包装印刷包装材料和容器变更的技术要求及案例

包装材料和容器变更的技术要求及案例分析主讲人：霍秀敏主要内容前言包装变更研究的总体思路包装变更的风险评估及技术要求存在的主要问题及案例分析结语一、前言

包装容器的作用及其应具备的特性包装材料/容器选择和变更的原则及关注点包装容器的作用及其应具备的特性

--容纳和保护活性物质或制剂

--直接包装和次级包装

--次级包装用于活性物质或制剂的额外保护

--包装须适用于其预期的临床用途，并应具备：

保护作用、相容性、安全性与功能性包装材料/容器选择和变更的原则及关注点包装材料/容器选择和变更的原则--应围绕包装应具备的特点--为活性物质或制剂提供保护，尽量避免外界因素对产品质量的影响（光照、氧气、水蒸气、微生物污染等）--与活性物质或制剂具有良好的相容性（即不能引入引发安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求）--符合产品本身能达到的无菌保证水平的要求--包装材料符合安全性要求变更包装重点关注—-稳定性、无菌保证水平、相容性和安全性二、包装变更研究的总体思路1、围绕变更研究的目的—证明变更的包装是合理的变更包装能对保证产品的质量和稳定性起到有益的作用，或该作用至少不降低药品与包装材料/容器之间具有良好的相容性，未发生由包装材料引入的安全性风险变更包装未降低无菌药品本身能达到的无菌保证水平

欧盟灭菌方法选择决策树（1999年8月）--应根据特定处方选择最佳灭菌方法，然后再选择包装材料变更的包装材料/容器符合药用要求，并获得包装材料和容器注册证，同时还应符合安全性要求2、包装变更研究的过程：应明确变更的理由及变更可能引入的风险针对变更可能引入的风险设计相应的试验进行研究

--变更包装是否会对产品的质量和稳定性产生影响（包装保护作用、浸出物对产品质量和稳定性的影响）

--变更包装是否会降低最终灭菌产品的无菌保证水平（由材料耐热性导致的产品无菌保证水平降低，包装材料与产品本身能达到的无菌保证水平的匹配性）

--变更包装是否会引入可能引发安全性的浸出物（包装材料中的添加物及降解物迁移至药品中的安全性）--变更材料本身的安全性是否符合要求对研究结果进行分析总结，证明变更未对产品安全性、有效性和质量可控性产生影响或负面影响，变更是合理的将变更研究的过程及结果在申报资料中完整体现3、包装变更研究的主要内容对拟变更的包装材料配方中的成分进行毒性评估

--必要时进行生物反应性试验（参照USP<88>,v类）进行稳定性研究

--证明包装的保护作用，并对产品质量不产生影响

--影响因素（光、湿、热等）、加速试验和长期试验进行灭菌工艺研究（最终灭菌的无菌制剂）

--证明包装材料可以耐受产品本身能达到的无菌保证水平的灭菌工艺条件

--过度杀灭法或残存概率法进行药品与包装材料/容器的相容性研究

--证明包装材料不会引入引发安全性的浸出物及其对药物的吸附不会影响产品的质量和有效性4、相容性是药品包装必须具备的特性之一相容性研究是证明包装材料/容器与药品之间没有发生严重的相互作用，并导致药品有效性和稳定发生改变，或者产生安全性风险的过程相容性研究包括二个方面：

