帕金森病的诊断及治疗

帕金森病的诊断及治疗

(Parkinson’sdisease)哈尔滨医科大学附属第二医院神经病学教研室第1页，共90页。帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又名震颤麻痹(paralysisagitans)中老年常见的神经系统变性疾病帕金森病的概念以黑质多巴胺(DA)能神经元变性缺失&路易体(Lewybody)形成为特征第2页，共90页。运动障碍疾病(movementdisorders)锥体外系疾病(extraparamidaldiseases)表现随意运动调节功能障碍肌力\感觉\小脑功能不受影响

临床表现静止性震颤运动迟缓肌强直姿势步态异常帕金森病的概念第3页，共90页。流行病学PD65岁以上人群患病率1000/10万随年龄增高两性发病无显著差异

北京\上海\西安调查65岁患病率2.1%40%~70%未诊断发病年龄平均62.4岁30岁前少见40岁前4%~10%第4页，共90页。ANESSAYONTHESHAKINGPALSYCHAPTERIDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVECASESSHAKINGPALSY(ParalysisAgitans)MonographbyJamesParkinson1817Parkinson(1817)首先描述第5页，共90页。

第6页，共90页。病因迄今未明特发性PD(idiopathicParkinson'sdisease)发病机制十分复杂可能与下列因素有关

病因及发病机制

第7页，共90页。病因及发病机制

1.年龄老化黑质DA能神经元酪氨酸羟化酶(TH)多巴脱羧酶(DDC)活力纹状体DA递质随年龄增长逐年减少但发病者仅占老年人极少数只是PD发病促发因素

第8页，共90页。病因及发病机制

2.环境因素80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)而发病给猴注射后出现酷似人类特发性PD的病变\行为症状\\生化改变\药物治疗反应MPTP在脑内通过一系列生化反应导致DA能神经元变性环境中与MPTP分子结构类似的工农业毒素可能是PD的病因之一第9页，共90页。病因及发病机制

3.遗传因素PD在一些家族中呈聚集现象约10%的PD患者有家族史呈不完全外显率的常染色体显性遗传细胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一少数家族性PD与a-突触核蛋白(a-synuclein)基因Parkin基因突变密切相关第10页，共90页。病理特点

含色素的黑质致密部DA能神经元变性\缺失出现症状时DA能神经元丢失50%以上症状明显时N元丢失严重残留者变性黑色素减少第11页，共90页。病理特点

黑质DA能神经元胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体Lewy体a-突触核蛋白基因是Lewy体中重要成分类似改变也见于蓝斑\中缝核\迷走神经背核等程度较轻第12页，共90页。PD典型病理特点

进行性黑质&蓝斑核含黑色素多巴胺神经元大量丧失(50%~70%)路易(Lewy)小体a-突触核蛋白沉积第13页，共90页。a.黑质萎缩b.与正常对照比较Parkinson病a.黑质致密部Lewy体(H&E染色)b.改良Bielschowsky银染技术病理特点

第14页，共90页。病理生理基础黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱多巴胺含量显著减少(80%~99%)生化异常与临床症状严重程度成正比

第15页，共90页。生化病理黑质-纹状体通路--脑内最重要DA递质通路左旋酪氨酸TH↓→L-DOPADDC↓→DA↓自血流摄取C内酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶黑质-纹状体束壳核&尾状核细胞作用于黑质致密部DA神经元第16页，共90页。生化病理高香草酸(HVA)分解成DA最后被MAO(单胺氧化酶)(神经元内)&COMT(儿茶酚-氧位-甲基转移酶)(胶质细胞内)第17页，共90页。帕金森病—生化病理第18页，共90页。生化病理-基底节神经生化简图DA神经元对纹状体GABA源性递质释放起抑制作用ACh神经元对纹状体GABA源性递质释放起兴奋作用第19页，共90页。帕金森病基底节神经生化病理DA神经元变性(黑圈及虚线)破坏纹状体GABA神经元多巴胺抑制&ACh兴奋平衡净效应是增加纹状体GABA释放第20页，共90页。生化病理瑞典ArvidCarlsson因发现DA信号转导功能及在控制运动中的作用成为2000年诺贝尔医学奖的三个得主之一他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病并推动了该病治疗药物研制

