化学药物制剂处方及制备工艺的技术要求及常见问题

化学药物制剂处方及制备工艺研究的技术要求及

常见问题分析药物应用于临床必须设计处方，加工生产成为适宜于治疗或预防应用的形式，称之为药物剂型。药物剂型与临床疗效的关系非常密切，往往同一药物制成不同的剂型，或相同的剂型而所用的辅料和制备工艺不同，其疗效或毒副反应会有明显的差异。若剂型选择不当，处方工艺设计不合理、不仅影响产品的理化特性（如外观、溶出度、稳定性），而且还可能降低生物利用度与与临床疗效。因此，正确选择剂型，设计合理的处方与工艺，满足不同给药途径的需要，提高产品质量，是新药研究与开发中的一项重要工作。药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。药物制剂设计的过程基本如下：

(1)对处方前工作包括药物的理化性质、药理学、药动学有一个较全面的认识。如果某些参数尚未具备而又是剂型设计所必须得，应先进行试验，获得足够的数据以后，再进行处方设计；（2）根据药物的理化性质和治疗需要，结合各项临床前研究工作，确定给药的最佳途径，并综合各方面因素，选择合适的剂型；（3）根据所确定的剂型的特点，选择合适于剂型的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察制剂的各项指标，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。一、处方研究的一般原则（一）剂型的选择要有依据每一种药物都以一定的形式存在。它被赋予一定的剂型，由特定的途径给药，以特定的方式被吸收、分布、代谢、消除，到达作用部位后又以特定的方式和靶点作用，起到治疗疾病的目的。药物发挥治疗作用的好坏不仅仅与药物在到达靶部位后的药理活性有关，与上述所有环节都密切相关。因此，在选择剂型时主要考虑的因素为：一、处方研究的一般原则

1．药物的理化性质和生物学性质药物某些理化性质可能对制剂质量及制剂生产造成影响，包括原料药的色泽、嗅味、pH值、pka、粒度、晶型、比旋度、光学异构体、熔点、水分、溶解度、油／水分配系数、溶剂化／或水合状态等，以及药物以固态和／或溶液状态在光、热、湿、氧等条件下的稳定性情况。因此，应根据剂型的特点及给药途径，对原料药有关关键理化性质进行了解，并通过试验考察其对制剂的影响。譬如，药物的溶解性可能对制剂性能及分析方法产生影响，是进行处方设计时需要考虑的重要理化性质之一。一、处方研究的一般原则原料药粒度可能影响难溶性药物的溶解性能。液体中的混悬性、制剂的含量均匀性，有时还会对生物利用度及临床疗效产生显著影响。如果存在上述情况，则需要考察原料药粒度对制剂相关性质的影响。如果研究结果证明某些参数变异大，而这些参数对保证制剂质量非常重要，这时，需要注意对原料药质控标准进行完善，增加这些参数的检查并规定限度。对于影响制剂生物利用度的重要参数（如粒度、晶型等），其限度的制订尚需要依据临床研究的结果。一、处方研究的一般原则药物生物学性质包括对生物膜的通透性，在生理环境下的稳定性，原料药的吸收、分布、代谢、消除等药代动力学性质，药物的毒副作用及治疗窗等。原料药生物学性质对制剂研究有重要指导作用。对于口服吸收较差的药物，通过选择适当的制剂技术和处方，可能改善药物的吸收。如药代动力学研究结果提示药物口服吸收极差，可考虑选择注射剂等剂型。缓释、控释制剂对药物的半衰期、治疗指数、吸收部位等均有一定要求，研发中需要特别注意。一、处方研究的一般原则由此看来，药物的理化性质和生物学性质为剂型的选择提供指导，同时也限定了剂型的选择。比如：肝功能调节剂硫普罗宁具有较强的胃刺激性，不宜开发为胃溶性制剂，可考虑制成肠溶性制剂；一些头孢类的抗生素稳定性较差，在溶液状态下易快速降解或产生高分子聚合物，因此不宜开发成大输液。再如：从稳定性角度考虑，并非所有的小针都适宜改为大输液，有些药物如穿琥宁，其化学结构中存在桥形共轭双键、α、β不饱和内酯键等，在水溶液中不稳定，易变色降解，若将其更改为大输液，一则需在处方中增加大量抗氧剂、螯合剂；二则增大了生产中的控制难度，如需保持充氮；三则最终产品的稳定性较差，导致贮存条件比较苛刻，有效期较短。一、处方研究的一般原则再如：克拉维酸钾是β一内酸胺酶的抑制剂，与阿莫西林组成复方制剂，《美国药典》（23版、24版）收载了片剂、干混悬剂、咀嚼片等多种剂型，唯独没有胶囊剂。原因是胶囊壳本身含水量需在13.0～14.0％范围内，若含水量太低，囊壳易脆裂；而克拉维酸钾吸湿性很强，吸湿后又非常不稳定，故含水量必须严格控制在1.5％以下，由此看来该复方不宜设计成胶囊剂。因此，在剂型设计前，应对药物的理化性质、生物学性质做到心中有数。一、处方研研究的一般般原则2．临床治疗疗的需要应密切结合合临床治疗疗的需要来来选择剂型型。例如：：抢救危重重患者，急急症患者，，或昏迷患患者，可选选择速效剂剂型或非经经口服剂型型，如注射射剂、舌下下片剂、气气雾剂等。。药物作用用需要持久久延缓的，，则可用缓缓释片剂、、微型胶囊囊剂等长效效剂型。剂剂型还要与与给药途径径相适应，，经胃肠道道吸收的药药物选用各各种口服剂剂型，如片片剂、胶囊囊剂、散剂剂和内服液液体制剂等等；不经胃胃肠道给药药，包括注注射给药（（各种注射射剂型）、、呼吸道给给药（吸入入剂、气雾雾剂）、皮皮肤给药（（洗剂、膏膏剂）、黏黏膜给药（（滴眼剂、、膜剂）等等。