--包装对药品的影响

--药品对包装的影响（1）包装装对药药品的的影响响--提取实实验（发现现并量量化潜潜在的的浸出出物、、验证证材料料的配配方及及工艺艺）--迁移实实验（监测测从包包装容容器中中迁移移至制制剂中中浸出出物的的种类类及水水平））--吸附试试验（监测测活性性成分分或功功能性性辅料料吸附附或浸浸入至至材料料中的的量））--安全全性性评评估估（评评估估有有效效期期内内制制剂剂中中浸浸出出物物水水平平的的安安全全性性））（2）药品对包装装的影响--药品腐蚀包装装材料造成材材料功能性破破坏等通常除药品对对包装材料产产生影响并导导致其性能破破坏需要更换换包装材料的的情况外，相相容性研究主主要是针对包包装对药品的的影响进行迁移试验、吸吸附试验可以以和稳定性试试验一同设计计三、包装变更更的风险评估估及技术要求求（一）包装变变更的风险评评估（风险来源、、风险高低））制剂的特点、、材料的特性性给药途径包装材料/容器与药品发发生相互作用用的可能性Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类变更包装变更风险险评估的考虑虑要点制剂的特点--液体制剂/半固体制剂/固体制剂--无菌制剂/非无菌制剂--无菌制剂的灭灭菌方式（过过度杀灭法/残存概率法））材料的特性--玻璃（钠钙玻玻璃、硼硅玻玻璃）--塑料（聚乙烯烯、聚丙烯、、环状聚烯烃烃、多层共挤挤膜）--橡胶（卤化橡橡胶、硅橡胶胶）--金属（铝箔、、铝管）给药途径--吸入制剂/注射剂/眼用制剂/口服制剂/外用制剂包装材料/容器保护性及及与药品发生生相互作用的的可能性。不同给药途径径制剂与包装装容器发生相相互作用的风风险分级表不同给药途径的剂型的风险程度制剂与包装容器系统发生相互作用的可能性高中低最高吸入气雾剂及喷雾剂，注射液和注射用混悬液无菌粉针剂及注射用粉针，吸入粉雾剂高眼用溶液及混悬液鼻吸入气雾剂及喷雾剂透皮软膏及贴剂低局部用溶液及混悬液局部及舌下用气雾剂口服溶液及混悬液局部用粉剂口服粉剂口服片剂胶囊等固体制剂高风险制剂，，如吸入制剂剂（气雾剂，，吸入溶液剂剂、混悬剂，，喷雾剂及鼻鼻喷雾剂等））、注射液（（溶液型、混混悬型）、滴滴眼液（溶液液型、混悬型型）等变更包包装，其与药药品发生相互互作用的可能能性较大，大大多属Ⅲ类变更。核心--证明变更包装装材料/容器是合理的的或是可接受受的--根据制剂的特特点、材料的的特性、给药药途径及包装装的变更情况况，分析评估估变更对产品品质量、无菌菌保证水平、、安全性和有有效性产生的的影响及影响响的程度--设计并进行一一系列试验，，包括稳定性性试验、包装装容器密封性性和完整性试试验、灭菌条条件试验、相相容性试验（（提取试验、、迁移试验、、吸附试验））等--对试验结果进进行评估：稳稳定性和密封封完整性（保保护性）、无无菌保证水平平（材料适应应性）、浸出出物的种类及及水平（相容容性、安全性性）--证明拟变更的的包装材料/容器有益于产产品质量稳定定及安全性，，或对产品质质量稳定性、、安全性不产产生影响或不不足以造成不不可接受的药药品质量变化化及安全性风风险。