特发性矮身材的诊断与治疗

1、特发性矮身材（特发性矮身材（ississ）的诊断与治疗）的诊断与治疗朱建芳朱建芳浙江大学附属第一医院浙江大学附属第一医院 儿科儿科iss定义l 身高：低于同性别、同年龄、正常儿童平均身高的2个标准差 (即 -2sd)l gh激发试验：正常（峰值10 ng/ml） - ghdl 出生时身高、体重处于同胎龄儿的正常范围 - sgal 排除： 系统性疾病 内分泌疾病 营养性疾病 染色体异常 心理情感障碍等n engl j med 2006;354:2576-82j clin endocrinol metab. 2008, 93(11):42104217l iss是病因未明的导致身材矮小疾病的总称l

2、排除了ghd、小于胎龄儿等其它内分泌疾病，以及其它确定的因素导致的矮小l 还包括体质性青春期发育迟缓、家族性矮身材等l iss的发病率为2.1%l iss在所有矮小症中所占比例在70%左右基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议，中华儿科杂志 2013年6月第51卷第6期小儿内分泌学 第2版 颜纯、王慕逖主编病因未明的身材矮小 家族性身材矮小有矮身材家族史，生长速率正常，生长曲线与正常儿童平行年龄与骨龄一致。青春发育按正常年龄出现体质性青春期发育迟缓骨龄、促性腺激素和性激素水平均低于同年龄的正常值iss发病机制1. williams textbook of endocrinology 12th

3、 edition2. 基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议，中华儿科杂志 2013年6月第51卷第6期 iss是排它性的疾病，病因不明，可能的机制包括下面2个方面：下丘脑垂体前叶肝长骨ghrigf-1rgh-igf1轴相关基因异常1 ghr基因突变1 ghbp水平低1 shox基因缺陷2 其它gh信号途径遗传缺陷等1gh-igf1轴外异常2 例如，一个未表征的软骨发育 障碍1iss的诊断排他性诊断l病史l体格检查l实验室检查l特殊检查病 史-出生及母孕期情况l出生时的身长、体重；胎龄 -sga，比例是否匀称l母孕期情况 宫内生长迟缓-sga 宫内感染-影响胎儿生长 臀位产，黄疸时间延长-垂

4、体功能障碍j.m. wit et al. growth hormone & igf reserch 18 （2008）89-110病 史-发育情况l既往生长资料 -生长曲线有助于正确评价是否存在生长异常l性发育开始的时间及进程 -cpp 快进展型青春期l营养情况 -营养不良，情感障碍，神经性厌食l智力落后 -综合征、染色体疾病、代谢病病 史-既往史l既往疾病或手术史 颅咽管瘤术后、中枢肿瘤放疗史、中枢神经系统感染史 慢性肝肾疾病、先天性心脏病、肺结核、糖尿病等l药物史 如糖皮质激素的长期应用 病 史l近亲 -遗传代谢病l父母身高 -家族性矮身材l母亲初潮年龄；父亲阴毛出现时间、生长加速

5、的年龄、生长持续时间l家族史 -自身免疫性疾病、甲状腺疾病、生长异常、骨骼疾病、 内分泌疾病实验室检查常规实验室检查l血常规、尿常规 -感染、贫血l生化检测 -肝肾疾病、钙磷代谢障碍、吸收障碍l血气分析-肾小管酸中毒l甲状腺功能 骨龄（ba）l是评估发育情况的良好指标l左手腕、掌、指骨正位x线片l目前国内外使用最多的方法：g-p法（greulich&pyle）l正常情况下，骨龄与实际年龄的差别应在1岁之间，落后或超前过多即为异常 特殊检查lgh-igf1轴功能测定ligf1、igfbp3测定l其他内分泌激素的检测l下丘脑、垂体的影像学检查l染色体核型分析 iss的内分泌特征-ghlgh

6、激发试验：gh峰值10ng/mllgh自主分泌轻度降低 与正常儿童相比： 基础gh水平 -0.48 sds gh峰值 -0.36 sds 总的gh分泌 -0.76 sds europesn journal of endocrinology (2007) 157 s33-s37iss的内分泌特征-igf-1ligf-1 正常低限或降低lghbp相对正常或降低ligf生成试验：igf-1和igfbp3降低 europesn journal of endocrinology (2007) 157 s33-s37iss的遗传特征lghr： 有ghr基因突变的报道，5% 大多数iss患者的ghr编码区无

7、突变发生lstat5blals europesn journal of endocrinology (2007) 157 s33-s37iss治疗首要目标: 达到正常的成年身高对特发性身材矮小jl童诊断和治疗的共识声明 j clin endocrinol metab，2008，93：4210-4217 治疗方法治疗目的rhgh改善身高igf-1对gh治疗无效的少数iss患儿可选用igf-1以改善身高gnrh拟似物(gnrha)与gh联用延缓骨龄进展以改善身高芳香化酶抑制剂与gh联用延缓骨龄进展以改善身高蛋白同化激素改善体质性生长发育延迟男童的身高心理咨询帮助患儿适应其矮小身材，加强应对压力的能

8、力iss发病机制不同，治疗方法和目的也有所不同生长激素为什么可以促进生长激素为什么可以促进iss儿童生长？儿童生长？/hbooks/pathphys/endocrine/hypopit/gh.html通过给予超生理剂量的外源性rhgh 促进生长下丘脑垂体前叶肝长骨rhgh的间接作用：通过促进肝脏igf-1合成而促进软骨细胞增殖rhghrhgh直接促进软骨细胞的增殖rhgh治疗iss的指征l身高3cm/年 或身高增速sds1horm res 2009:71(suppl 1): 70-74gh治疗的安全性l骨龄l糖代谢ligf-1l肿瘤g