一、处方研研究的一般般原则在这方面也也存在较多多的经验和和教训。实例1：酒石酸美美托洛尔（（5mg／5ml），过去临临床使用的的都是小容容量注射针针剂，阿斯斯利康公司司进口的也也是2ml、5ml的小针。该该药的适应应证是：室室上性快速速型心律失失常、急性性心肌梗死死患者的心心肌缺血、、快速心律律失常和胸胸痛以及诱诱导麻醉或或麻醉期间间治疗心律律失常等，，是用于心心血管急症症治疗的药药物，临床床上需要静静脉推注给给药，并需需要血压、、心电图监监测，如果果改成氯化化钠和葡萄萄糖大输液液用静滴给给药，显然然就不符合合临床用药药的需求。。一、处方研研究的一般般原则实例2：左左卡卡尼尼汀汀是是哺哺乳乳动动物物能能量量代代谢谢中中必必须须的的体体内内物物质质，，对对细细胞胞中中能能量量的的产产生生和和转转运运起起重重要要作作用用。。其其注注射射剂剂（（规规格格：：1g/5mL）的的原原发发厂厂为为意意大大利利Sigma-TauPharmaceuticals，Inc.，适适应应证证为为：：①①先先天天性性代代谢谢紊紊乱乱所所致致继继发发性性卡卡尼尼汀汀缺缺乏乏的的急急性性和和慢慢性性治治疗疗。。②②肾肾病病末末期期透透析析患患者者卡卡尼尼汀汀缺缺乏乏的的防防治治。。该该药药物物不不适适宜宜与与氯氯化化钠钠或或葡葡萄萄糖糖制制成成大大输输液液。。因因为为：：慢慢性性肾肾衰衰长长期期透透析析（（血血透透和和腹腹膜膜透透析析））患患者者已已基基本本丧丧失失肾肾脏脏排排泄泄功功能能，，若若在在两两次次透透析析之之间间摄摄水水量量增增加加，，常常可可导导致致患患者者因因心心衰衰而而死死亡亡，，故故应应严严格格限限制制水水的的摄摄入入。。因因此此大大输输液液制制剂剂会会给给医医师师对对于于肾肾病病末末期期患患者者控控制制水水摄摄入入、、合合理理用用药药带带来来困困难难。。另另外外，，本本品品以以钠钠调调节节等等渗渗，，对对于于肾肾病病末末期期的的患患者者控控制制钢钢的的摄摄入入也也不不利利。。一、、处处方方研研究究的的一一般般原原则则实例例3：喷喷雾雾剂剂是是呼呼吸吸疾疾病病常常用用的的剂剂型型，，起起效效迅迅速速，，使使用用方方便便。。但但如如果果将将其其开开发发为为阴阴道道喷喷雾雾剂剂用用于于治治疗疗宫宫颈颈糜糜烂烂和和阴阴道道炎炎则则不不妥妥。。由由于于盆盆底底肌肌的的作作用用，，阴阴道道口口是是闭闭合合的的，，并并且且阴阴道道前前后后壁壁紧紧贴贴，，即即阴阴道道并并非非是是一一个个空空腔腔。。因因此此，，治治疗疗阴阴道道炎炎时时，，喷喷出出的的药药物物难难以以均均匀匀分分布布到到阴阴道道前前后后左左右右四四壁壁，，难难以以发发挥挥药药效效。。用用喷喷雾雾剂剂治治疗疗宫宫颈颈疾疾病病如如宫宫颈颈糜糜烂烂时时，，则则只只能能在在医医院院使使用用。。医医师师将将窥窥镜镜置置入入患患者者阴阴道道，，暴暴露露宫宫颈颈，，将将药药物物喷喷于于病病变变部部位位。。患患者者无无法法自自行行用用药药，，因因此此依依从从性性较较差差。。一、处方方研究的的一般原原则实例4：氟喹诺诺酮类缓缓释制剂剂的问题题。氟喹喹诺酮类类药物为为近20年来发展展极为迅迅速的抗抗感染药药物之一一，疗效效显著、、安全性性好，在在临床广广泛用于于治疗各各系统的的细菌感感染性疾疾病。此此类药物物现已发发展到第第四代，，抗菌谱谱在不断断扩大，，作用在在不断加加强，剂剂型也多多种多样样，应用用范围在在不断拓拓展。随随着20O2年FDA批准拜耳耳公司研研发的盐盐酸环丙丙沙星缓缓释片（（CiproXR500mg、10OOmg）的上市市，氟喹喹诺酮类类缓释制制剂的开开发逐渐渐成为国国内外（（特别是是国内））关注的的热点。。国内也也有多个个单位陆陆续研究究了氟喹喹诺酮类类药物的的缓释制制剂，如如盐酸环环丙沙星星缓释片片、氧氟氟沙星缓缓释片、、盐酸左左氧氟沙沙星缓释释片等。。一、处方方研究的的一般原原则但是，研研制单位位在研究究开发这这类药物物缓释制制剂之前前，未对对国外批批准的这这类制剂剂进行较较为深入入的调研研，不了了解这类类制剂开开发的思思路和应应注意的的问题，，使得设设计的制制剂不合合理。现现具体分分析如下下：一、处方方研究的的一般原原则（1）缓释制制剂研发发的目的的通常为为在不降降低疗效效的前提提下减少少给药次次数，使使血药浓浓度更加加平稳，，降低不不良反应应发生率率。经典典的缓释释制剂的的药代动动力学（（PK）特点为为降低普普通制剂剂的血药药浓度峰峰值（Cmax），时量量曲线下下面积（（AUC0-24）与普通通制剂等等效，而而浓度依依赖性抗抗感染药药物的疗疗效与血血药浓度度呈正相相关。因因此，喹喹诺酮这这类浓度度依赖性性抗感染染药的临临床用药药方案是是为了较较快获得得较高的的血药峰峰浓度，，以期较较好的临临床疗效效并不易易引发耐耐药。一、处方方研究的的一般原原则正是基于于上述考考虑，德德国拜尔尔公司申申报FDA的CiproXR的处方设设计与经经典的缓缓释制剂剂不同，，而是一一双层薄薄膜衣片片，含有有速释和和控释两两层。其其中速释释部分约约占总剂剂量的35％，控释释部分约约占总剂剂量的65％。另外外，含有有两种类类型的环环丙沙星星，即盐盐酸环丙丙沙星和和水合环环丙沙星星，这两两种类型型的环丙丙沙星在在每一层层的比例例不同。。以规格格为500mg的为例，，其中287.5mg为盐酸环环丙沙星星形式，，212.6mg为水合环环丙沙星星形式。。