（二）变更的的技术要求变更的包装对对药品具有保保护作用--产品质量稳定定--可以避免光光照、氧气气、水分、、微生物等等的影响证明变更的的包装与产产品本身能能达到的无无菌保证水水平相适应应--产品可耐受受过度杀灭灭的灭菌工工艺（F0≥12），包装材材料也应该该达到过度度杀灭工艺艺条件的要要求变更的包装装与药品的的相容性良良好--包装材料对对活性成分分或功能性性辅料的吸吸附不会影影响产品的的质量和有有效性--包装材料中中成分的溶溶出不会导导致活性成成分的降解解，药液出出现沉淀、、可见异物物、变色或或影响产品品质量的pH值变化--有效期内制制剂中浸出出物的种类类及水平符符合安全性性要求（根据浸出出物的PDE、临床最大大用量，进进行安全性性评估）四、存在的的主要问题题及案例分分析包装变更的的原因包装的变更更事项变更研究中中存在的主主要问题案例分析一、包装变变更的原因因--根据国家相相关要求进进行的变更更（安瓿装装粉针改为为西林瓶装装，天然胶胶塞改为卤卤化丁基胶胶塞）--贮存过程中中出现了需需要改善的的质量问题题（药液出出现沉淀、、可见异物物、变色等等）--降低包装成成本--提高运输方方便性（如如玻璃瓶改改为共挤输输液膜袋））--更换生产设设备……二、包装的的变更事项项--变更包装材材料/容器的生产产厂或供应应商--变更直接接接触药品的的包装材料料和容器（包装材料料的类型、、容器的大大小和形状状）--增加包装系系统组件表表面复膜--变更包装系系统中的附附属物--变更次级包包装（增加加额外保护护）……三、变更研研究中存在在的主要问问题--变更的理由由不合理（未考虑产产品自身的的特点）--对变更的风风险分析评评估不足，，相应的研研究设计不不全面（如，未进进行药品与与包装材料料/容器的相容容性研究））--研究结果不不能支持变变更的合理理性（关键研究究缺乏或不不规范，如如，未进行行相容性研研究或研究究不规范，，可提取物物及浸出物物研究不全全面，无法法判断变更更的合理性性）--未对研究结果果进行分析估估或缺乏支持持性依据（仅给出研究究数据，未对对结果进行分分析及安全性性评估；或说说明研究结果果证明变更是是合理性，却却无相关支持持性依据）1、变更的理由由不合理--因更换生产设设备，所有该该剂型品种均均变更包装原玻璃瓶包装装输液品种全全部变更为聚聚丙烯塑料瓶瓶包装，该品品种原来采用用的灭菌工艺艺条件121℃/15分钟（F0≥12），变更塑料料瓶后变更灭灭菌工艺为115℃/40分钟。由过度杀灭法法降低至残存存概率法未说明受塑料料瓶耐热性限限制，变更包包装并调整灭灭菌工艺--未考虑产品自自身能达到的的无菌保证水水平--变更不合理2、变更风险分分析评估不足足，研究设计计不全面案例：中/长链脂肪乳注注射液（C8-24）250ml含25g（大豆油），，25g（中链甘油三三酸脂），3g（卵磷脂），，6.25g（甘油）包装：钠钙玻玻璃输液瓶加加氯化丁基胶胶塞变更申请：将将氯化丁基胶胶塞变更为溴溴化丁基胶塞塞研究内容：变变更前后样品品进行了全面面的质量对比比研究变更后后三批批样品品（倒倒置方方式））进行行了6个月加速和和6个月长长期稳稳定性性试验验，考考察的的质量量指标标全面面合理理处方方工艺艺未变变，灭灭菌条条件117℃/30分钟，，F0≥≥12存在问问题：：--未进行行制剂剂与溴溴化丁丁基胶胶塞的的相容容性研研究评价：：该品为为注射射剂，，属高高风险险制剂剂；且且为油油性溶溶液，，与包包装材材料发发生相相互作作用的的可能能性较较大--未进行行相容容性研研究，，支持持其变变更的的关键键性研研究缺缺失处理：：应根据据溴化化丁基基胶塞塞所含含组分分及添添加剂剂情况况，建建立灵灵敏、、可行行的检检测方方法，，进行行制剂剂与溴溴化丁丁基胶胶塞的的相容容性研研究；；可对对容器器倒置置加速速或长长期试试验样样品进进行浸浸出物物检测测，并并对浸浸出物物水平平的安安全性性进行行评估估，同同时应应有支支持浸浸出物物安全全性的的依据据。