重症监护患者急性肾损伤的诊治进展

关于重症监护患者急性肾损伤的诊治进展第1页，共32页，2022年，5月20日，11点38分，星期六背景AKI发生时间具有相应的预后价值。法国一项多中心的研究对ICU中1086名AKI患者进行的研究，按发生AKI的时间将患者分组：ICU住院日1-2天、3-6天、7天以上，死亡率分别为61%、71%、81%，需透析治疗的患者比例分别为51%、58%、64%。结果可能为第一组中肾前性氮质血症病人比例较大所影响。合并症的影响作用：美国一项对来自5个ICU的618名AKI患者的多中心研究得出了几种常见的慢性合并症：慢性肾病30%、冠心病37%、糖尿病37%、慢性肝病21%，同时也得出AKI失代偿脏器数平均为2.9个。合并症可用于解释随着时间的推移,虽然予以肾脏支持和重症监护治疗，AKI患者总体死亡率仍未能得到改善。第2页，共32页，2022年，5月20日，11点38分，星期六AKI的定义表1AKI的RIFLE与AKIN分级诊断标准GFR尿量危险（Risk）SCr增加1.5倍，或GFR下降>25%<0.5mL/kg/h×6h损伤（Injury）SCr增加2倍，或GFR下降>50%<0.5mL/kg/h×12h衰竭（Failure）SCr增加3倍，或GFR下降>75%，SCr>4mg/dl（急性增加≥0.5mg/dl）<0.3mL/kg/h×24h，或无尿12h丧失（Loss）持续AKI：肾功能完全丧失>4周终末期肾病ESKD：肾功能完全丧失>3月AKIN1SCr增至基线值1.5-2倍，或增加≥0.3mg/dl<0.5mL/kg/h×6hAKIN2SCr增至基线值2-3倍<0.5mL/kg/h×12hAKIN3SCr增至基线值3倍以上，或基线值>4mg/dl且急性增加≥0.3mg/dl<0.3mL/kg/h×24h，或无尿12h第3页，共32页，2022年，5月20日，11点38分，星期六AKI的定义这两种定义的分级具有预后价值：RIFLE：一项收集了13个研究超过71000名患者资料的荟萃分析结果表明：RIFLE分级与死亡风险性的增加、肾脏恢复可能性的减少相关。与RIFLER组患者相比，RIFLEI组死亡率风险增加2.2倍，RIFLEF组为4.4倍。RIFLEI组和RIFLER组患者肾脏很少能恢复正常。AKIN：近来Barrantes等人对一个内科ICU超过1年时间内收治的471患者的资料进行了分析。与非AKI患者相比，AKIN1级患者住院死亡率增加（45.8%vs16.4%，校正OR3.7,P<.01）、住院时间延长（14vs7days,校正OR3.0,P<.01）。第4页，共32页，2022年，5月20日，11点38分，星期六AKI的定义关于AKI定义时怎样设定其阈值仍需要进一步探讨。目前有证据显示GFR细微的下降即能引起不同的住院病人死亡率的增加。一项荟萃分析显示，随着AKI患者血肌酐逐层增加，死亡率也递增。血肌酐值较基线值增加短期死亡率（≤30天）相对危险度10%-24%1.8（1.3-2.5）25%-49%3.0（1.6-5.8）≥50%6.9（2.0-24.5）第5页，共32页，2022年，5月20日，11点38分，星期六AKI的远期预后AKI远期影响，包括生存率、肾脏功能恢复和生活质量。近来关于AKI危重病人的肾功能远期预后和生存率的调查结果令人不安。除了院内死亡率高外，有报道显示AKI危重病人出院后的死亡率也相当高。有报道指出与同年龄、同性别的普通人相比，大多数（并非全部）需要肾脏替代治疗的AKI幸存者，其出院后几月乃至几年内生活质量受影响，尤其是体力和日常生活方面。这些结果提示我们可能严重低估了AKI相关疾病的真正影响。最近的研究开始关注AKI对肾功能的长期影响，如HRQOL研究（严重AKI对健康相关生活治疗）、2007年美国国立研究所在AKI自然发展史研究中设立了U01项目基金。第6页，共32页，2022年，5月20日，11点38分，星期六AKI生物学标志血清和尿液生物学标志诊断早期肾损害，从而利于早期干预AKI。中性粒细胞明胶酶相关脂质转运蛋白（NAGL）是在多组织中表达的一种蛋白质，缺血性损伤后即在近端肾小管上皮细胞表达。最早在先心病儿童心脏手术研究中发现，尿NAGL水平在旁路术后2小时内升高，早于血Cr改变34小时，而在未发生AKI的51名儿童中无变化。