一、处方方研究的的一般原原则（2）药代动动力学／／药效动动力学（（PK／PD）研究显显示，因因CiproXR处方中加加入了速速释成分分，故达达稳态时时服用CiproXR500mg每日1次的AUC与服用普普通片250mg每日2次的AUC基本等效效，服药药后第1天和第5天的Cmax与普通片片相比较较，CiproXR较普通片片分别高高35％和37％。CiproXR给药后以以原型排排泄到尿尿中的总总量，与与普通片片每日二二次给药药相当。。但给药药后12h尿液中浓浓度显著著高于普普通片。。正是这这些独特特的处方方设计、、PK／PD研究数据据以及III期临床研研究的结结果支持持了CiproXR治疗单纯纯性尿路路感染的的适应证证，CiproXR500mg可在不降降低疗效效的前提提下减少少每日给给药次数数。一、处方研研究的一般般原则(3)抗感染药物物不同于其其他药物，，使用不当当会引发耐耐药性，限限制临床使使用。滥用用和小剂量量接触是引引起耐药性性的主要因因素。缓释释制剂的释释放行为和和体内药物物代谢过程程明显不同同于普通制制剂，组织织内药物浓浓度较低，，甚至不能能达到临床床治疗所需需要的冲击击浓度和／／或杀菌浓浓度，而是是长期处于于抑菌浓度度的范围，，易于诱导导耐药性的的产生。因为国内申申报的氟喹喹诺酮类缓缓释制剂，，绝大多数数处方中全全部成分都都是缓释的的，通常会会降低Cmax，无法满足足临床治疗疗的要求，，同时存在在引发耐药药性的问题题。因此，，建议浓度度依赖性抗抗感染药物物在开发缓缓释制剂时时需特别慎慎重。一、处方研研究的一般般原则3．临床用药药的安全性性和顺应性性药品作为一一种特殊的的商品，其其使用的安安全性和顺顺应性也是是剂型选择择中需要关关注的问题题。如：长长效缓释剂剂型可以使使短效药物物在较长时时间内起作作用，维持持平稳的血血药浓度，，减少服药药次数；局局部吸收全全身作用的的剂型，如如口腔、鼻鼻腔等腔道道黏膜给药药和透皮吸吸收的剂型型可以减少少药物对胃胃肠道的刺刺激，或避避免首过效效应；靶向向制剂利用用载体将药药物导向病病灶器官，，能增加疗疗效，减少少全身毒副副作用；口口服溶液、、泡腾片、、分散片等等可便于老老年、儿童童及吞咽困困难的患者者服用。这这些选择都都可以提高高患者临床床用药的安安全性和顺顺应性。一、处方研研究的一般般原则在这方面存存在的主要要问题如下下：如：将氟隆隆诺酮类药药物中光毒毒性最强的的品种——司帕沙星作作成滴眼剂剂，这显然然是不合理理的。据报报道，美国国司帕沙星星全身用药药；临床试试验1585例中就有126例（7.9％）发生了了严重的光光毒性反应应，有的口口服一次即即可发生。。为此FDA已向医师发发出警告，，并在说明明书中注明明本品限用用于：①院院外获得性性肺炎感染染；②慢性性支气管炎炎急性发作作。还注明明在用药期期间及停药药后5天内要避免免接触目光光及紫外光光，且发生生光毒性反反应的患者者在症状未未恢复及症症状消失后后5天之内仍不不能接触目目光及紫外外光，以免免光毒性再再次发生。。鉴于以上上原因，该该品作成滴滴眼剂局部部使用，安安全性是无无法保证的的。一、处方研研究的一般般原则又如，口腔腔崩解片即即在口腔内内可快速崩崩解、分散散或溶解于于唾液中的的片剂，患患者不需水水或只需极极少量水可可将药物顺顺利服下。。主药既可可为水溶性性药物也可可为难溶性性药物。由由于本类制制剂无需以以水送服，，为达到较较好的崩解解效果，一一般要求主主药含量要要小，总片片重也应较较小。但对对于解热镇镇痛药和抗抗感染药来来说，其本本身给药剂剂量较大，，且大多味味苦，在处处方设计中中需加入大大量高效崩崩解剂和矫矫味剂，就就会增大片片重，这样样在口腔有有限的唾液液量情况下下，反而增增加了患者者用药的不不方便。一、处方研研究的一般般原则再如，为将将难溶性药药物制成粉粉针剂而增增加临床使使用方法复复杂性的做做法也是不不宜提倡的的。如氟康康唑、替硝硝唑等小容容量注射剂剂已上市，，而且产品品质量稳定定，临床使使用广泛而而方便，有有的厂家却却拟开发其其粉针剂。。研究过程程中为使药药物溶解，，利用其在在酸中溶解解的性质，，在处方中中加入大量量盐酸，再再冷冻干燥燥制成粉针针。为保证证溶解稀释释后药液的的pH值在人体耐耐受范围内内，临床使使用时加入入一定量的的5％碳酸氢钠钠注射液以以调节pH值。这一过过程必然造造成临床使使用的复杂杂性，这不不仅仅是使使主药溶解解的物理过过程，还包包含了中和和反应等化化学过程，，这种复杂杂的过程不不但增加了了医师、护护土的工作作量，而且且会导致临临床使用的的安全性隐隐患，不仅仅增加了染染菌机会，，同时也会会直接影响响药品的质质量和稳定定性。一、处方研研究的一般般原则4．工业化生生产的可行行性重点讨论注注射剂灭菌菌工艺的问问题。1962年美国实施施GMP以后的10多年间，无无菌药品领领域发生了了多起触目目惊心的注注射剂污染染事件；仅仅1971年3月就在7个州8家医院发生生了405起败血症事事件。30多年过去了了，注射剂剂染菌所致致的药难事事件降临我我国，2006年8月，“欣弗弗”事件，，涉及十几几个省，160多起严重不不良反应，，8人死亡。如如上所述引引发药害事事件的产品品均通过了了无菌检查查。注射剂剂的无菌保保障问题成成为公众关关注的焦点点。一、处方研究究的一般原则则注射剂剂型的的选择除了要要考虑药物的的理化性质、、生物学特性性，以及临床床治疗的需要要和临床用药药的顺应性，，此外，还特特别要考虑工工业化生产的的可行性。