用度不相关。已有体外溶出速率不同的产品在体内具有生物等效性的试验数据即便如此与其它批次相比，如果一批产品的溶出特性大大偏离了正常水平，就提示该产品的原料药、辅料、处方或工艺过程中一定有某些参数偏离了正常范围。

生物药剂学分类系统根据药物的溶解度和渗透性可以按生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics

classificationsystem，简称BCS系统）将药物划分成以下四类：第一类药物：高溶解性

高渗透性第二类药物：低溶解性

高渗透性第三类药物：高溶解性

低渗透性第四类药物：低溶解性低渗透性高溶解性：最高剂量规格的制剂能在pH值1.0~8.0的250ml或更少体积的缓冲溶液中溶解高渗透性药物：绝对生物利用度超过90%的药物

无论体外溶出过程与体内生物效应是否具有相关性，它都是考察药品质量特性是否一致的常规重要手段！

生物不等效的两个普通固体制剂肯定应该在某种条件下体现出溶出曲线的不一致。这一点已经得到世界范围的共识。

因此，随着仿制药的增多，各国先后以它作为不同厂家产品一致性评价的基础。

我国也将要进行。体外溶出评价的意义体外溶出评价的作用有助于工艺的确定、处方的筛选有助于对潜在风险的评价和预测，如调释制剂的药物突释、治疗窗窄的药物有助于对不同体质人群、食物以及其他药物等对本药生物利用度的影响的研究。有助于对生产场地、工艺或处方、原辅料来源、种类等方面变更的评价，决定变更后是否需要进行生物利用度或生物等效性研究。1）对数曲线法2）机率单位法

3）指数模式法

4）Gompertz法5）

Weibull法体外溶出评价及统计方法其他参考资料

《仿制药药学研究主要信息汇总表》

2011/4口服固体制剂溶出度：说明自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子比较方式。七、

溶出曲线的比较

如果50≤f2≤100，则表示两制剂的溶出度相似。如果两个药物制剂均在15min内溶出度达到85%以上，也可以认为这两批产品的溶出行为是相似的，不需要通过统计学方法对数据分析判定相似因子（f2）比较法比较时间点溶出量平均差异2%5%10%15%20%ƒ2值8365504136七、

溶出曲线的比较

体外溶出曲线测定方法

①仪器-台间差、调试状态②溶剂-水、表面活性剂、补液③样品-辅料、囊壳、含量差异④测定-检测波长、吸附、耐用性你拿到一个现成的实验方案测定时还应该注意什么？仪器的台间差异

-进口与国产，手动与自动，6杯与12杯

-调试状态，设置差异

溶出行为比较的目的与意义影响试验结果的因素-仪器确定溶出仪的性能状态测试实验者操作是否规范操作者溶出仪供试品溶出度结果

偏差来源重要实验之前建议用校正片校正！国产校正片的协作标化参加单位:

31;

仪器：14个品牌型号共37台RCZ-8B国产10ADUV8国产1ZRS-8G国产9ZRS-8国产1汉森SR8进口5RCZ-5A国产1D-800L国产2VK7025进口1RCQ-8A国产1ToyamaNTR-6100进口1D-800国产1SOTAXSMART7进口1RCA-8B国产1SOTAXAT-7进口1溶出介质温度：(37±0.5)℃溶出介质溶气量：脱气泼尼松校正片在蒸馏水pH为6.0，6.6和7.4时进行溶出试验，结果变化可在2-10%之间在除与不除气体的水中，溶出度差异约30%！溶出介质体积：补液？累计计算？<1%总体积溶出介质pH、离子、添加剂：影响试验结果的因素-溶出介质溶出介质用水作溶出介质时方法学验证中耐用性考察应对比不同来源的水！（很少见到）PH值、离子强度或表面张力等会因水的来源不同而改变，在试验过程中也可能由于药物的影响或者溶解的二氧化碳而有所改变。因此，只有经验证且结果表明水的变化对药品溶出特性不影响或可忽略不计时，才可用水作溶出介质。或应在方法中注明有些单位使用去离子水，有些是双蒸馏水，敏感品种差异很大！

溶出介质

应符合漏槽条件：Csat>>Csol是指溶出介质的体积要大于溶解药物主成分所需体积的若干倍，EP附录<2.9.3.>Dissolutiontestforsoliddosageforms中给出的是3-10倍的规定我国为“大于3倍”。方法的适用性线性范围足够，检测波长漂移，自动取样管道、光纤检测吸附，表面活性剂的质量溶液稳定性耐用性（温差、pH、水、沉降篮）影响试验结果的因素-测定参考资料推荐两本教科书级别的参考书：《药物固体制剂的溶出度》1992年由中国药科大学吴光辰、岳志伟老师编写，人民卫生出版社1994年出版的。《溶出度试验技术》中国药品生物