血or尿NAGL能早期诊断以下几种情况下的AKI，包括成人冠脉旁路术、重症监护患者的AKI、造影剂肾病，和移植肾功能延迟恢复。IL-8是一种促炎症细胞因子，AKI发生后诱导表达于近端小管上皮细胞内。Pakin等研究结果证实在血肌酐升高前24h，尿IL-8水平升高，诊断阳性率达73%。Cys-C是一种由有核细胞合成、释放的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，能被肾小球完全滤过、及被肾小管完全重吸收。其比血肌酐更能反映GFR，某项研究显示其能早于血肌酐1-2天诊断AKI。肾损伤因子-1（KIM-1）是一种跨膜蛋白，在损伤后的去分化近曲上皮中呈高表达。尿KIM-1能有效识别成人及儿童心脏手术后的肾小管损伤。第7页，共32页，2022年，5月20日，11点38分，星期六AKI诊断方式AKI的基本诊断方法包括：详细的病史和体格检查、尿液分析、选择性进行尿生化检查、泌尿系影像学检查。病史应侧重于肾功能丧失的速度、合并的系统疾病和相关尿路症状（特别是提示梗阻的症状）。有必要询问用药史以发现有潜在毒性的药物。下表2列出了AKI相关的药物及肾损伤类型。体格检查能直接发现系统疾病的证据和详细评估血流动力学状态。而后者通常需要介入性监测，特别在少尿患者中，由于体格检查的准确度受限，其临床表现常与查体互相矛盾。第8页，共32页，2022年，5月20日，11点38分，星期六表2急诊用药诱发急性肾损伤分类肾损伤类型药物容量不足利尿剂肾内血流动力学改变致肾脏对灌注不足敏感性增高NASID（包括选择性COX-2拮抗剂），ACEI，ARB、肾素拮抗剂，环孢菌素/FK-506，血管加压剂肾小球损伤肾小球肾炎NSAID、唑来膦酸、帕米膦酸二钠微血管病变噻氯匹定、氯吡格雷、环孢菌素、吉西他滨肾小管损伤碘造影剂、氨基糖甙类、两性霉素B、戊双脒、膦甲酸、顺氯氨铂、对乙酰氨基酚、西多福韦、阿德福韦、去羟肌苷加、美法仑、静脉用免疫球蛋白、羟乙基淀粉、甘露醇间质性肾炎NSAID、B内酰胺酶、喹诺酮类、磺胺类、苯妥因纳、别嘌呤醇、利尿剂（噻嗪类）、茚地那韦、质子泵抑制剂尿路梗阻结晶沉积（肾内梗阻）茚地那韦、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、甲氨蝶呤、大剂量阿昔洛韦腹膜后纤维化（输尿管梗阻）麦角胺、索他洛尔、普萘洛尔、溴隐亭（均罕见）第9页，共32页，2022年，5月20日，11点38分，星期六AKI诊断方式留取新鲜标准行尿沉渣镜检对评估AKI必不可少变形红细胞和红细胞惯性提示肾小球肾炎或血管炎无菌性脓尿或白细胞管型提示间质性肾炎可能性大MuddyBrown管型和/或肾小管上皮细胞通常见于ATN患者，能助于区分ATN和肾前性氮质血症，后者为正常沉积物，偶为透明管型。嗜酸性粒细胞常用于筛选间质性肾炎，但其特异性及敏感性有限，在合并AKI的急性肾小球肾炎、粥样硬化性肾病、及其他常见急性病患者（如肾盂肾炎、前列腺炎）中均可出现。第10页，共32页，2022年，5月20日，11点38分，星期六AKI诊断方式区分肾前性氮质血症和急性肾小管坏死（ATN）：滤过钠排泄分数（FENa=U/PNa:U/PCr×100），肾前性氮质血症<1%，ATN>3%（1-3%为诊断灰色区域）。注意：同时应用利尿剂时可导致患者FENa值高但循环血容量低。尿素排泄分数（FEurea5=U/PBUN:U/PCr×100），Cutoff值设定FEurea低于35%为肾前性氮质血症，高于50%为ATN。能用于鉴别肾前性氮质血症和ATN，尤其是接受利尿剂治疗的患者。NGAL、IL-18，Kim-1可区别于ATN与其他病因所致AKI。第11页，共32页，2022年，5月20日，11点38分，星期六AKI与钆暴露肾源性系统性纤维化（NSF）是一种全身性纤维化疾病，主要表现在皮肤病变上。虽然这种疾病最初描述是在ESRD透析患者中，但约有10％的病例发生在未接受透析的慢性肾病患者。有报道指出在严重AKI的患者中也有相关这类疾病的发生。建议AKI的病人避免接触钆。当患者需要行磁共振强化检查时，1、避免使用有潜在毒性的对比剂（钆双胺[欧乃影]和钆喷酸葡胺注射液[马根维显]）；2、签署知情同意书。对于接受透析的病人，接触钆后应立即进行血液透析，不过应当指出，尚没有证据透析能减少发生肾源性系统纤维化的风险。第12页，共32页，2022年，5月20日，11点38分，星期六AKI的透析治疗