注注射剂包括大大容量注射剂剂、粉针剂和和小容量注射射剂，在选择择剂型时应重重点关注制剂剂的无菌保证证水平问题。。换句话说就就是，应优先先选择无菌保保证水平高的的剂型。如果果某主药可以以制成无菌保保证水平高的的剂型，而选选择无菌保证证水平低的剂剂型，则应视视为剂型选择择不合理。在在给药途径一一致的情况下下，剂型的选选择以尽可能能安全为原则则。一、处方研究究的一般原则则如果主药在水水溶液中稳定定性较好，同同时又可以耐耐受湿热灭菌菌，则适于开开发成小容量量注射剂或大大容量注射剂剂；其采用的的灭菌方式的的无菌保证值值应在6以上（微生物物残存概率＜＜10-6)。如果主药在在水溶液中稳稳定，但不能能耐受湿热灭灭菌，则不宜宜开发成大容容量注射剂，，可以开发成成小容量注射射剂或冻干粉粉针剂；但应应注意设备和和容器等的灭灭菌，以及冻冻干机、灌装装和封口的环环境等，即通通过无菌制造造工艺确保产产品达到无菌菌要求；无菌菌制造工艺的的无菌保证值值通常不超过过3（微生物残存存概率＜10-3）。如果主药药在水溶液中中不稳定，则则不宜开发成成小容量注射射剂、大容量量注射剂和冻冻干粉针剂，，可以开发成成无菌分装的的粉针剂；其其无菌保证值值通常不超过过3。一、处方研究究的一般原则则终端灭菌工艺艺的无菌保证证值可达6以上，而无菌菌制造工艺的的无菌保证值值通常不超过过人如果改变变上市产品的的剂型（粉针针剂、小容量量注射剂、大大容量注射剂剂互换），不不但应证明变变更后的剂型型在安全、有有效和质量可可控性方面更更具优势，而而且其无菌保保证水平也不不能降低。以以高危品种盐盐酸多巴胺葡葡萄糖注射液液为例：一、处方研究究的一般原则则HONH2HOHCL一、处方研究究的一般原则则主药和葡萄糖糖配伍不稳定定，易发生Maillard反应；大输液液的高温灭菌菌可加速缩合合反应。生产产过程中为降降低有关物质质的含量，采采用降低灭菌菌条件的工艺艺则可能带来来安全性隐患患。由此，盐盐酸多巴胺选选择大容量注注射剂这一剂剂型，从工业业化生产的可可行性角度分分析是不合理理的。综上所述，剂剂型设计是一一个复杂而细细致的研究过过程，受多方方面因素的影影响。确定剂剂型前，应充充分调查研究究，了解药物物的疗效和毒毒副反应，明明确临床用药药的要求，考考察新药的理理化性质，选选择适宜的辅辅料，通过处处方的筛选与与详细的对比比研究，才能能使开发的剂剂型达到有效效性、安全性性、稳定性和和适用性的高高度统一。一、处方研究究的一般原则则（二）辅料的的筛选要优化化1．主药与辅料料的相容性要要进行研究全新化学结构构的药物在进进行处方的筛筛选、研究时时，应重视主主药与辅料相相互作用的考考察。辅料应应为“惰性物物质”，性质质稳定，不与与主药发生反反应；无生理理活性；不影影响主药含量量测定；对药药物的溶出和和吸收无不良良影响。根据据以上原则，，我们在选择择辅料时，首首先要进行主主药与辅料的的相容性研究究。可通过前前期的调研，，了解辅料与与辅料之间，，辅料与药物物之间相互作作用的情况，，以避免处方方设计时选择择存在不良相相互作用的辅辅料。一、处方研究究的一般原则则比如：四环素素用磷酸氢二二钙作辅料，，生成难以吸吸收的钙一四四环素配合物物，降低生物物利用度。再再如：地氯雷雷他定含有叔叔氨基，显弱弱碱性，与偏偏酸性辅料（（如柠檬酸、、乳糖、硬脂脂酸、聚维酮酮、交联聚维维酮、苯甲酸酸钠等）之间间存在相互作作用，在高温温、高湿条件件下，容易降降解、变色；；另外，阿昔昔洛韦是一种种抗单纯疟疾疾病毒的开糖糖环核苷类药药物。一、处方研究究的一般原则则临床上用于治治疗疱疹性角角膜炎，生殖殖器疱疹、全全身带状疱疹疹及疱疹性脑脑炎。其小针针剂稳定性良良好，有的单单位将其改成成葡萄糖的大大输液时，采采用HPLC法检测，就发发现与葡萄糖糖有关物质重重叠处的杂质质峰增加较快快，经研究发发现是阿昔洛洛韦分子中的的氨基与葡萄萄糖的醛基，，在高温条件件下发生了Maillard缩合反应，且且这种缩合物物会促使葡萄萄糖向5-羟甲基糠醛转转化，增加了了降解产物的的发生率。一、处方研究究的一般原则则下面是几种常常用辅料在制制剂处方筛选选过程中应该该注意的配伍伍禁忌问题：：(1)羧甲基纤维素素钠：以其增增黏的特性，，广泛应用于于口服和局部部用药物制剂剂。但其与强强酸溶液、可可溶性铁盐以以及一些其他他金属如铝、、汞和锌等有有配伍禁忌。。在乳膏剂配方方中，如果其其他物料含的的可溶性铁盐盐超标，会引引起乳膏颜色色的改变；在制剂中如与与95％的乙乙醇混混合时时，会会产生生沉淀淀；另外，，羧甲甲基纤纤维素素钠吸吸湿性性较强强，制制备对对水敏敏感的的药物物片剂剂时需需要慎慎重使使用。。一、处处方研研究的的一般般原则则(2)低低取代代羟丙丙纤维维素：：主要要应用用于片片剂和和胶囊囊剂的的崩解解剂和和片剂剂的或或合剂剂。但但低取取代羟羟丙纤纤维素素与碱碱性物物质可可发生生反应应，因因此片片剂处处方中中如含含有碱碱性物物质在在经过过长时时间的的贮藏藏后，，崩解解或溶溶出时时间有有可能能延长长。当当原料料药为为碱性性物质质且处处方中中有低低取代代羟丙丙纤维维素时时，生生产企企业应应加强强稳定定性试试验中中崩解解时限限和溶溶出度度的考考察。。