第21页，共90页。多巴胺的合成和代谢

DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脱羧酶TH-酪氨酸羟化酶NQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴VMT司吉宁SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受体激动剂第22页，共90页。包括①静止性震颤②运动迟缓③肌强直④姿势步态异常帕金森病主要的临床特点第23页，共90页。临床表现--一般特点多在60岁后发病偶有20余岁发病者起病隐袭缓慢进展逐渐加剧第24页，共90页。临床表现--一般特点症状常自一侧上肢开始→波及同侧下肢→对侧上肢及下肢呈“N”字型进展(65%~70%)25%~30%的病例自一侧下肢开始双下肢同时开始者极少见第25页，共90页。主要临床表现静止性震颤肌强直运动迟缓姿势步态异常运动迟缓(10%)首发症状肌强直(10%)步行障碍(12%)震颤(60%~70%)第26页，共90页。临床表现--

1.静止性震颤(statictremor)拇指与食指“搓丸样”(pill-rolling)动作节律4~6Hz60%~70%为首发症状一侧上肢远端(手指)开始逐渐扩展到同侧下肢&对侧肢体最后累及下颌\唇\舌\头部静止性震颤安静时出现随意运动减轻紧张时加剧入睡后消失第27页，共90页。临床表现--

1.静止性震颤(statictremor)少数患者尤其70岁以上发病者可不出现震颤部分患者可合并姿势性震颤第28页，共90页。临床表现--

2.肌强直(rigidity)屈肌&伸肌均受累被动运动关节阻力始终增高似弯曲软铅管(铅管样强直)若伴震颤感觉均匀阻力有断续停顿似转动齿轮(齿轮样强直)肌强直&静止性震颤叠加所致第29页，共90页。临床表现--

2.肌强直(rigidity)肌强直须与锥体束受损肌张力增高(spasticity)区别被动运动关节开始阻力明显随后迅速减弱(折刀样强直)常伴腱反射亢进&病理征第30页，共90页。临床表现--

3.运动迟缓(bradykinesia)因肌张力增高姿势反射障碍使起床\翻身\步行\变换方向等运动迟缓第31页，共90页。临床表现--

3.运动迟缓(bradykinesia)表情肌活动少双眼凝视瞬目减少呈面具脸(maskedface)流涎第32页，共90页。临床表现--

3.运动迟缓(bradykinesia)随意动作减少始动困难做序列性动作困难不能同时做多个动作手指精细动作(系纽扣\鞋带等)困难&僵住第33页，共90页。小写症(micrographia)临床表现--

3.运动迟缓(bradykinesia)第34页，共90页。临床表现--

4.姿势步态异常早期下肢拖曳之后小步态启动困难上肢摆动消失转弯--平衡障碍站--屈曲体姿行--步态异常第35页，共90页。临床表现--

4.姿势步态异常转弯时躯干僵硬用连续小步使躯干与头部一起转动晚期自坐位\卧位起立困难小步前冲(慌张步态

festination)第36页，共90页。

辅助检查DNA印迹技术(southernblot)PCR\DNA序列分析可发现家族性PD基因突变血\CSF常规无异常CT\MRI无特征所见高效液相色谱(HPLC)检测CSF\尿HVA↓第37页，共90页。PET显示PD脑内DAT功能显著降低PET&SPECT可发现PD脑内DAT功能显著↓第38页，共90页。静止性震颤运动迟缓(齿轮\铅管样)肌强直姿势步态异常

临床诊断标准

存在下列至少2个主征但至少包括前2项之一第39页，共90页。特发性帕金森病临床诊断标准

左旋多巴治疗有效症状不对称无下列体征眼外肌麻痹\小脑征\体位性低血压\锥体系损害\肌萎缩无继发性帕金森病(Pakinsonism)病因如脑外伤\CVD\病毒感染\金属中毒CO中毒等第40页，共90页。

鉴别诊断—

1.特发性震颤1/3的患者家族史(+)无肌强直&运动迟缓饮酒&服心得安震颤显著减轻发病年龄早特征--姿势性&运动性震颤第41页，共90页。

鉴别诊断—

2.其他神经变性病伴帕金森征对左旋多巴反应不佳

帕金森综合征为主的锥体外系运动障碍可有肌阵挛痴呆\幻觉出现早且迅速进展临床特征弥散性路易体病(diffuseLewybodydisease)第42页，共90页。

鉴别诊断—

2.其他神经变性病伴帕金森征(2)肝豆状核变性(Wilsondisease,WD)3.血清铜\铜蓝蛋白\铜氧化酶活性↓尿铜↑

2.常有其他类型不自主运动肝脏损害角膜K-F环1.发病年龄小临床特征第43页，共90页。Wilson病的病理改变壳核空洞形成&变色伴尾状核&苍白球较轻度改变第44页，共90页。