-透析模式10年前，美国肾脏基金会调查结果：大多数医生偏向于选择IHD进行肾脏支持治疗（超过75％），CRRT和腹透<10％。最近，美国一项涉及重症护理人员和肾科执业医师的多中心ATN研究，表明IHD仍然是最常用的肾脏支持模式，估计用于57％患者的治疗。一项涉及世界上各个学科的肾病医师的调查结果，与美国这项调查大相径庭，显示CRRT已成为美国以外的AKI常见的支持治疗。ICU中ARF患者的“BESTKidney”（开始与结束肾脏支持治疗的国际前瞻性流行病学）研究结果示，超过80%患者选择CRRT作为RRT起始治疗，选择IHD的仅有17%。*IHD：间歇性血液透析；CRRT：持续性肾脏替代治疗第13页，共32页，2022年，5月20日，11点38分，星期六AKI的透析治疗

-透析模式治疗AKI的危重病人选用CRRT的原因，是推测连续性模式能改善生存率。CRRT能促进某些体液炎症细胞因子清除，故使用CRRT，特别是高容量时，可利于恢复免疫平衡和提高生存率。也有人认为，生存率的提高与其血流动力学较稳定有关（与IHD相比）。然而荟萃分析显示，早期实验中随机分配到CRRT或IHD的AKI的危重病人，校正疾病的严重程度后，CRRT组的存活率并不优于IHD组。最近一些研究的预期结果也对CRRT的优越性提出质疑，尤其是血流动力学稳定方面。此外，一些观察性和前瞻性RCTs结果亦未能证实CRRT具有预期生存优势。*RCT：随机对照试验第14页，共32页，2022年，5月20日，11点38分，星期六AKI的透析治疗

-透析模式早期RCTs存在争议的地方。首先，预设透析剂量低。第二，模式高交叉率。第三，随机化失败。为解决以往RCTS中比较间歇性与连续性RRT模式的局限性，Hemo-diasafe研究使用了规范化透析方案及目前指南规定的RRT标准剂量。通过以下措施优化IHD血流动力学的稳定性：延长透析时间、降低透析液温度、碳酸氢钠透析液和等渗盐水预充透析管路。结果再次显示：两组的60天生存率（CRRT组33%，IHD组32%）和肾脏恢复没有显著性差异。使用导向模式策略开关保持了2种模式的低交叉率(6％)，证实2组的不良事件（包括低血压）的发生率没有差异。最近，PICARD研究者进一步反驳了CRRT优势的推论。通过比较起始治疗时的不同RRT模式组AKI患者的生存率，用倾向积分方法校正潜在的混杂因素和模式的选择，结果示CRRT组60天死亡率高于IHD组。第15页，共32页，2022年，5月20日，11点38分，星期六AKI的透析治疗