一、处处方研研究的的一般般原则则(3)羟羟丙甲甲纤维维素：：在口口服和和局部部用制制剂中中得到到越来来越广广泛的的应用用，但但其和和一些些氧化化剂有有配伍伍禁忌忌；另另由于于羟丙丙甲纤纤维素素为非非离子子化合合物，，因此此与金金属盐盐或离离子化化有机机物可可形成成不溶溶性沉沉淀；；另外外其在在眼科科滴眼眼剂中中作为为增黏黏剂时时，因因其水水溶液液易受受微生生物的的侵袭袭，因因此贮贮藏时时应加加入抑抑菌剂剂，抑抑菌剂剂以苯苯扎氯氯铵为为最好好。一、处处方研研究的的一般般原则则（4）硬脂脂酸镁镁：作作为片片剂和和胶囊囊剂的的润滑滑剂而而广泛泛应用用。但但由于于其呈呈疏水水性并并能阻阻滞药药物从从固体体剂型型中溶溶出，，因此此在处处方中中应尽尽量使使其浓浓度降降至最最低。。尤其其是在在直接接压片片处方方中，，硬脂脂酸镁镁的使使用量量不得得超过过0.5％，否否则会会使片片剂产产生软软化效效应；；在硬硬脂酸酸镁和和片剂剂颗粒粒混合合时，，混合合时间间增加加会引引起片片剂溶溶出速速度和和破脆脆强度度降低低，因因此混混合时时间应应谨慎慎控制制；由由于硬硬脂酸酸镁与与强酸酸、强强碱和和铁盐盐有配配伍禁禁忌，，故在在含有有阿司司匹林林、一一些维维生素素、大大多数数生物物碱盐盐的药药物制制剂中中不得得使用用。一、处处方研研究的的一般般原则则(5)乳糖：：作为为片剂剂和胶胶囊剂剂的填填充剂剂或稀稀释剂剂。但但其与与含伯伯胺或或仲胺胺的药药物易易发生生Maillard缩合反反应，，因此此以阿阿司匹匹林、、茶碱碱、青青霉素素、苯苯巴比比妥为为原料料的药药物制制剂应应避免免使用用乳糖糖。另外，，酸性性较强强的药药物，，如对对氨基基水杨杨酸钠钠、水水杨酸酸钠等等能使使淀粉粉胶化化而影影响制制剂的的崩解解性能能，因因此酸酸性较较强的的药物物应尽尽量避避免使使用淀淀粉；；糊精精在药药物检检测中中影响响药物物提取取以至至干扰扰其含含量测测定，，故含含量较较低的的药物物制剂剂应慎慎重使使用。。一、处处方研研究的的一般般原则则对于缺缺乏相相关研研究数数据的的，应应进行行相容容性研研究。。如对对于固固体口口服制制剂：：可选选若干干种辅辅料，，对辅辅料用用量较较大的的（如如填充充剂等等），，用主主药：：辅料料=1：5比例混混合，，对辅辅料用用量较较小的的（如如润滑滑剂等等），，用主主药：：辅料料=20：1比例混合合，取一一定量，，照药物物稳定性性指导原原则中影影响因素素的试验验方法，，分别在在强光（（4500±500Lux)、高温（（60℃）、高湿湿（90％±5％）条件件下，放放置10天，用HPLC法检查含含量及有有关物质质放置前前后有无无变化。。必要时时，可用用原料药药和辅料料分别作作平行对对照实验验，以判判断是原原料药本本身的变变化还是是辅料的的影响。。一、处方方研究的的一般原原则如条件允允许可用用热分析析（DTA或DSC）等方法法进行实实验，以以判断主主药与辅辅料是否否发生相相互作用用。如：：头孢拉拉定胺粉粉针剂在在处方筛筛选中，，曾对以以下辅料料：①N-甲基葡胺胺；②三三羟甲基基氨基甲甲烷；③③磷酸钠钠；④无无水碳酸酸钠进行行了相容容性研究究，经DTA试验结果果表明，，头孢拉拉定胺只只能与无无水碳酸酸钠配伍伍（二者者混合的的DTA曲线有头头孢拉定定胺的特特征放热热峰）。。一、处方方研究的的一般原原则2．辅料的的筛选要要择优（1）要符合合药物临临床治疗疗的需要要辅料的选选择首先先考虑要要符合药药物的临临床治疗疗需要。。例如：：某一新新辅料可可用作崩崩解剂、、贴膜剂剂和缓、、控释制制剂的骨骨架材料料的辅料料，可明明显地提提高难溶溶性药物物的生物物利用度度，但用用在二氢氢吡啶类类钙通道道阻滞剂剂类药物物的处方方中采用用这一辅辅料作崩崩解剂就就明显地地缺乏合合理性了了。因为为这类药药物存在在作用快快，易产产生反射射性心动动过速，，诱发心心肌缺血血等缺点点，所以以临床上上主要使使用缓释释剂型。。而这一一新辅料料恰恰是是会加速速溶出，，使达峰峰时间、、达峰浓浓度明显显增高，，加重这这类药物物的不良良反应的的。所以以辅料的的筛选首首先考虑虑要符合合药物的的临床治治疗需要要。一、处方方研究的的一般原原则再如：透透皮吸收收促进剂剂是指能能够渗透透进入皮皮肤降低低药物通通过皮肤肤阻力的的材料，，可以辅辅助药物物穿过角角质层、、扩散通通过皮肤肤，由毛毛细血管管进入体体循环。。主要应应用于透透皮吸收收给药制制剂（TDDS），达到到局部用用药全身身起效的的作用，，发挥全全身系统统治疗作作用。主主要包括括有机醇醇类、酯酯类、月月桂氮卓卓酮、表表面活性性剂、萜萜烯类等等。近年年来，国国内外对对新剂型型和新给给药系统统的研究究越来越越深入，，透皮给给药制剂剂因其临临床顺应应性好而而受到广广泛关注注，相关关研究较较多，透透皮吸收收促进剂剂的应用用也相应应的越来来越受重重视。一、处方方研究的的一般原原则但也发现现透皮吸吸收促进进剂的应应用似有有泛滥之之势，在在部分普普通的局局部用药药局部起起效的皮皮肤外用用制剂的的处方设设计中也也屡屡使使用了透透皮吸收收促进剂剂，如体体癣、疱疱疹等皮皮肤病，，其发病病部位在在皮肤浅浅表层，，药物不不需进入入体内大大循环。。因此在在处方中中不宜加加入透皮皮渗透促促进剂，，以避免免由于主主药的吸吸收增加加，而引引发临床床使用上上的安全全性隐患患。一、处方方研究的的一般原原则（2）要符合合剂型的的特点和和要求如：自20世纪90年代末期期以来，，国内分分散片的的研究正正在形成成高潮。。分散片片这一剂剂型主要要适用于于难溶性性药物和和有生物物利用度度问题的的药物，，不适用用于毒副副作用较较大、安安全系数数较低的的易溶于于水的药药物。