未对研研究结结果进进行分分析评评估或或缺乏乏支持持性依依据案例：：XXX氯化钠钠注射射液包装：：钠钙钙玻璃璃输液液瓶加加氯化化丁基基胶塞塞变更申申请：：拟变变更为为三层层共挤挤输液液用膜膜制袋袋包装装研究内内容：：变更更前后后样品品进行行了全全面的的质量量对比比研究究变更后后三批批样品品进行行了6个月加加速和和6个月长长期稳稳定性性试验验，考考察的的质量量指标标全面面合理理（失失水率率）列表汇总总了拟变变更包装装三层共共挤输液液膜、聚聚丙烯组组合盖和和聚丙烯烯接口的的组成及及添加剂剂，进行行了药品品与变更更包装的的相容性性研究处方工艺艺未变，，灭菌条条件121℃℃/12分钟，F0≥12迁移试验验添加剂剂检出量量添加剂迁移试验检出浓度（μg/ml）Irganox1010＜0.02Irgafos168＜0.1Irganox1330＜0.02Irganox1076＜0.1IrgafosP-EPQ＜0.02存在问题题：仅罗列了了浸出物物的检出出浓度，，未对结结果进行行分析及及安全性性评估评价：进行了变变更包装装的保护护性、灭灭菌工艺艺研究与与验证、、包装密密封完整整性试验验，汇总总了迁移移试验制制剂中浸浸出物的的种类及及水平，，但未对对结果进进行分析析及安全全性评估估处理：应根据浸浸出物实实测数据据，结合合该药临临床最大大用量，，计算人人每日最最大摄入入量；并并与各浸浸出物人人每日允允许暴露露量（PDE）进行比比较，说说明变更更包装引引入的浸浸出物水水平是否否符合安安全性要要求。因固体制制剂与包包装发生生相互作作用的可可能性较较小，故故一般可可不考虑虑进行相相容性研研究；该该类制剂剂变更包包装重点点关注产产品质量量和稳定定性应不不降低，，变更包包括对光光照的保保护作用用，以及及对氧气气、水蒸蒸气、微微生物等等的隔绝绝密封作作用对高风险险制剂，，如吸入入制剂（（气雾剂剂、吸入入溶液剂剂、混悬悬剂、喷喷雾剂及及鼻喷雾雾剂等））、注射射液（溶溶液型、、混选型型）、滴滴眼液（（溶液型型、混选选型）等等，因包包装与药药品发生生相互作作用的可可能性较较大，故故变更包包装除应应进行包包装保护护性、与与工艺适适应性研研究外，，还应进进行与药药品的相相容性研研究相容性研研究的六六个步骤骤1.确定直接接接触药药品的包包装组件件（如：：钠钙玻玻璃瓶加加氯化丁丁基胶塞塞）2.了解包装装组件材材料的组组成及生生产工艺艺3.分别对包包装组件件材料进进行提取取研究4.进行药品品与包装装容器的的相互作作用研究究，包括括迁移试试验和吸吸附试验验5.对制剂中中的浸出出物水平平进行安安全性评评估6.对药品与与包装容容器的相相容性研研究结果果进行总总结相容性研研究的内内容--了解包装装容器组组件材料料的组成成及生产产工艺（根据材材料配方方及工艺艺信息，，评估、、判断材材料是否否符合安安全性要要求，并并预测可可提取物物和浸出出物）--进行药品品与包装装容器的的相容性性研究，，包装材材料的提提取试验验、包装装容器的的迁移试试验和吸吸附试验验--建立可提提取物和和浸出物物测定方方法并进进行方法法学验证证--对相容性性研究结结果进行行分析及及安全性性评估根据材料料配方及及工艺信信息，评评估、判判断材料料的安全全性--材料的安安全性包包括材料料的生物物安全性性和材料料各添加加剂成分分的安全全性--材料的生生物安全全性--生物反应应性试验验及结果果判断可可参照美美国药典典（USP<88>V类）方法法--欧洲药典典（EP）收载了了聚丙烯烯、聚乙乙烯材料料通常使使用的添添加剂，，包括分分子结构构、化学学名称、、最低限限量和测测定方法法企业可参参考USP和EP，并根据据对材料料配方中中成分毒毒性的认认知，