-透析模式在CRRT优势被广泛接受的情况下，我们该如何看待这些负面结果呢？首先，以往的研究比较两种模式，CRRT组纳入的多是现在的治疗病例，IHD组纳入的是以前的治疗病例。这种比较可能会错误地将非物理疗法方面的改进，例如滤过膜生物相容性和重症护理设备，所致的生存优势归功于模式选择。第二，IHD技术的发展提高了其有效性和耐受性，而这方面作用可能被低估了。第三，CRRT能够消除细胞因子的理论被质疑。细胞因子更新率高，尤其是在败血症时，CRRT能够消除细胞因子是基于其能显著增加透析液废液量及膜通透性，以达到在生理上影响炎症瀑布效应，并能有效地恢复免疫内环境的平衡，而这在实际操作中是无法达到的。第16页，共32页，2022年，5月20日，11点38分，星期六AKI的透析治疗

-透析模式常规CRRT与IHD相比缺乏明确的优势，反而是增加了费用（差不多是IHD的两倍），因而综合了间歇性和连续性治疗最佳特点的混合透析模式越来越受到关注。CRRT混合模式：持续高通量透析（CHFD）和/或高容量血液滤过（HVHF）治疗有可能更好地清除中等分子量溶质，故在脓毒症相关的AKI治疗中尤为重要。IVIORE（重症监护高容量治疗）研究（NCT00241228）是一个正在进行的关于HVHF治疗患者28日死亡率的实验，患者分别进行标准容量（35ml/kg/h）与高容量（70ml/kg/h）的连续性血液滤过治疗，试验将在不久后完成。第17页，共32页，2022年，5月20日，11点38分，星期六AKI的透析治疗

-透析模式IHD混合模式：一项比较10名脓毒症患者超高通量、高分子量阻断（HCO）的IHD和标准高通量（HF）IHD治疗效果的先驱性试验，结果发现：与HF-IHD相比，HCO-IHD能较好的弥散性清除细胞因子，并能使血浆细胞因子水平下降。加速静脉-静脉血液滤过（AVVH）是另一种改进的IHD，间断进行血液滤过，即每日在压缩的时间范围内进行血滤。对某中心使用AVVH的经验进行回顾性分析显示，大容量（36L）的血滤能在压缩/间歇的时间段（9小时）内完成，并能有效解决连续性模式需要抗凝的缺点。约20年以前，持续低效率透析（SLED）或延长每日透析（EDD）被认为是IHD的改良模式，可能是重症护理人员和肾病学者最熟悉的混合疗法。最常由具有双重功能的IHD机器完成，它通常规定每次治疗6至12小时，血液和透析液流量分别设定为70-250和70-300ml/min。已有文献报道其小分子量溶质高清除率堪比CRRT，而血流动力学的稳定性方面尚有争议。第18页，共32页，2022年，5月20日，11点38分，星期六AKI的透析治疗

-透析模式可以想象，AKI的体外肾脏支持疗法未来可能是一个混合的混合技术！运用HCO膜进行日常SLED或在压缩时间内完成HVHF可有效地清除中小分子量溶质，而无需抗凝及牺牲血流动力学稳定性。目前，临床上联合应用这些混合治疗的经验有限，因此这些不同透析模式对AKI治疗的确切作用还有待进一步研究。总之，关于选择那种RRT模式治疗AKI尚未达成共识。虽然在美国和世界范围内CRRT治疗日益普及，实际模式仍具有较大的地区差异。目前没有证据支持某种CRRT优于其他治疗，亦没有证据显示CRRT优于IHD。因此，RRT模式的选择仍主要由具有处方权的内科医生的偏好和经验、及执行RRT的技术条件、经济状况和护理资源所决定。第19页，共32页，2022年，5月20日，11点38分，星期六AKI的透析治疗

