药理 第一篇 总论 第二章-1课件

Pharmacology

药理学Chapter2Pharmacokinetics药物代谢动力学

Whatthebodydoestoadrug药动学过程简图：药物制剂药物颗粒崩解或释放胃肠道肝外周室（组织）中央室（血液）游离型蛋白结合型溶解胆汁粪便吸收途径：胃肠，舌下，直肠，眼，鼻粘膜，肺泡，皮肤等。作用部位生物效应代谢产物排泄重吸收代谢（灭活，活化）（尿、胆汁等）（肾小管、肝肠循环）分布组织储存体外第一节药物的体内过程

药物的体内过程指药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化.

跨膜转运的方式主要有被动转运（简单扩散、滤过、易化扩散）、主动转运和膜动转运。一药物的跨膜转运指药物分子只能由高浓度一侧扩散到低浓度的一侧其转运速度与膜两侧的药物浓度差成正比。浓度梯度越大，扩散越容易当膜两侧的药物浓度达到平衡时，转运就保持在动态稳定水平。不消耗ATP。(一)被动转运：

1简单扩散：指脂溶性药物可溶于膜脂质而通过细胞膜。

影响药物简单扩散速度的因素:扩散速率相关因素:R=D·A(C1-C2)/XR：扩散速率，D：扩散常数，(C1-C2)：浓度梯度，A：膜面积，X：膜厚度

弱酸性药物，在酸性环境中不易解离，在碱性环境中易解离。弱碱性药物则相反。在生理pH值变化范围内，弱酸性药物和弱碱性药物多数呈非解离型，被动扩散快。强酸、强碱及极性强的季胺盐因可全部解离，故不容易透过生物膜，而难于吸收。2.孔道转运（滤过）

又称水溶扩散，是水溶性的药物，借助流体静压和渗透压转运到低压侧的过程。（1）分子量<100（2）直径<膜孔分子量<100的极性分子、O2、CO2等气体可通过尿素、乙醇等也可通过。3.特殊转运过程1.主动转运又称逆流转运。转运需要膜上的特异性载体蛋白，需要消耗ATP，分子由低浓度或低电位侧向高浓度或高电位侧转运。特点：（1）需载体（2）消耗ATP（3）由低浓度或低电位侧向高浓度或高电位侧转运（4）有饱和现象和竞争性抑制现象例：Na+-k+-ATP酶,Ca2+-Mg2+-ATP酶2.膜动转运（cytosis）指大分子转运伴随膜运动。胞饮（pinocytosis）：又称吞饮或入胞，指液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜内陷形成吞噬小胞，进入细胞内。胞饮：垂体后叶素粉剂经鼻粘膜吸收胞吐（exocytosis）：又称胞裂外排或出胞，指液态大分子，可从细胞内转运到细胞外。胞吐：腺体分泌，递质释放二药物的吸收和影响因素（一）药物的吸收吸收:指药物自用药部位进入血液循环的过程。1.胃吸收胃PH值范围窄（0.9~1.5）吸收面积小，药物滞留时间短，弱酸性药物可吸收2.肠中吸收小肠是消化道吸收的主要部位理由：（1）有绒毛，吸收面积大（2）蠕动快（3）血流量大（4）pH范围广（4.8-8.2）（5）除简单扩散外，还有主动转运和易化扩散注射部位的吸收（1）肌注和皮下注射主要沿结缔组织扩散，再经毛细血管和淋巴吸收（2）常以简单扩散或滤过方式吸收（3）肌注比皮下注射吸收快（4）水溶液吸收快，油剂和混悬剂吸收慢3呼吸道吸收（1）脂溶性小分子、挥发性药物或气体可从肺胞吸收（2）3-10μm颗粒可达细支气管，<2μm可进入肺胞，粒径过大可停留在支气管，粒径过小可随气体排出4皮肤和粘膜吸收皮肤吸收能力差，粘膜比皮肤吸收能力强。3药物和剂型4首过效应