因因此这类类剂型的的开发应应该是有有选择的的，不是是所有普普通片剂剂都能盲盲目地一一哄而上上，改变变成分散散片。按按《中国药典典》20O5版附录的的定义，，分散片片系指在在水中能能迅速崩崩解并均均匀分散散的片剂剂。但在在很多研研究资料料的处方方设计与与辅料的的筛选中中却未能能突出分分散片的的特点，，经对研研究资料料进行分分析，认认为主要要存在问问题为：：一、处方方研究的的一般原原则①没有选选用优质质的崩解解剂。优优质的崩崩解剂一一般指溶溶胀度大大于5ml／g的辅料，，如羧甲甲基淀粉粉钠（CMS－Na）、低取取代羟丙丙基纤维维素（LS－HPC）、交联联聚乙烯烯吡咯烷烷酮（PVPP）、交联联羧甲基基纤维素素钠（CCMC-Na）等，一一般不宜宜选用溶溶胀度较较小的淀淀粉、微微晶纤维维素、天天然黏土土硅胶铝铝镁等。。据粗略略统计，，在研究究资料中中，选用用以上优优质崩解解剂的不不足50％。一、处方方研究的的一般原原则②没有选选用亲水水性的黏黏合剂。。聚乙烯烯吡咯烷烷酮（PVP）、羟丙丙基纤维维素（HPMC）等均为为系水性性的黏合合剂，用用其醇水水溶液制制成颗粒粒后，颗颗粒表面面变为亲亲水性，，压片后后，水分分易湿润润，透入入，使片片剂崩解解速度加加快，也也有利于于药物的的溶出。。一般情情况下，，不宜采采用淀粉粉浆作黏黏合剂。。而在研研究资料料中，有有近10％的品种种是以淀淀粉浆作作黏合剂剂，因此此在不同同程度上上影响了了这一剂剂型的崩崩解效果果。一、处方方研究的的一般原原则③没有选选用适宜宜的助流流剂。据据研究报报道，粉粉末流动动性是固固体药物物制剂工工艺中一一项重要要的性质质。近年年来，分分散片广广泛采用用微粉硅硅胶等作作为助流流剂，可可在制粒粒压片或或粉末直直接压片片中有效效地改善善颗粒或或粉末的的流动性性，同时时硅胶表表面的硅硅酸基吸吸附药物物后能显显著提高高难溶性性药物的的崩解与与溶出速速率。但但在研究究资料中中，仅有有5％的品种种，在处处方中加加入了助助流剂。。以上的实实例都说说明了根根据剂型型的要求求，选择择适当的的辅料，，对确保保制剂的的质量和和安全、、有效性性是十分分重要的的。一、处方方研究的的一般原原则（3）要研究究辅料理理化性质质对制剂剂的影响响辅料理化化性质的的变化可可能影响响制剂的的质量，，主要包包括：分分子量及及其分布布、黏度度、粒度度及分布布、流动动性、水水分、pH等。例如：稀稀释剂的的粒度。。密度变变化可能能对固体体制剂的的含量均均匀性、、体外溶溶出速率率产生影影响。如如淀粉的的粒度与与压成片片剂的孔孔隙率和和透水性性有关，，一般粒粒度大，，片剂的的孔隙率率大，透透水性强强，崩解解或溶出出决。一、处方研究究的一般原则则对于缓、控释释制剂中使用用的高分子材材料，其分子子量、黏度的的变化可能对对药物的释放放行为有较显显著的影响。。辅料理化性质质的变化可能能是辅料生产产过程造成的的，也可能与与辅料供货来来源有关。因因此，需根据据制剂的特点点及药品的给给药途径，分分析处方中可可能影响制剂剂质量的辅料料理化性质，，必要时应制制订相应的质质控标准，并并注意选择适适宜的供货来来源，保证辅辅料质量的稳稳定。一、处方研究究的一般原则则（4）要关注注可能发生的的不安全因素素在处方的筛选选过程中，同同大多数药物物一样，辅料料本身也存在在一定的毒性性，因此也要要经常关注可可能发生的不不安全因素。。一、处方研究究的一般原则则如：聚乙烯吡吡咯烷酮（聚聚维酮，PVP）广泛用作片片剂的辅料，，常作为黏合合剂，崩解剂剂、包衣薄膜膜材料，此外外在混悬剂中中也常用作助助悬剂。该辅辅料早已收载载于BP，USP和CP。近期，有些些研制单位在在将小针改为为大输液的过过程中，在处处方中加入PVP以达到增容、、稳定，防止止药物结晶析析出的目的。。经检索发现现，美国FDA于1978年颁布通告，，将用于静脉脉注射剂中使使用或含有PVP的产品全部召召回。理由是是静脉注射剂剂中的PVP妨碍凝血过程程，在输血或或配血中影响响血型的鉴定定，存在不安安全的隐患。。对此建议：：在注射剂中中禁用PVP。一、处方研究究的一般原则则又如：大输液液中用甘露醇醇、木糖醇等等作等渗调节节剂的问题。。由于甘露醇醇、山梨醇主主要经肾脏排排泄，不能排排除此类物质质会在肾小管管局部浓缩形形成渗透压梯梯度而导致利利尿及对肾脏脏的损害的可可能性。而且且此类物质都都有利尿作用用，可促进水水、钠、氯、、钾等排泄，，因而与某些些药物合用制制成大输液不不清楚是否会会因其利尿作作用而改变原原有药物的体体内代谢过程程，进而影响响到药物的疗疗效或安全性性。故以此类类物质作为渗渗透压调节剂剂可能存在一一定风险。如如必须使用，，则应进行相相应的研究证证明该类物质质对动物肾脏脏酶以及肾组组织的影响，，临床试验中中也需要进行行相应的药代代动力学和药药物相互作用用研究，以确确保产品的安安全有效一、处方研究究的一般原则则服用制剂作为为直接用于眼眼部发挥治疗疗作用的无菌菌制剂，它的的安全性一直直为人们所关关注。目前，，国内市场使使用的眼用制制剂大多数为为多剂量包装装，制剂一旦旦开封后，容容易在使用和和保存过程中中被泪液及空空气中的微生生物污染，从从而产生安全全性隐患。为为了防止服用用制剂在使用用中被微生物物污染，大部部分服用制剂剂（包括抗生生素类）中都都添加了抑菌菌剂。常用的的抑菌剂在超超过一定浓度度时，对眼组组织细胞都具具有一定的损损害作用。