确确定是否否选择使使用该包包装材料料（早期期安全性性评估））提醒：获得详细细的材料料组成及及工艺信信息是非非常重要要的药品生产产企业应应与包装装容器及及材料生生产商保保持密切切的联系系及有效效的沟通通，以获获得组件件材料的的配方及及工艺信信息理想状态态：材料生产产商与药药品生产产企业在在协议下下分享材材料的配配方及生生产工艺艺，包括括材料的的成分、、添加物物质及相相对含量量、工艺艺流程等等否则：基基于不准准确信息息的判断断可能造造成研究究资源的的浪费药品与包包装容器器相容性性试验包包括：提取试验验（针对对包装组组件材料料，获得得可提取取物）--发现并量量化潜在在的浸出出物，验验证材料料的配方方及工艺艺迁移试验验（针对对包装容容器，获获得浸出出物）--监测从包包装容器器中迁移移进入制制剂中的的物质--通过加速速或长期期稳定性性试验（（注意制制剂应与与包装组组件材料料充分接接触）增增加相应应的检测测目标化化合物吸附附试试验验（（针针对对包包装装容容器器））--活性性成成分分和和/或功功能能性性辅辅料料是是否否会会被被材材料料吸吸附附或或浸浸入入材材料料而而导导致致制制剂剂质质量量改改变变--加速速和和长长期期稳稳定定试试验验，，监监测测活活性性成成分分及及辅辅料料的的含含量量提取取试试验验：：--材料料样样品品的的前前处处理理（（洗洗净净、、剪剪成成0.5cm××2cm条状状））--提取取溶溶剂剂的的选选择择（（与与制制剂剂的的理理化化性性质质相相同同或或相相似似））--提取取条条件件的的确确定定（（尽尽可可能能多多的的提提取取出出材材料料中中的的可可提提取取物物；；但但应应注注意意提提取取条条件件不不能能太太过过剧剧烈烈，，以以避避免免可可提提取取物物完完全全不不能能反反映映出出浸浸出出物物的的情情况况））--建立立灵灵敏敏、、专专属属的的分分析析方方法法（针针对对材材料料配配方方组组成成及及工工艺艺添添加加物物；；通通常常采采用用GC、HPLC、IC、ICP、AAS法及及联联机机技技术术等等，，方方法法无无需需全全面面验验证证，，但但应应考考察察灵灵敏敏度度和和专专属属性性））--汇总总可可提提取取物物信信息息并并进进行行分分析析（（预预测测浸浸出出物物））（单单体体、、添添加加剂剂、、降降解解物物、、引引发发剂剂等等））提取取溶溶剂剂的的pH、极性及离子子强度等与制制剂相同或相相似通常选择注射射用水、0.9%氯化钠注射液液、pH3.5缓冲液、pH8.0缓冲液、10%或15%乙醇、异丙醇醇（模仿抛射射剂HFA与乙醇共溶物物）等根据制制剂临临床用用法计计算提提取材材料与与提取取溶剂剂的配配比（（表面面积/重量与与提取取溶剂剂的比比例））通常采采用加加热、、索氏氏提取取、回回流或或超声声等方方法提提取，，也可可参考考灭菌菌工艺艺条件件，适适当提提高加加热温温度或或延长长加热热时间间迁移试试验：：试验条条件：：采用加加速和和长期期稳定定性试试验条条件，，故迁迁移试试验通通常与与稳定定性试试验一一起设设计样品放放置：：制剂与与包装装容器器组件件充分分接触触（正正置/侧置/倒置））考察时时间点点：至少包包括稳稳定性性试验验的起起始点点和终终点，，中间间时间间点可可适当当调整整考察项项目：：根据可可提取取物信信息设设定潜潜在的的目标标浸出出物，，以及及包装装材料料成分分和添添加剂剂的降降解物物及其其与其其他成成分反反应生生成的的新的的物质质建立灵灵敏、、专属属、准准确的的分析析方法法（针对对浸出出物；；通常常采用用GC、HPLC、IC、ICP、AAS法及联联机技技术等等，需需进行