口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，某些药物在通过肠粘膜和肝脏时，部分被代谢灭活，使进入体循环的药量减少，这种现象叫首关效应硝酸甘油（90％）氯丙嗪、阿司匹林、喷他左辛、异丙肾上腺素、普萘洛尔、可乐定、利多卡因肠上皮存在的外排机制P-糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白等外排系统，使得通过其他转运途径进入上皮细胞中的药物外排到肠腔。疾病胃肠疾病的人对药物吸收变异较大药物相互作用改变肠腔pH，使药物的解离度发生改变；改变药物的溶解度；影响胃肠蠕动和排空；形成复合物；吸附剂作用；抑制前药活化；竞争同一转运体。

三药物的分布和影响因素分布:指药物进入血液后，再随血液运送到机体各组织中的过程。影响因素：1与血浆蛋白结合:

血浆蛋白结合率：与蛋白结合的药物占药物总量的百分数（表示药物与血浆蛋白结合的程度）①不能跨膜转运②不能被代谢或排泄③暂时无生物活性④结合率高，消除慢，维持时间长＋2局部器官血流量(1)一般来说，药物可迅速分布到血流量大的组织器官，达到平衡.(2)重分布（再分布）:药物首先分布到血流丰富的组织器官，然后再向分布容积大的组织转移，称之为重分布。例：硫喷妥钠脑脂肪分布分布

效应3组织的亲和力（1）药物在亲和力高的组织分布较多。（2）例：①磺溴酞钠肝、肾、小肠粘膜②甲状腺素甲状腺③氯丙嗪眼4膜扩散速率机体内主要的生理性屏障：血脑屏障、胎盘屏障和血睾屏障药物透过这些屏障的快慢取决于药物的脂溶性和解离度，膜扩散速率是主要限速因素。例：水杨酸脑（4min）戊巴比妥脑（115min）5体内屏障(1)血脑屏障:是位于血-脑，血-脑脊液，脑脊液-脑三者之间的屏障，它可限制某些物质进入脑组织。组织学组成：①毛细血管内皮间的紧密联结②基底膜③星形胶质细胞(2)胎盘屏障由胎盘将母亲与胎儿血液隔开的屏障。（1）该屏障通透性与普通的生物膜几无差别（2）一般药物均可进入。（3）脂溶性高易通过，脂溶性低，不易通过（4）可通过胎盘，又对胎儿有毒性的药物，孕妇应避免使用。四药物的代谢药物的消除：药物的代谢和排泄。药物的代谢：药物在体内发生化学变化药物的排泄：药物及代谢物排出体外药物代谢的意义1灭活（inactivation）：由活性药物转化为无活性或活性较低的代谢物。2活化（activation）：由无活性或活性较低的药物转化为有活性或活性较高的代谢物。3脂溶性药物转化成极性大或解离型，利于经肾排出。（注：水溶性药物可不经转化直接经肾排出）（一）药物代谢反应（一）药物代谢反应第一相反应：氧化、还原、水解。第二相反应：结合（与葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、氨基酸、谷胱甘肽、甲基等）为氧化、还原或水解，是母药加入极性基团如-OH，使多数药物灭活，但少数活化变为活性或毒性代谢物，故生物转化不能称为解毒过程。氧化，如醇氧化、醛氧化、单胺氧化、氧化脱氢及N-氧化等；还原，如硝基还原成氨基（-NH2）。

1.第一相反应：即结合反应，是母药或代谢物与内源性物质如葡萄糖醛酸和甘氨酸结合。结合物一般极性增加，活性降低或灭活。使药失效，随尿排出。含羟基、羧基、胺基的化合物与葡萄糖醛酸结合成酯、醚、酰胺化合物；硫酸可与酚类药物及酚性类固醇结合成硫酸酯；N-甲转移酶使伯胺、肿胺及叔胺甲基化，以S-腺苷甲硫氨酸作为甲基供应体；磺胺类及芳香族氨基等在乙酰辅酶A参与下乙酰化。2.第二相反应：药物代谢的主要器官是肝脏。也可发生在血浆、肾、肺、肠及胎盘。