随随着临床用眼眼用制剂的不不断增加，其其所含抑菌剂剂对眼表功能能的损害，也也逐渐引起眼眼科临床和药药物研发人员员的重视。因因此，抑菌剂剂的正确选择择和合理使用用是保证眼用用制剂安全性性的关键问题题。一、处方研究究的一般原则则3．辅料的来源要要规范我国对药用辅辅料实行注册册审批管理。。下面将2005年SFDA出台的“药用用辅料管理办办法”（试行行）（征求意意见稿）以及及药审中心对对于药用辅料料的相关审评评要求综述如如下：(1)要提供所用辅辅料的合法来来源原则上制剂中中所使用的辅辅料应为国家家有关主管部部门（国家食食品药品监督督管理部门以以及原卫生行行政部门）批批准生产或进进口的药用辅辅料。一、处方研究究的一般原则则国产辅料：提提供批准生产产的证明文件件、执行的质质量标准、生生产单位的出出厂检验报告告书或申报单单位自检报告告。进口辅料：提提供《进口药品注册册证》、质量标准、、口岸药检所所检验报告书书或生产单位位自检报告。。药物制剂中使使用未经国家家有关主管部部门批准生产产或进口的辅辅料，除下述述的几种特殊殊情况外，均均应按新辅料料申报注册，，获得批准后后方可使用。。一、处方研究究的一般原则则①申报单位使使用国外公司司生产，并且且已经在国外外上市药品中中使用，但尚尚未按药用辅辅料正式批准准进口的辅料料，若仅供自自己申报的制制剂品种使用用，在申请；；临床研究时时可暂不要求求提供《进口药品注册册证》及口岸药检所所检验报告，，但申报单位位须提供该辅辅料的国外药药用依据、质质量标准（原原生产厂家标标准或国外药药典标准）及及申报单位的的自检报告。。临床研究完完成后，若该该制剂品种获获准生产，所所用辅料需获获得SFDA批准进口后，，方可用于制制剂产品的生生产。一、处方研究究的一般原则则②对于制剂中中常用、已收收载于国外药药典，但国内内尚未批准的的国产辅料，，药物制剂中中若需使用，，申报单位可可参照国外药药典标准制订订其内控标准准，并在充分分考虑安全性性问题的前提提下，可用于于；临床前研研究及临床样样品的制备。。临床研究完完成后，若该该制剂品种获获准生产，所所用辅料亦需需获得SFDA生产批件件，方可在制制剂生产中使使用。一、、处处方方研研究究的的一一般般原原则则③一一些些辅辅料料已已在在上上市市制制剂剂中中使使用用，，但但在在现现行行各各国国药药典典和和国国内内药药用用标标准准中中均均未未收收载载，，国国内内也也无无正正式式批批准准的的药药用用规规格格产产品品。。药药物物制制剂剂中中若若使使用用这这类类辅辅料料，，应应提提供供上上市市产产品品中中已已有有使使用用的的依依据据，，在在制制订订严严格格的的内内控控标标准准后后可可用用于于临临床床前前研研究究及及临临床床样样品品的的制制备备。。但但在在制制剂剂被被批批准准生生产产前前所所用用辅辅料料应应获获得得注注册册批批准准。。④口口服服制制剂剂使使用用的的着着色色剂剂、、矫矫味味剂剂，，若若目目前前国国内内尚尚无无药药用用规规格格产产品品，，可可使使用用符符合合国国家家食食品品标标准准要要求求的的食食品品添添加加剂剂。。外外用用制制剂剂中中使使用用的的辅辅料料，，若若暂暂无无药药用用规规格格产产品品，，在在充充分分考考虑虑安安全全性性的的前前提提下下，，可可使使用用符符合合国国家家化化妆妆品品标标准准要要求求的的辅辅料料。。一、、处处方方研研究究的的一一般般原原则则⑤已已被被批批准准生生产产，，但但未未明明确确其其适适用用的的具具体体给给药药途途径径的的辅辅料料，，如如应应用用于于注注射射剂剂、、滴滴眼眼剂剂、、体体内内植植人人等等制制剂剂，，申申报报单单位位应应提提供供此此种种辅辅料料可可用用于于注注射射等等给给药药途途径径的的依依据据，，并并建建议议在在充充分分考考虑虑安安全全性性的的前前提提下下制制订订其其内内控控标标准准，，必必要要时时需需做做进进一一步步精精制制处处理理。。一、、处处方方研研究究的的一一般般原原则则（2）对对一一些些辅辅料料品品种种尚尚需需制制订订内内控控的的质质量量标标准准对原原有有地地方方标标准准的的辅辅料料品品种种，，建建议议参参照照现现行行版版的的国国外外药药典典标标准准和和生生产产工工艺艺的的实实际际情情况况，，增增加加切切实实可可行行的的内内控控标标准准。。如如一一些些脂脂质质体体、、乳乳剂剂等等的的研研制制中中通通常常会会使使用用到到较较特特殊殊的的辅辅料料，，例例如如天天然然卵卵磷磷脂脂、、合合成成卵卵磷磷脂脂等等。。对对于于卵卵磷磷脂脂，，国国内内于于1977年批批准准了了地地方方标标准准，，其其中中仅仅对对酸酸值值、、皂皂化化值值、、碘碘值值、、水水分分、、含含氮氮量量及及含含磷磷量量进进行行了了控控制制，，但但经经过过20多年年的的研研究究，，国国内内外外对对磷磷脂脂的的质质量量控控制制都都有有了了一一定定的的认认识识，，尤尤其其是是进进口口辅辅料料的的质质量量控控制制有有了了明明显显提提高高，，例例如如增增订订了了溶溶血血性性磷磷脂脂酸酸胆胆碱碱及及磷磷脂脂酸酸乙乙醇醇胺胺等等检检查查项项目目。。