-透析剂量现有关于危重病人RRT影响的试验研究侧重于治疗剂量的调整。在RRT初期，比较分析已经开始RRT治疗的AKI组、维持在高水平的氮质血症组（血BUN>200mg/dl）和维持在较正常的氮质血症组（血BUN维持100-150mg/dl），结果显示越早干预和BUN进一步下降均能明显下调死亡率，故我们需通过调整干预的时机和RRT剂量，使患者的BUN逐步降至更低。透析剂量的量化标准：最近，取代规定RRT达到一个绝对的BUN水平，采用了源自长期血液透析领域的尿素清除率这一概念。1、对于IHD而言，它是一个无单位的参数：KT/Vurea。IHD考虑治疗剂量的同时，治疗的频次也必须考虑。2、CRRT中血液和透析液使用流速很低，生成的超滤液就BUN方面而言与血液是等渗的。因此，废液量可看作是尿素清除率。CRRT可通过测量废液量与KT/Vurea直接比较尿素清除率，而IHD则不能。第20页，共32页，2022年，5月20日，11点38分，星期六AKI的透析治疗

-透析剂量在过去十年中，关于RRT的AKI危重病人的5个单中心临床试验已验证了剂量对死亡率的影响，其剂量使用KT/Vurea或废液量作为量化标准。第一个也是唯一一个IHD研究，通过比较每日与隔日IHD治疗患者的死亡率，得出结论每日治疗能改善死亡率。这项研究强调了在危重症者中要达到溶质清除特别困难（两组平均KT/Vurea均小于1.0，尽管设定值为1.2）。其他四个研究验证了CRRT透析剂量对预后的影响。一份研究报告显示，就治疗停止15天后的患者生存率而言，CRRT的废液量达35mL/kg/h组优于20mL/kg/h组，但废液量进一步增加（即>35mL/kg/h）并不能产生递增的益处。另一项调查中将CVVH的剂量在25mL/kg/h基础上再增加18mL/kg/h，结果显示额外的小分子溶质清除率在改善28天生存率方面起重要作用。但是其他试验得出了相反的结论。一项双中心RCT将少尿的危重病人分为“高容量''（45mL/kg/h）CVVH治疗组与''低容量''（20mL/kg/h）CVVH治疗组，结果发现两组的28天的死亡率没有差异。最近一个比较35mL/kg/h和20mL/kg/hCVVHDF治疗患者的30天存活率的调查得出了与该实验一致的结果。第21页，共32页，2022年，5月20日，11点38分，星期六AKI的透析治疗

-透析剂量最近，唯一一个旨在研究肾脏支持治疗的剂量或‘强度’对发生AKI的危重病患者死亡率影响的多中心试验发表了其研究结果，即急性肾功能衰竭临床试验研究网（ATN）。它特点在于:1、综合使用RRT，而不限定于一种模式。2、设定IHD的KT/Vurea为1.2。血流动力学稳定的患者（心血管SOFA评分≤2）接受IHD治疗，而血液动力学不稳定的患者（心血管SOFA评分>2,）根据当地操作条件接受CVVHDF或SLED治疗。受试者被随机分配到两个干预组：强化治疗组接受每周6次的IHD或SLED，或35ml/kg/h的CVVHDF，次强化治疗组则接受每周3次的IHD/SLED、或20ml/kg/h的CVVHDF。两组的院内存活率或60天的存活率、及任一其他次要终点事件（包括肾功能恢复及非肾脏的器官衰竭率）无显著差异。ATN研究的结果不应该被曲解为RRT“剂量”无关紧要，他们的意见是：接受每周3次IHD/SLED治疗患者KT/Vurea超过1.2，和接受CVVHDF治疗患者废液流速大于20ml/kg/h，不能降低总体死亡率也不能改善幸存者的肾功能转归。*SOFA：序贯器官功能不全评分系统第22页，共32页，2022年，5月20日，11点38分，星期六AKI的透析治疗

-透析剂量目前正在进行的临床试验有助于进一步理解RRT剂量对患者预后的影响：RENAL研究：比较ICU中常规剂量（40mL/kg/h）与强化剂量（25mL/kg/h）开始治疗后90天内的死亡率IVOIRE研究：比较在感染性休克和发生AKI患者中高容量（70mL/kg/h）和‘’标准‘’容量（35mL/kg/h）CVVH的治疗结果。第23页，共32页，2022年，5月20日，11点38分，星期六AKI的透析治疗