行全面面的方方法学学验证证）汇总浸浸出物物信息息并进进行安安全性性评估估（列表表：浸浸出物物名称称、最最高检检出浓浓度、、人每每日最最大摄摄入量量、人人每日日允许许暴露露量、、安全全边际际等））如果包包装材材料由由不同同的材材料分分层组组成（（三层层、五五层共共挤膜膜袋）），则则不仅仅要评评估最最内层层成分分迁移移至药药品中中的可可能性性，还还应考考虑中中层、、外层层成分分迁移移至药药品中中的可可能性性；同同时还还必须须要证证明在在外层层的油油墨或或粘合合剂不不会迁迁移入入药品品中半透性性材料料包装装均应应进行行外层层油墨墨或粘粘合剂剂不会会迁移移入药药品中中的研研究吸附试试验：试验条条件：：同加速速和长长期稳稳定性性试验验，吸吸附试试验与与稳定定性试试验同同时进进行（（也可可通过过稳定定性结结果说说明吸吸附情情况））样品放放置：：同迁移移试验验考察时时间点点：同加速速和长长期稳稳定性性试验验考察项项目：：同稳稳定定性性试试验验，，增增加加功功能能性性辅辅料料含含量量测测定定分析析方方法法：：同制制剂剂质质量量研研究究方方法法，，建建立立功功能能性性辅辅料料含含量量测测定定方方法法并并进进行行验验证证空白白试试验验（（必必要要时时））：：选择择硼硼硅硅玻玻璃璃或或聚聚四四氟氟乙乙烯烯瓶瓶等等惰惰性性容容器器作作对对照照进进行行平平行行试试验验消消除除干干扰扰（（正正常常消消耗耗量量））结果果分分析析：：评估估吸吸附附对对制制剂剂质质量量、、有有效效性性的的影影响响相容容性性研研究究结结果果的的安安全全性性评评估估：：提取取试试验验获获得得的的可可提提取取物物信信息息，，主主要要用用于于预预测测浸浸出出物物及及指指导导后后续续的的迁迁移移试试验验；；迁迁移移试试验验获获得得的的浸浸出出物物结结果果才才是是进进行行相相容容性性研研究究安安全全性性评评估估的的数数据据依依据据依据据制制剂剂临临床床使使用用情情况况（（每每日日最最大大用用量量）），，由由浸浸出出物物浓浓度度计计算算出出人人每每日日最最大大摄摄入入的的浸浸出出物物量量，，并并与与该该浸浸出出物物人人每每日日允允许许暴暴露露量量（（PDE）进行比比较，得得出该浸浸出物水水平是否否符合安安全性要要求的结结论人每日允允许暴露露量（PDE）由文献、、毒性数数据库获获得浸出出物的PDE通过进行行相应的的安全性性试验获获得浸出出物的PDE由文献、、毒性数数据库无无法获得得浸出物物的PDE，且又未未进行相相应的安安全性试试验时，，可采用用安全性性阈值（（SafetyConcernThresholdSCT）进行安安全性评评估（不不同给药药途径的的SCT不同）毒性数据据可从数数据库，，如RTECS，TOXLINECORE，TOXLINESPECIAL，T0XBI0和T0XCAS，以及互互联网等等毒理学学参考文文献中获获得安全性阈阈值（SCT）：当浸浸出物水水平低于于这个值值时，即即使具有有致癌性性，其对对安全性性的影响响也可忽忽略不计计欧洲药品品局（EMA）和美国国FDA推荐遗传传毒性致致癌物的的毒性阈阈值（TTC）为1.5ug/日美国产品品质量研研究学会会（PQRI）推荐吸吸入制剂剂的SCT为0.15ug/日，注射射剂的SCT为1.5ug/日案例分析析1.XXX氯化钠注注射液（（250ml）变更申请请：玻璃璃输液瓶瓶变更为为三层共共挤输液液膜袋（（三层共共挤输液液用膜、、塑料输输液容器器聚丙烯烯接口、、塑料输输液容器器用聚丙丙烯组合合盖-拉环式）变更风险分分析：大容量注射射剂，采用用最终灭菌菌工艺，灭灭菌条件115℃/35min，残存概率率法；三层层共挤输液液膜袋是否否可以满足足相应灭菌菌工艺条件件要求，且且工艺参数数不变？