见见表表1：表1蛋黄黄卵卵磷磷脂脂质质量量标标准准的的比比较较检测项目口服国家标准地方注射用标准进口注射用标准性状黄色至棕褐色黏稠育状物类白色或淡黄色黄色块状物酸值不大于20不大于4.07～10碘值40～6060～7065～73氮1.2％～2.0％1.70％～1.95％1.75％～1.95％磷不少于2.6％3.5％～4.1％3.5％～4.1％过氧化物无无有溶血性磷脂酸胆碱无无不得过3.5％重金属无无不得过50ppm细菌内毒素无无不得过6EU／g磷脂酸胆碱无无72.0％～85.0％磷脂酸乙醇胺无无5.0％～10.0％一、、处处方方研研究究的的一一般般原原则则由于于辅辅料料的的质质量量影影响响到到最最终终产产品品质质量量，，故故提提请请申申报报单单位位关关注注所所用用辅辅料料的的质质量量控控制制，，建建议议在在地地方方标标准准的的基基础础上上，，根根据据产产品品控控制制的的需需要要，，建建立立切切实实可可行行的的内内控控标标准准。。对已已收收入入国国外外药药典典的的辅辅料料，，内内控控标标准准可可参参照照国国外外药药典典标标准准制制订订，，但但应应对对不不同同生生产产工工艺艺可可能能引引入入的的杂杂质质进进行行分分析析，，必必要要时时增增加加检检查查项项目目。。对国国内内外外药药典典均均未未收收载载，，但但在在上上市市制制剂剂中中已已使使用用的的辅辅料料，，制制订订内内控控标标准准应应有有详详细细的的制制订订的的依依据据，，应应对对辅辅料料生生产产过过程程中中可可能能引引入入的的杂杂质质进进行行分分析析，，对对有有害害有有毒毒杂杂质质应应制制订订严严格格的的控控制制方方法法。。一、处方方研究的的一般原原则对已批准准生产，，但未明明确其适适用的具具体给药药途径的的辅料，，若用于于注射剂剂、滴眼眼剂、体体内植入入剂等制制剂的，，应在内内控标准准中增加加检查项项目或提提高相关关的限度度要求。。对这些些剂型所所用辅料料制订的的内控标标准，建建议经省省级药检检所复核核。一、处方方研究的的一般原原则(3)对对一些些特殊情情况，需需考虑在在制剂质质量标准准中对辅辅料做相相应要求求。例如如静脉输输液剂中中将氯化化钠或葡葡萄糖等等作为等等渗调节节剂，质质量标准准中应规规定其含含量及鉴鉴别。一、处方方研究的的一般原原则4.辅料的用用量要合合理应了解辅辅料用于于已上市市产品的的给药途途径及在在各种给给药途径径下的合合理用量量范围。。对某些些不常用用的辅料料，或辅辅料用量量过大，，超出常常规用量量且无文文献支持持的，需需进行必必要的药药理毒理理试验，，以验证证这些辅辅料在所所选用量量下的安安全性。。对于改改变给药药途径的的辅料，，应充分分证明所所用途径径及用量量下的安安全性。。一、处方方研究的的一般原原则制剂中辅辅料一般般不应显显示药理理活性，，对具有有一定药药理活性性的辅料料，如：：抗氧剂剂L-半半胱氨酸酸（参与与细胞的的还原过过程和肝肝脏内磷磷脂的代代谢）；；稳定剂剂枸橼酸酸（具有有抗凝血血作用））应明确确其不显显示药理理活性的的量，其其用量应应控制在在该量之之下。一、处方方研究的的一般原原则又如：在在静脉注注射剂中中常使用用的金属属离子络络合剂依依地酸二二钠（DisodiumEdetate，又名乙乙二胺四四醋酸二二钠盐））及依地地酸二钠钠钙（CalciumDisodiumEdetate，又名乙乙二胺四四醋酸钙钙二钠盐盐）。因因有关于于依地酸酸二钠可可与钙离离子结合合生成可可溶的络络合物引引起钙离离子减少少的报道道，因此此，静脉脉制剂中中使用依依地酸二二钠有可可能会导导致血钙钙的下降降。故需需密切关关注和严严格控制制静脉给给药制剂剂中依地地酸二钠钠的用量量。一、处方方研究的的一般原原则从FDA辅料数据据库得知知：有27个静脉注注射小针针中EDTA－2Na的参考用用最为0.005％～0.2％，2个静脉注注射小针针中EDTA－2Na（无水物物）参考考用量为为0.01％～0.5％，20个静脉输输注用产产品中EDTA-2Na参考用量量为0.00368％～1.0％。建议议：静脉脉给药制制剂，尤尤其是输输液产品品中如使使用金属属离子螯螯合剂，，首选依依地酸二二钠钙。。如必须须使用依依地酸二二钠，需需充分考考虑给药药后依地地酸二钠钠引起血血钙下降降的程度度及其可可能引发发的临床床方面的的问题；；对依地地酸二钠钠单次绝绝对用量量的合理理性，药药品适应应证及其其给药频频率和使使用时间间等进行行充分的的考虑和和分析，，必要时时可能还还需要提提供相应应的研究究资料加加以证明明。一、处处方研研究的的一般般原则则再如：：皮肤肤局部部外用用制剂剂处方方中随随意加加入樟樟脑、、冰片片等成成分，，这些些成分分本身身具有有一定定的药药理活活性，，会引引起药药品疗疗效发发生改改变。。如某某单位位按化化学药药品注注册分分类的的第6类申报报的一一软膏膏剂治治疗真真菌感感染，，研发发者在在处方方中加加入了了占处处方总总量2％的樟樟脑。。经检检索发发现，，樟脑脑醑为为2％～10％的樟樟脑乙乙醇溶溶液在在临床床上用用于骚骚痒性性皮肤肤病，，神经经痛等等的治治疗。。由于于该软软膏处处方中中樟脑脑的用用量已已经达达到药药用浓浓度，，故药药理作作用就就发生生了变变化。。一、处处方研研究的的一般般原则则（三））处方方的研研究考考察要要全面面对处方方的研研究与与考察察是在在处方方设计计的基基础上上，针针对前前期工工作确确定的的影响响制剂剂性能能的关关键因因素，，采用用各种种实验验设计计，做做进一一步优优化。。考察评评价指指标包包括：：制剂剂基本本性能能评价价、稳稳定性性评价价以及及适当当的动动物体体内实实验。。如：粒粒径及及粒径径分布布是脂脂质体体制剂剂处方方筛选选的重重要指指标。。释放放度是是口服服缓控控释制制剂性性能的的关键键指标