鉴别诊断—

2.其他神经变性病伴帕金森征(3)亨廷顿舞蹈病(Huntingtondisease,HD)舞蹈-手足徐动样不自主运动临床特征家族史(常显遗传)痴呆\精神症状有助于鉴别确诊--遗传学检查HD基因4p16.3第45页，共90页。

鉴别诊断—

2.其他神经变性病伴帕金森征(4)多系统萎缩(Muti-Systematrophy,MSA)临床特征主要累及基底节\脑桥\橄榄\小脑\自主神经系统表现锥体外系锥体系\小脑自主神经症状根据主要症状分为：①纹状体黑质变性(SND)②Shy-Drager综合征(SDS)③橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)第46页，共90页。

鉴别诊断—

2.其他神经变性病伴帕金森征(4)多系统萎缩(MSA)①纹状体黑质变性(SND)临床特征左旋多巴疗效差运动迟缓\肌强直震颤不明显可有锥体系\小脑\自主神经症状累及尾状核\壳核\苍白球第47页，共90页。

鉴别诊断—

2.其他神经变性病伴帕金森征临床特征(4)多系统萎缩(MSA)②Shy-Drager综合征(SDS)自主神经症状最突出直立性低血压性功能障碍和排尿障碍第48页，共90页。

鉴别诊断—

2.其他神经变性病伴帕金森征(4)多系统萎缩(MSA)③橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)临床特征小脑&锥体系症状最突出MRI显示小脑&橄榄体萎缩第49页，共90页。治疗目的神经保护治疗减缓\阻断神经变性过程避免\推迟\减轻药物并发症/不良反应缓解症状&减轻生活残疾第50页，共90页。第51页，共90页。药物治疗若疾病影响患者日常生活&工作能力需药物治疗疾病早期无须特殊治疗鼓励患者多主动运动PD仍以药物治疗为主第52页，共90页。药物治疗恢复纹状体DA&ACh递质系统平衡如抗胆碱能药多种改善DA递质功能药物药物治疗只能改善症状不能阻止病情发展需终生服用第53页，共90页。DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneAADCTHNQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosineVMTSODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受体激动剂药物治疗--多巴胺合成&代谢左旋多巴司吉宁第54页，共90页。PD药物治疗作用位点第55页，共90页。1.对症治疗--抗胆碱能药副作用口干\视物模糊便秘\排尿困难严重者幻觉\妄想青光眼\前列腺肥大患者禁用震颤明显年龄较轻患者对震颤&强直有一定效果运动迟缓疗效较差常用安坦(artane)1~2mg\3次/d\po第56页，共90页。2.对症治疗—金刚烷胺(amantadine)副作用较少不安\意识模糊下肢网状青斑踝部水肿心律失常等肾功能不全癫痫\严重胃溃疡\肝病患者慎用促进N末梢释放DA减少DA再摄取单独或合用抗胆碱能药适于早期轻症患者许多患者无效或疗效短100mg\2次/d\po不宜超过300mg/d第57页，共90页。3.对症治疗--左旋多巴制剂左旋多巴&多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效控制症状药物PD治疗的金标准

机制—补充外源性多巴胺前体第58页，共90页。3.对症治疗--左旋多巴制剂各期病人均有效对运动迟缓&肌强直疗效好对震颤亦有效帕金宁\息宁(左旋多巴&卡比多巴)美多芭HBS控释剂美多芭快(左旋多巴&苄丝肼)第59页，共90页。3.对症治疗--左旋多巴制剂饭前或后1小时服用剂量应个体化根据患者年龄\症状类型\严重程度\就业情况\经济承受能力等选择药物治疗原则从小剂量开始缓慢递增剂量第60页，共90页。3.对症治疗--左旋多巴制剂控释剂Madopar

HBS\息宁(Sinemet)剂型标准剂型美多芭(Madopa)L-Dopa+苄丝肼&卡比多巴弥散型制剂或水剂美多芭快

第61页，共90页。3.对症治疗--左旋多巴制剂日期7AM11AM3PM7PM第1周1/21/21/2第2周1/21/21/21/2第3周11/21/21/2第4-5周111/21/2第6-7周1111/2标准剂型美多芭(Madopa)250用法空腹用药(餐前1h&餐后2h)第62页，共90页。3.对症治疗--左旋多巴制剂控释剂Madopar

HBS\息宁(SinemetCR)剂型MadoparHBS&息宁CR只用于L-DA长期综合征的部分病人(剂末现象\疗效耗尽\夜间肌痉挛等)不能替代美多芭&Sinemet作为首选药物第63页，共90页。对症治疗--左旋多巴制剂剂型弥散型制剂或水剂美多芭快