三层共挤输输液膜袋为为半透性材材料，能否否保证效期期内制剂质质量稳定，，包括失水水率等，达达到与产品品质量要求求相符的保保护作用？？三层共挤输输液膜袋组组件材料配配方中含有有多种抗氧氧剂，其含含量是否符符合安全性性要求；是是否会迁移移至药液中中产生安全全性风险；；主药是否否被材料吸吸附，并对对制剂质量量产生影响响？变更研究：：--明晰包装组组件材料配配方，进行行材料使用用安全性早早期评估--变更包装灭灭菌工艺验验证、容器器密封完整整性验证--相容性研究究（迁移试试验、吸附附试验、安安全性评估估）--稳定性试验验（低湿条条件下失水水率）三层共挤输输液用膜、、聚丙烯接接口和聚丙丙烯组合盖盖添加剂信信息三层共挤输输液用膜、、聚丙烯接接口和聚丙丙烯组合盖盖添加剂种种类和含量量，符合EP规定；每种种树脂中添添加抗氧剂剂的种类不不超过3种，总量不不超过0.3%三层共挤输输液用膜质质量标准显显示其适应应性试验温温度为121℃/15min，组合盖和和接口为115℃/35min，变更包装装可耐受该该灭菌条件件--进行了全面面的灭菌工工艺验证，，包括空载载热分布、、满载热分分布、热穿穿透、灭菌菌前微生物物污染水平平监测及生生物指示剂剂挑战试验验半透性容器器的保护作作用（水蒸蒸气密封性性）变更包装三三批样品在在加速试验验条件下水水蒸气透过过量相容性研究究1.迁移试验--加速、长期期稳定性试试验样品--针对材料配配方中的添添加物，选选择HPLC、GC-MS和ICP法，进行了了全面的方方法学验证证，包括专专属性、线线性、精密密度、回收收率、最低低检测限和和最低定量量限--检测结果列列表，进行行安全性评评估2.吸附试验--加速、长期期稳定性试试验样品--考察主药含含量等指标标，与原玻玻璃包装产产品进行对对比（消除除空白干扰扰）由上表可看看出，浸出出物抗氧剂剂1010＜0.05μμg/ml,其余余四四种种抗抗氧氧剂剂均均未未检检出出；；苯苯乙乙烯烯单单体体（（三三层层共共挤挤输输液液膜膜内内层层、、中中层层、、外外层层除除聚聚丙丙烯烯外外，，还还有有SEB，SEB是苯苯乙乙烯烯、、乙乙烯烯、、丁丁烯烯共共聚聚物物））＜＜0.6ng/ml，铝铝、、镁镁含含量量均均＜＜0.2μμg/ml用法法用用量量：：成成人人一一般般一一次次250ml~500ml一日日1~2次。。即即成成人人每每日日最最大大使使用用体体积积为为1000ml.抗氧氧剂剂1010每日日摄摄入入量量为为50μμg，苯苯乙乙烯烯0.6μμg，铝铝、、镁镁均均为为200μμg；各各添添加加物物的的迁迁移移量量远远小小于于其其每每日日允允许许暴暴露露量量（（PDE），，符符合合安安全全性性要要求求。。案例例分分析析2.XXX葡萄萄糖糖注注射射液液变更更申申请请：：在在原原包包装装基基础础上上，，增增加加初初级级膜膜袋袋外外加加用用于于避避光光和和物物理理保保护护的的初初级级铝铝箔箔包包装装包装装组组件件：：初初级级膜膜袋袋、、注注塑塑模模管管制制、、盖盖帽帽、、铝铝箔箔外外袋袋变更更风风险险分分析析：：①①无无菌菌保保证证水水平平（（过过度度杀杀灭灭法法））；；②②包包装装保保护护性性（（产产品品质质量量稳稳定定性性））和和容容器器密密封封完完整整性性；；③③包包装装与与药药品品的的相相容容性性变更更研研究究：：包装装组组件件材材料料的的组组成成及及安安全全性性评评估估--初级级膜膜：：＞＞60%聚丙丙烯烯和和＜＜40%热塑塑弹弹性性体体，，单单