制药分离工程-第十四章手性分离

第14章手性分离程纯儒2012年四川.自贡第14章手性分离主要内容及要求：

熟悉手性药物的制备的各种方法。概述

空间结构不同的化合物称为立体异构体，其中不能重叠、互为镜像的立体异构体称为对映体，这一对分子就像人的左右手一样，因此具有手性。对映体之间，除了使偏振光偏转的程度相同而方向相反之外，其他理化性质相同。因此，对映体又称为旋光异构体。Atomoxetineisadrugapprovedforthetreatmentofattention-deficithyperactivitydisorder(ADHD).Moxifloxacinisafourth-generationsyntheticfluoroquinolone

antibacterialagentdevelopedbyBayerAG(initiallycalledBAY12-8039).罗红霉素手性药物的现状

研究背景FDA发布手性药物指导原则，要求所有在美国上市的消旋体新药，生产者均需提供详细报告，说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和效果显然，单一异构体的试验次数比较单纯，经济上更合算。目前普遍使用的2000多种合成药物中有600余种为手性药物，而活性的单一对映体药物不足100种，其它500余种都是左右旋混在一起的消旋体药物。对映体药代动力学差异

(1)吸收药物通过被动或主动运输被吸收进入体内，被动运输没有立体选择性，而主动运输需要酶、载体的协助而表现出一定的立体选择性。

(2)分布由于立体选择性，对映体与蛋白质最大结合量和亲和力存在差异。

(3)代谢在相同条件下药物对映体被同一生物系统代谢时，会出现量与质的差异。对映体的药药效学差异异(1)只有一种对对映体具有有所要求的的药理活性性。(2)当药物的手手心中心不不涉及与受受体结合时时，两异构构体可具有有相似的活活性。(3)两种对映体体具有不同同的药理活性。(4)对映体药理理活性相同同但作用程程度并不相相等。手性药物的的毒理学1.对映体之一一有毒性抗风湿药青青霉胺D-型无生物毒毒性，而L-型毒性强且且潜在的致致癌作用。。2.对映体生物物转化增加加毒性局麻药丙胺胺卡因(Prilocaine)两种对映体体的局部作作用相近，，其S-（+）型型水水解解缓缓慢慢，，但但R-(-)对映映体体可可迅迅速速水水解解生生成成导导致致高高铁铁血血红红蛋蛋白白症症的的甲甲苯苯胺胺，，具具有有血血液液毒毒性性。。3.沙立立度度胺胺(Thalidomide)事件件在20世纪纪60年代代出出现现的的沙沙立立度度胺胺事事件件，，成成为为药药学学史史上上的的沉沉痛痛教教训训。。R-(+)和S-(-)-沙立立度度胺胺都都有有镇镇静静作作用用，，可可用用于于缓缓解解孕孕妇妇的的晨晨土土反反应应，，因因而而我我国国仿仿制制时时将将其其称称为为“反应应停停”。S-（-）-沙立立度度胺胺还还有有免免疫疫抑抑制制活活性性。。沙立立度度胺胺的的消消旋旋体体用用作作缓缓解解反反应应作作用用，，后后来来发发现现在在欧欧洲洲服服用用过过的的孕孕妇妇不不少少产产下下海海豚豚状状畸畸形形儿儿。。随随后后研研究究表表明明：：反反应应停停右右旋旋体体(R型)有镇镇静静作作用用，，左左旋旋体体(S型)具有有胚胚胎胎毒毒性性和和致致畸畸作作用用。。无数数妇妇女女服服用用了了消消旋旋药药物物，，减减轻轻了了反反应应，，但但随随后后产产下下了了数数千千例例畸畸形形胎胎儿儿。。在新新药药研研发发领领域域，，药物物对对映映体体的的拆拆分分对分分子子药药理理学学方方面面有有特特殊殊的的贡贡献献：：手手性性药药物物的的研研制制可可以以导导致致药药效效作作用用的的成成倍倍增增加加，，或或者者毒毒副副作作用用的的成成倍倍减减少少甚甚至至根根除除，，或或导导致致一一个个具具有有全全新新药药理理作作用用的的药药物物产产生生，，在在新新药药研研发发领领域域具具有有极极其其重重大大的的意意义义。。获得得单单一一手手性性物物质质的的方方法法(1)手性性源源合合成成法法以手手性性物物质质为为原原料料合合成成其其他他手手性性化化合合物物。。(2)不对称合合成法在催化剂剂或酶的的作用下下合成得得到过量量的单一一对映体体化合物物的方法法手性药物物的制备备方法（3）混旋体体拆分法法在手性组组剂的作作用下，，将混旋旋体拆分分为纯的的对映体体。主要有：：结晶法法、化学学拆分法法、酶法法、萃取取法、色色谱法、、膜分离离法等。。手性分离离的具体体思路1.将手性转转化为非非手性2.提供手性性环境，，通过手手性识别别进行分分离结晶拆分分法1.在光学活活性溶剂剂中的结结晶拆分分是指使使用光学学活性地地溶剂或或者含有有一定量量的光学学活性物物质作为为共溶质质的非手手性的溶溶剂来进进行对映映异构体体得结晶晶分离。。