吸收迅速起效快(约10min)适于吞咽障碍\清晨运动不能第64页，共90页。对症治疗--左旋多巴制剂流行病学研究显示长期左旋多巴治疗显著延长PD患者寿命期望值左旋多巴应用后PD患者寿命期望值增加了一倍(从<10年到平均20年)第65页，共90页。对症治疗--左旋多巴制剂消化道症状体位性低血压心律失常幻觉\焦虑\错乱副作用狭角型青光眼精神病活动性消化道溃疡L-Dopa禁忌证第66页，共90页。EarlyorLate？并发症的出现生活质量您将如何选择左旋多巴制剂？第67页，共90页。较差的生活质量活动能力下降(因跌倒和受伤)较早失去工作能力可能增加死亡率药物反应及疗效减低延迟使用左旋多巴可能的不利第68页，共90页。药效并发症病程

5-10年剂未现象开关现象异动症僵住现象DA储存2.01.37认知功能障碍1.47左旋多巴与药物引起的并发症第69页，共90页。药物治疗的并发症1.运动症状波动(MotorFluctuations)剂末效应(Wearing-off)--疗效减退每次给药后固定时间内出现运动功能下降用药后又改善“开-关”现象(On-off)无法预测的运动不能&运动改善交替出现症状在突然缓解&加重中波动可僵住(Freezing)第70页，共90页。时间

疾病晚期

时间

纹状体多巴胺浓度疾病早期

纹状体多巴胺浓度时间

增加服药次数发生运动症状波动的机制第71页，共90页。药物治疗的并发症(1)剂峰运动障碍(Peak-dosedyskinesia)2.异动症(Dyskinesia)(2)剂初&剂未期运动障碍(Onset&end-of-dosedyskinesia)第72页，共90页。药物治疗的并发症2.异动症(Dyskinesia)(3)清晨肌张力障碍(Early-morningdystonia)晨起运动困难第一次服药后即好转CNS内药物储存不足第73页，共90页。开关左旋多巴关期肌张力不全剂初异动症剂未异动症峰期异动症Off-perioddystoniaOnset-of-dosedyskinesiaEnd-of-dosedyskinesiaPeak-dosedyskinesia异动症的分类第74页，共90页。异动症的特征常因紧张\压力\活动&运动诱发一旦发生可持续很长时间Priming(诱导)大剂量短期使用左旋多巴大剂量短效受体激动剂常从下肢开始发展至上肢\颈部\躯干第75页，共90页。疾病早期

疾病晚期

大量多巴胺神经元进行性变性死亡左旋多巴治疗的并发症发生机制第76页，共90页。溴隐停协良行泰舒达药物剂量

作用受体7.5-15mg/dD2+，D1ˉD2+，D1+50-150mg/dD2+，D3+4.对症治疗--多巴胺受体激动剂年轻PD患者早期可单用，中晚期患者与复方L-Dopa合用

第77页，共90页。5.对症治疗--单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂

早期病人可单用或与美多芭合用治疗中期病人不易引起异动症&症状波动副作用消化道症状体位性低血压失眠多见不宜晚上用

司吉林(seleegiline)丙炔苯丙胺(deprenyl)5~10mg,2次/d抑制多巴胺氧化降解减少氧化自由基生成第78页，共90页。6.对症治疗--儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂①柯丹(Comtan)恩托可朋(Entacapone)200mg,po,5次/d为宜②答是美(Tasmar)托可朋(Tolcapone)，100~200mg,3次/d,po副作用--腹泻\意识模糊运动障碍\转氨酶↑注意肝脏毒副作用抑制L-Dopa在外周代谢维持L-Dopa血浆稳定浓度与美多芭&息宁合用增强后者疗效减少症状波动单独使用无效第79页，共90页。0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规治疗加入恩他卡朋“开”期“关”期(左旋多巴的剂量减少30%)时间(min)血浆左旋多巴的浓度(ng/ml)**StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴正常服用恩他卡朋前后左旋多巴的血浆浓度第80页，共90页。年龄较轻一侧的震颤\强直效果较好术后仍需药物治疗

外科治疗--脑深部电刺激(DBS)适于药物治疗失效不能耐受&出现异动症患者刺激靶点--丘脑底核&苍白球原理--纠正基底节过高的抑制性输出以改善症状第81页，共90页。ActivaTM

运动控制系统第82页，共90页。目前对手术治疗的评价1.帕金森病手术治疗也是对症治疗2.DBS是中晚期PD患者药物治疗失败后的较好选择,不适宜早期