（1）肝微粒体药酶：药物在体内主要靠肝细胞微粒体的药酶。此酶系存在于肝细胞内质网上，可催化药物等外来性物质的代谢，主要的氧化酶系是细胞色素P-450，催化的主要反应是向分子中加一个原子的氧。（一）药物代谢反应（二）肝微粒体混合功能氧化酶系药物对肝微粒体酶系的影响（2）酶的诱导有些药物可使肝药酶合成加速或降解减慢。①常见诱导剂：苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨脂、苯妥英钠、利福平等。②意义：可加速自身代谢和其他药物代谢。长期服用可产生耐受性。③例如：苯巴比妥，合并应用双香豆素时，则因肝药酶活性增强，加速了对双香豆素的灭活，从而使双香豆素作用减弱（或疗效降低）.（3）酶的抑制酶的抑制:某些化学物质能抑制肝微粒体药物代谢酶的活性，减慢其他药物的代谢速率，使药物效应增强此现象称酶的抑制（enzymeinhibition）。①常见抑制剂：氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼、保泰松。②意义：可减慢自身代谢和其他药物代谢。长期应用可产生积蓄中毒。③例如：肝药酶抑制剂氯霉素与苯妥英钠合用，则因肝药酶活性降低，使苯妥英钠的代谢作用减弱，使苯妥英钠疗效增强或出现毒性反应.五药物的排泄药物及其代谢产物经不同途径排出体外。机体的排泄或分泌的主要器官是肾脏，其次是胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺等。（一）肾排泄肾是最重要的排泄器官。1滤过（1）肾小球毛细血管膜孔较大，滤过压高，除结合型药物一般都能滤过。（2）过滤速度与滤过率和分子大小有关。2肾小管的重吸收和分泌排泄（1）葡萄糖和氨基酸可与钠离子同向转运入细胞，再以易化扩散的方式重吸收。（2）弱酸或弱碱性药物，以两种不同的非特异性载体从近曲小管分泌排泄。该载体特异性不高，两个弱酸（或弱碱性）药物，经同一载体分泌时，可发生竞争性抑制。如丙磺舒抑制青霉素自肾小管分泌,延长青霉素在体内作用时间。（3）弱酸或弱碱性药物，在肾小管以简单扩散的方式重吸收。原形经肾脏排泄的药物在肾小管可被重吸收，使药物作用时间延长。重吸收程度受尿液pH影响，应用酸性药或碱性药，改变尿液的pH，可减少肾小管对药物的重吸收。如苯巴比妥、水杨酸中毒时，碱化尿液使药物解离度增大，吸收减少，增加排泄。（二）胆汁排泄

1.许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流入肠腔，随粪便排出。有些药物可在肠腔重吸收，重新回到肝，形成肝肠循环。2.例洋地黄毒苷。有肝肠循环的药物作用时间延长，中毒时可采用洗胃，导泻等方法，促进排泄。（三）乳汁排泄1属被动转运2乳汁偏酸，有利于弱碱的排出。3有乳汁排泄的药物，应考虑对乳儿的影响由于乳汁偏酸，碱性药物如吗啡、奎宁等较易进入乳腺管内，达到比血浆高数倍的浓度。（四）其他1肠液，唾液，泪液和汗液2呼吸道可排出挥发性药物和气体（五）药物排泄的临床意义药物排泄速度的快慢可直接影响药物的作用强度和持续时间，据此可指导临床用药。例:链霉素尿中浓度是血浆的25-100倍，用于尿路感染，也提示肾毒性的可能。红霉素在胆汁中的浓度高，可用于胆管系统感染。吗啡等可经过乳汁排泄，可以直接影响乳儿。利福平改变尿液的颜色，提醒病人以免造成恐慌。第二节房室模型一血药浓度—时间曲线一血药浓度-时间曲线的意义药物在体内的转运及转化形成了药物的体内过程，从而产生了药物在不同器官、组织、体液间的浓度变化，并且是一个随时间变化而变化的动态过程。在给药后不同时间采血、测定血药浓度，以血药浓度为纵座标，时间为横坐标可绘制血药浓度-时间曲线，可定量分析药物在体内的动态变化。时量关系：以纵座标为浓度，横座标为药后时间，体内药量随时间变化的关系（时量关系），可绘制出一条曲线，称时量曲线。时效关系：若纵坐标为效应，横座标为药后时间，则用药后产生的药效随时间的变化的关系（时效关系）绘制出的曲线，称时效曲线。非静脉给药药时曲线可分为潜伏期、持续期、残留期潜伏期：用药到开始出现药效的一段时间。静脉给药无潜伏期。药峰浓度（Cmax）