-透析剂量尽管实验的主题是研究RRT的剂量，但迄今为止已发表的观察或观察性研究均明确表明，临床医师很大程度上忽视了或者说至少未完全采用ICU中的RRT“剂量”的概念。其原因是，他们认为AKI的毒性仅部分与小分子溶质清除有关，因此只集中修改这一部分的处理并不能对结果产生实质性的改善。尿素清除率，不管其数值有多大或是通过哪种肾脏支持治疗达到的，均与和中等分子量或细胞因子清除率或尿毒症的其他方面无关，而后者是影响结果的重要因素。RRT进一步提高尿素清除率对非尿素小分子量溶质，以及中大分子量溶质影响无差异，甚至可能是负面影响。此外，AKI的是一种极端的炎症状态，任何模式的RRT都可能使其恶化，而不是改善炎症状态。因此，当RRT得尿素清除率超过最低阈值后，任何基于其递增产生的益处很有可能被RRT治疗的增加导致炎症状态的加重抵消了。第24页，共32页，2022年，5月20日，11点38分，星期六AKI的透析治疗

-小结显而易见，如果想要进一步改善AKI的危重患者的预后，需要在选择RRT模式之外改进护理方案、增加RRT剂量超过最低阈值。但最近研究复杂疾病的单方面治疗的试验说明了这种方法的局限性。AKI的病理生理复杂，如想治疗成功，可能需要多方面的探讨。我们寄希望于更全面的RRT策略尽早出现。第25页，共32页，2022年，5月20日，11点38分，星期六选择药理干预和今后方向以往的AKI的药物治疗学试验结果已经令人失望。最近常把AKI看作是损伤后普遍的典型的分子反应触发的多系统的功能障碍，这就使得AKI和其治疗的策略需再次调整。目前正在积极探究干预措施，作为目前新出现的具有药理作用的治疗AKI的药品，其中胰岛素强化治疗（IIT）和促红细胞生成素（EPO）目前已投入使用治疗危重症。第26页，共32页，2022年，5月20日，11点38分，星期六（1）胰岛素强化治疗与血糖管理高血糖已成为评估危重疾病，包括肾功能衰竭、结局的一个重要的预测因子。治疗高血糖对疾病结局的有什么影响，包括对AKI的进展有什么影响，成为最近研究的焦点。Leuven研究证实：IIT降低血糖能显著减低ICU患者死亡率，及降低需行RRT的急性肾功能衰竭的发病率。也有荟萃分析得出以下结论：IIT对于AKI的有利作用可能为AKI的一级预防而不是逆转已经存在的肾功能损害。可能机制：1、血糖代谢障碍可通过增加副作用如败血症相关AKI，间接对肾功能造成负面影响。2、高血糖可通过加速危重病人的急性炎症反应和加剧氧化应激加剧直接导致肾损伤。3.IIT通过其调脂作用来充当内毒素清除剂，阻止肾脏损伤。4、IIT也可通过调整内皮细胞（细胞间粘附分子和E-选择素）的异常活化和紊乱的内皮型一氧化氮的合成来降低肾损伤。第27页，共32页，2022年，5月20日，11点38分，星期六（1）胰岛素强化治疗与血糖管理目前IIT在危重病人治疗中的干预作用存在争议。ICU患者血糖控制指南早期深受Leuven试验的影响，然而，近日这个具有里程碑意义的研究，在其设计和泛化至所有危重症方面受到了挑战。此外，研究发生或未发生感染性休克危重病人的强化血糖治疗的两个欧洲的RCTs（VISEP、GLUCONTROL），因其存在安全方面的原因而提前结束了。目前，一个大型的多中心随机试验（NICE-SUGAR）正对不同危重症患者进行研究，以验证Leuven研究的结果，并以需行RRT的肾脏结局作为预设的次要终点。直到结果得出之前，建议在应用IIT及放宽血糖的控制方面均应慎重。第28页，共32页，2022年，5月20日，11点38分，星期六（2）促红细胞生成素EPO被证实有独立于造血以外的细胞保护作用：调节分裂、血管修