3.逆向结晶晶法在外外消旋体体得饱和和溶液中中加入可可溶性某某一种结结构的异异构体，，添加的的这种异异构体就就会吸附附到外消消旋溶液液中的同同种构型型异构体体晶体的的表面，，从而抑抑制了这这种异构构体结晶晶继续生生长，而而相反构构型的异异构体结结晶速度度就会加加快，从从而形成成结晶析析出。3.优先结晶晶方法在饱和或或过饱和和的外消消旋体溶溶液中加加入一个个对应异异构体的的晶种，，使该对对应异构构体稍稍稍过量，，因而造造成不对对称环境境，这样样旋光性性与该晶晶种相同同的异构构体就会会从溶液液中结晶晶出来。。4.诱导不对对称转化化通过结晶晶诱导使使非目标标化合物物异构体体向目标标化合物物异构体体转变。。手性药物物的色谱谱分离法法常用的手手性药物物色谱技技术有：：高效液液相色谱谱，超临临界流体体色谱、、高效逆逆流色谱谱等。高效液相相色谱适适用于极极性强、、热稳定定性差的的手性药药物的分分析、分分离。手性药物物拆分的的高效液液相色谱谱法分类类1.间接法拆拆分对映映异构体体即衍生生化试剂剂法(CDR)采用非手手性固定定相2.直接法拆拆分对映映异构体体手性固定定相法(CSP)手性流动动相添加加剂法(CMP)(1)手性衍生生化试剂剂法采用手性性衍生化化试剂与与被分离离物进行行反应，，使对映映体转变变为非对对映体，，然后用用常规的的色谱方方法进行行分离。。最后再再经化学学转化，，再生得得到对映映体。常用的手手性衍生生化试剂剂包括：：羧酸衍衍生物类类、胺类类、异硫硫氰酸酯酯类、异异氰酸酯酯类、萘萘衍生物物类、光光学活性性氨基酸酸类等试试剂。(2)CMPA法将手性试试剂添加加到流动动相中，，利用手手性试剂剂与药物物消旋物物中各对对映体结结合的稳稳定常数数的不同同，以及及药物与与结合物物在固定定相上分分配的差差异，实实现对映映体的分分离。(3)手性固定定相法利用手性性固定相相与对映映体相互互作用，，其中一一个与手手性固定定相生成成不稳定定的对映映体复合合物，由由于对映映体的空空间结构构不同，，与手性性固定相相相互作作用强弱弱不同，，使得两两种异构构体在色色谱柱上上的保留留时间不不同，从从而得到到分离。。手性固定定根据其其化学类类型可以以分为：：配体交交换手性性固定相相、环糊糊精手性性固定相相、手性性聚合物物固定相相、冠醚醚手性固固定相、、大环抗抗生素手手性固定定相、““刷型””手性固固定相、、蛋白质质手性固固定相。。a.配体交换换色谱在色谱系系统中引引入某种种金属离离子和某某种手性性配体，，与待测测对映体体配位形形成两个个互为非非对映体体的三元元络合物物，经色色谱过程程实现光光学异构构体的立立体选择择性分离离。具有分离离模式分分为：手手性键合合固定相相、手性性涂覆固固定相、、手性流流动相。。b.环糊精手手性固定定相色谱谱环糊精通通常由6-12个互为椅椅式构象象手性D-(+)葡萄糖单单元通过过α-(1,4)糖苷键连连接而成成。环糊糊精内腔腔有疏水水性，而而腔外具具有亲水水性。c.手性聚合合物固定定相色谱谱固定相包包括天然然的多糖糖衍生物物，它们们是D-葡萄糖以以β-(1,4)糖苷键或或α-(1,4)糖苷键相相连而形形成的线线型聚合合物。由由于葡萄萄糖单元元的手性性，每个个聚合物物链均具具有沿着着纤维素素主链存存在的一一个螺旋旋形的沟沟槽。对对映体进进入沟中中后，主主要通过过吸引和和包合作作用来实实现对映映异构体体的拆分分。d.手性冠醚醚固定相相色谱冠醚类化化合物是是本身具具有手性性的低聚聚糖，具具有亲水水性内腔腔和亲脂脂性地外外壳结构构，能够够和一些些金属离离子形成成包容性性络合物物。D.大环抗生生素手性性固定相相色谱将包含多多个手性性中心的的大环抗抗生素固固定到硅硅胶上可可形成一一类用于于对映体体拆分的的新型手手性固定定相。e.““刷型”手手性固定定相色谱谱这类手性性固定相相将单分分子层的的手性分分子通过过末端的的羧基或或异氰酸酸酯基与与氨基键键合硅胶胶进行缩缩合，因因而被称称为“刷刷型”手手性固定定相。f.蛋白质手手性固定定相色谱谱蛋白质具具有独特特的一级级、二级级和三级级结构特特征，是是对映异异构体的的天然识识别体。。在手性性识别过过程中，，三级结结构的疏疏水性口口袋、沟沟槽或通通道以及及极性基基团间的的相互作作用，使使手性化化合物形形成了非非对映异异构体而而实现拆拆分。手性药物物的毛细细管电泳泳分离研研究进展展高效毛细细管电泳泳是以高高压电场场为驱动动力，以以毛细管管为分离离通道，，依据样样品中各各组分之之间的电电泳淌度度或分配配行为的的差异而而实现的的液相分分离技术术。在电泳液液中加入入具有光光学活性性的分子子识别试试剂与手手性对映映体形成成不稳定定性地对对映体，，从而达达到手性性分离的的目的。。膜技术拆拆分膜技术拆拆分是利利用膜