体体包包括括乙乙烯烯、、丙丙烯烯、、丁丁烯烯、、丁丁二二烯烯和和异异戊戊二二烯烯，，未未添添加加增增塑塑剂剂和和着着色色剂剂；；--注塑塑模模制制管管：：＞＞85%聚丙丙烯烯和和＜＜15%热塑塑弹弹性性体体，，单单体体包包括括乙乙烯烯、、丙丙烯烯、、丁丁烯烯、、1,3-丁二二烯烯、、苯苯乙乙烯烯和和异异戊戊二二烯烯，，未未添添加加增增塑塑剂剂和和着着色色剂剂；；--盖帽帽：：含含有有＞＞90%聚丙丙烯烯和和＜＜10%热塑塑弹弹性性体体，，添添加加色色素素；；用用于于密密封封初初级级袋袋，，不不接接触触药药物物，，属属次次级级包包装装；；直接接接接触触药药品品包包装装材材料料配配方方中中成成分分的的限限度度要要求求（（内内控控））欧洲洲药药典典中中列列出出的的聚聚烯烯烃烃材材料料添添加加剂剂及及限限量量要要求求添加剂名称对应欧洲药典编号欧洲药典限量季戊四醇[3-（3,5-二-叔丁基-4-羟苯基）丙酸盐]（商品名-Irganox1010）欧洲药典塑料添加剂90.3%2,2‘，2’‘，6,6’，6‘’-己-叔丁基-4.4‘，4’‘-[（2,4,6-三甲基-1,3,5-三苯基）三亚甲基]-三酚（商品名-Irganox1330）欧洲药典塑料添加剂100.3%十八烷基3-（3,5-二-叔丁基-4-羟苯基）丙酸盐（商品名-Irganox1076）欧洲药典塑料添加剂110.3%三[2,4-二（1,1-二甲基乙基）苯基]亚磷酸盐（商品名-Irgafos168）欧洲药典塑料添加剂120.3%烷基酰胺：N,N’-乙烯二硬脂酰胺（EBS，Irgawax280），以硬脂酸计欧洲药典塑料添加剂031%铝碳酸镁（羟基碳酸镁/铝）欧洲药典添加剂0.5%脂肪酸酯：单硬脂酸甘油酯（GMS），以硬脂酸计欧洲药典添加剂0.5%硬脂酸钙，以硬脂酸计欧洲药典添加剂0.5%氧化镁欧洲药典添加剂0.2%PEP-Q欧洲药典塑料添加剂180.1%另，采用四四种不同的的提取介质质，0.9%氯化钠、5%乙醇氯化钠钠注射液，，聚乙二醇醇、植物油油，121℃/1小时制备提提取物，按按照USP关于V类塑料材料料的要求进进行了生物物反应性试试验，结果果均通过试试验，证明明材料的毒毒理学是安安全的。无菌保证水水平--最终灭灭菌工工艺（（F0＞12）：灭灭菌工工艺参参数为为121℃/30min新增包包装灭灭菌工工艺参参数未未变--新增包包装灭灭菌工工艺验验证--新增包包装密密封完完整性性验证证（微微生物物侵入入试验验）新增包包装的的保护护性--光稳定定性、、加速速（失失水））和长长期稳稳定性性试验验--对光具具有保保护作作用；；40℃℃/25%RH放置6个月、、25℃℃/60%RH放置24个月，，失重重在1.8%左右；；水蒸蒸气密密封性性较好好相容性性研究究--提取试试验（（采用用四种种介质质，121℃提取60min）①注射射用水水；②②pH3.5缓冲液液；③③pH8.0缓冲液液；④④模仿仿胶体体/电解质质溶液液（含含羟乙乙基淀淀粉和和氯化化钠））--迁移试试验：：121℃/30min灭菌后后，增增加121℃/1小时高高压灭灭菌循循环，，进行行追加加迁移移研究究--吸附试试验：：稳定定性试试验显显示主主药含含量无无明显显变化化--安全性评估估初级膜可检检出的提取取物初级膜检出出的可提取取物注塑模制管管可检出的的提取物注塑模制管管检出的可可提取物主要可提取取物的来源源分析主要可提取取物的来源源分析可提取物和和浸出物检检测所用的的分析方法法可提取物和和浸出物检检测所用的的分析方法法可提取物和和浸出物方方法学验证证汇总表待检物方法验证内容Ir