9、h长期治疗iss未加快骨成熟 -两组骨龄变化无差异 j clin endocrinol metab 89:3140-3148,2004gh长期治疗iss血糖无升高 j clin endocrinol metab 89:3140-3148,2004 gh治疗对非ghd糖代谢的长期影响一项30例非ghd（其中15例为iss、8例sga）长期（gh治疗期4-11年）的研究显示lgh治疗期间，由短期胰岛素释放试验来评价的胰岛素敏感性较正常对照组显著降低。l但停止治疗后，胰岛素敏感性和胰岛素抵抗显著改善。l1例患儿在治疗期间发展为糖耐量受损，其余患儿血糖水平均保持正常。结论：对非结论：对非ghd患儿，长

10、期患儿，长期gh治疗可能引起胰岛素治疗可能引起胰岛素抵抗，但通常不造成糖耐量受损。抵抗，但通常不造成糖耐量受损。bareille p et al. clin endocrinol 1999:51:347gh治疗中对糖代谢的监测gh治疗中需密切监测用药患儿的糖代谢相关指标l治疗前筛查空腹血糖、胰岛素及hba1cl对筛查异常者进行ogttl治疗起始阶段每3月监测糖代谢指标l对高风险人群（如ts、sga、肥胖者、糖尿病家族史者）需加强监测，治疗前行ogttgh治疗中糖代谢异常的处理处理原则l轻度血糖或胰岛素升高，增加随访率，密切观察，暂不停药l血糖明显升高时，gh停用观察，必要时ogttl对有糖尿病

11、高危因素的患儿应根据适应症来权衡利弊，在充分知情同意的前提下决定是否进行gh治疗gh长期治疗后igf-1的变化 治疗组与对照组一样，大部分受试者的igf-1处于2sdsigf-1+2sds的例数两组相近 j clin endocrinol metab 90:5188-5196,2005如何规避肿瘤发生的风险治疗前详细询问病史、规范诊治、完善辅助检查l有肿瘤既往史儿童，综合考虑肿瘤恶性程度、进展状态，慎用ghl颅咽管瘤术后2年，方可考虑gh治疗l无肿瘤既往史儿童 了解有无肿瘤家族史，尤其是有遗传倾向的肿瘤家族史如消化道肿瘤 如必要可行实验室检查肿瘤相关指标（如cea、afp、ca199等） 如何

12、规避肿瘤发生的风险l常规检查垂体mril首诊后未即刻用药的患儿，或停药后再次用药的患儿，如果间隔一年以上，需复查垂体mri治疗中严密随访l采用gh治疗的儿童每36月应接受专业人员检查一次 如视野、视力改变，颅内压升高症状等 rhgh治疗iss的安全性ncgs：接受rhgh治疗的iss患儿发生并发症的风险最低所有ncgsighdoghdtscriiss其它n54,996 23,393 8,351 5,127 1,778 9,778 6,569ae (%)6.2 4.4 12.0 7.6 sae(%)3.1死亡(%)0.11

13、.20.00.5恶性肿瘤(%)0.10.00.10.00.00.00.0颅内肿瘤复发(%)0.30.01.80.00.10.00.0白血病 (%)0.00.00.00.00.00.00.0二次肿瘤(%)0.10.00.50.00.10.00.0ai(%)0.00.00.10.00.00.00.0糖尿病(%)0.10.00.10.2颅内高压(%)0.1scfe(%)0.1脊柱侧弯(%)0.6胰腺炎(%)0.00.00.00.10.00.00.0 ighd: 特发性ghd;

14、 oghd :器质性ghd; ts: 特纳综合征; cri: 慢性肾功能不全; ai:肾上腺皮质功能不全; scfe: 股骨头骨骺滑脱;j clin endocrinol metab, 2010, 95(1):00000000rhgh治疗iss的安全性ncgs数据: 长期使用rhgh治疗iss患儿是安全的j clin endocrinol metab. 2005 ,90(9):5247-53.在ncgs 收录的8018例iss患者中这些严重不良事件都与gh的用药无关严重不良事件 53例次(0.7%)：l 死亡2例l burkitt淋巴瘤1例l 抑郁自杀1例ncgs数据库8018例iss患者中，

15、l 未观察到特殊的与安全性相关的新的信息l 某些严重不良事件的发生率与相关普通人群流调结果进行了比较：rhgh治疗iss的安全性ncgs数据: 长期使用rhgh治疗iss患儿是安全的j clin endocrinol metab. 2005 ,90(9):5247-53.=严重不良事件发生率与死亡风险长期使用gh的iss普通人群长期使用gh的iss患者不良事件谱与gh缺乏症患者类似rhgh治疗iss过程中定期监测下列指标类别监测指标监测频率 生长发育指标1 身高、体重、性发育情况 每3月 2 生长速率 每3月 3 身高sds每6个月1年 实验室检查指标 1 甲状腺功能 每3月复查 若治疗过程中生长速率降低，及时复查 2 血清 igf1 、 igbp-3 每36个月 3 空腹血糖、胰岛素 每3个月 若出现空腹血糖受损，及时行糖耐量试验 4肝肾功能、肾上腺皮质功能、hba1c等 每612个月，或根据病情 5 骨龄 每12个月 青春期，必要时可半年复查 6 垂体mri ghd首诊后未即刻用药或停药后再次用药的患者，若间隔一年以上，需复查头颅mri 安全性监测 1 不良反应每3月以及每次就诊 其它1 其它根据患儿病情而定 国内外iss诊疗指