：用药后所能达到的最高浓度，与药物剂量成正比。

药峰时间（Tmax）：是指用药后达到最高浓度的时间。持续期：药物维持有效浓度的时间，与药物的吸收及消除速率有关。残留期：残留期是指体内药物已降到有效浓度以下，但又未从体内完全消除。残留期长短与药物排泄有关，残留期长易产生蓄积中毒。多数药物最低中毒浓度与最低有效浓度间距称为安全范围，越大越安全。二给药途径与药-时曲线静脉i.v.肌注i.m.皮下s.c.口服i.g.1.不同给药途径的潜伏期、Cmax、Tmax、药效持续时间均可有明显差别。潜伏期静注后通常可立即见效，无潜伏期，作用维持时间相应较短药一时曲线上升段的斜率：吸收快时，斜率大；吸收慢时，斜率小降段的坡度：消除快的药物，下降坡度大；消除慢的药物，则较平坦

Cmax的高低和Tmax的长短，可比较直观地反映药物吸收程度的大小和吸收速度的快慢

2．给药剂量的大小和分布情况，亦可影响药一时曲线的形态三房室模型假设人体分为若干房室，药物进入机体后便分布在这些房室中。常用的有一室和二室模型。1一室模型是认为药物进入体内后，迅速均匀分布到全身体液和各器官中，达到动态平衡。2二室模型是认为药物进入体内后，先分布到中央室（如血液和心、肝、脑、肾等血液丰富的器官），再缓慢地分布到周边室。第三节药物消除动力学类型一级动力学过程与零级动力学过程物质反应速度与反应物的量间的关系方程：dx

dtX为反应物的量，dx/dt为反应速度，k为速度常数，负号表示反应朝着反应物减少的方向进行，n表示反应的级数。＝kxnn=1，公式为

dx/dt=－kx即反应速度与反应物量或浓度呈正比，此类反应即为一级反应。n=0，公式为

dx/dt=－k即反应速度不受反应物量或浓度影响而恒定，称为零级反应。2线性消除动力学线性消除是药物的主要消除类型，其消除速度与药量或浓度成正比。一级消除动力学的特点：药物消除的速率与当时的药量或浓度的一次方正比。血药浓度-时间浓度曲线为单指数曲线。特定药物的半衰期恒定，与剂量无关。AUC与给药剂量成正比。药物在体内的消除分数取决于半衰期，经过3.3半衰期约有90%药物从体内消除，5个半衰期约有97%药物从体内消除多剂量给药，约经5个半衰期，血药浓度达稳定。

3非线性消除动力学某些以主动转运或易化扩散方式转运，或降解受酶活力限制的药物，当药物达到一定浓度后会出现饱和现象，此时转运速度恒定。

非线性消除动力学的特点：高浓度时为零级过程；低浓度为近似一级过程。药物半衰期不再是常数，而剂量依赖性。血药浓度时间曲线不是指数曲线。AUC与给药剂量不成正比。往往这类药物个体差异大，且容易发生药物相互作用。第四节重要药物代谢动力学参数一、消除半衰期半衰期（t1/2)：血药浓度下降一半所需要的时间。t1/2=0.693/k二、清除率（CL）（1）指每分钟有多少毫升血中的药量被清除。单位为，ml·min-1·kg-1。（2）有肾清除率（CLr）和肝清除率（CLh）之分。（3）CL=CLr＋CLh＋其它（4）CL=Vd·Ke或0.693·Vd/t½（5）一个器官的清除率常小于该器官的血流量。三、表观分布容积表观分布容积（Vd）：是药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值。

Vd=给药量*生物利用度/血药浓度表观分布容积不代表药物在体内的真正容积，不具有生理学和解剖学意义。药理意义：表观分布容积的大小可以反映药物在体内的分布情况，表示药物在组织中的分布范围、结合程度弱酸性药物与血浆蛋白结合率高，Vd小；弱碱性药物易被组织摄取，血浆中的药物浓度低，Vd大。例：磺胺，0.15-0.30L/kg；地高辛，高达10L/kg(2)Vd

越小，血药浓度越高；Vd

越大，血药浓度越低例：Vd在0.14-0.29L/kg,表明药物主要在细胞外分布，如磺胺；Vd在0.3-0.4L/kg表明药物主要在细胞内分布；Vd接近0.6L/kg,则为细胞内外分布，如苯妥英钠。(3)V