第五章镇静催眠药和抗癫痫药演示文稿

第一页，共四十五页。优选第五章镇静催眠药和抗癫痫药第二页，共四十五页。巴比妥类药物（Barbiturates）苯并二氮卓类药物（Benzodiazepines）其它杂环类药物（OtherHeterocycles）按结构类型分为：第三页，共四十五页。第一节苯二氮卓类催眠镇静药（Sedative-hypnoticsofBenzodiazepines）第四页，共四十五页。苯并二氮卓类药物

苯二氮卓类药物是20世纪60年代以来发展起来的一类镇静、催眠、抗焦虑药，由于其作用优良，毒副作用较小，目前几乎已取代传统的巴比妥类药物而成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。第五页，共四十五页。苯并二氮卓类药物的发现第六页，共四十五页。作用机理当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，则GABA就更易打开Cl通道，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。第七页，共四十五页。构效关系7位引入吸电子基团能增强生理活性在6、8位或9位引入吸电子基团则活性降低在6、8位或9位引入吸电子基团则活性降低当A环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性第八页，共四十五页。构效关系在1位H上引入甲基可增强活性2位羰基氧若用二个氢原子或一个硫原子取代则活性有所下降3位的—个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低4，5位双键饱和可导致活性降低第九页，共四十五页。构效关系5位为苯基取代，专属性很强，若以其它基团替代，活性降低在苯基2位引入吸电子基团可增强其活性第十页，共四十五页。代表药物药物名称R1R2R3R4奥沙西泮OxazepamClHOHH替马西泮TemazepamClCH3OHH劳拉西泮LorazepamClHOHCl硝西泮NitrazepamNO2HHH氯硝西泮ClonazepamNO2HHCl氟西泮FlurazepamClHF氟地西泮FludiazepamClCH3HF第十一页，共四十五页。构效关系1位和2位拼入三氮唑可提高稳定性活性均比地西泮强几十倍第十二页，共四十五页。构效关系4,5-位拼入含氧的噁唑环增加药物的稳定性第十三页，共四十五页。构效关系生物电子等排体仍有较好的镇静催眠作用第十四页，共四十五页。

代谢MetabolismprogressmainlyinLiversimilarwithBarbituratesN-demethylation；Ringscissionat1，2position;HydroxylationatC-3；phenolichydroxylationatphenolichydroxyl；Reductionofnitrogenoxides;第十五页，共四十五页。

代谢地西泮代谢过程第十六页，共四十五页。地西泮Diazepam

地西泮（Diazepam，安定），为目前临床上常用药物。第十七页，共四十五页。地西泮Diazepam

地西泮合成第十八页，共四十五页。奥沙西泮Oxazepam

地西泮的代谢产物，毒性低，副作用小。3位是手性碳，右旋体的活性比左旋体强，目前在临床使用的是外消旋体。第十九页，共四十五页。奥沙西泮Oxazepam

奥沙西泮在酸中加热，可水解生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺和甘氨酸（图5-5），前者具有芳伯胺的特征反应，加亚硝酸钠试液，再加碱性β-萘酚，生成橙红色沉淀，可用来区别水解后不能生成芳伯胺的苯二氮卓药物，如地西泮。第二十页，共四十五页。奥沙西泮Oxazepam

奥沙西泮合成第二十一页，共四十五页。艾司唑仑Estazolam

是苯二氮卓的1,2位并入三唑环，不仅增强了代谢稳定性，使药物不易1,2位水解开环，而且增加了药物与受体的亲和力，因此增强了药物的生理活性，其镇静催眠作用比硝西泮强2.4~4倍。还具有广谱抗惊厥作用。第二十二页，共四十五页。艾司唑仑Estazolam

艾司唑仑合成第二十三页，共四十五页。第二节非苯二氮卓类GABAA受体激动剂（NonbenzodiazepineGABAAAgonists

）第二十四页，共四十五页。吡咯酮类Pyrrolone佐匹克隆（Zopiclone）第一个非苯二氮卓类GABAA受体激动剂药物“第三代催眠药”

长期用药突然停药时会产生戒断症状第二十五页，共四十五页。咪唑并吡啶类imidazopyridine

唑吡坦扎来普隆第二十六页，共四十五页。咪唑并吡啶类imidazopyridine酒石酸唑吡坦（ZolpidemTartrate）

第二十七页，共四十五页。第三节抗癫痫药（Antiepileptics

）第二十八页，共四十五页。作用机理

癫痫是一种常见的发作性神经症状,机理尚不清楚,一般认为是大脑局部病灶神经元兴奋性过高，反复发生阵发性放电而引起的脑功能异常。该类疾病常具有突发性、暂时性和反复发作的特点。第二十九页，共四十五页。作用机理

抗癫痫药的作用可通过两种方式来实现：1防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电2提高正常脑组织的兴奋阈从而减弱来自病灶的兴奋扩散，防止癫痫发作第三十页，共四十五页。

巴比妥类及同型药物

第一代催眠药，由于长期用药可产生成瘾性。用量大时可抑制呼吸中枢而造成死亡，到20世纪60年代初发展了第二代苯并二氮杂卓类催眠药。目前巴比妥类较少用于镇静催眠，主要用于抗癫痫。第三十一页，共四十五页。

巴比妥类及同型药物

临床常用巴比妥药物的结构及作用时间

第三十二页，共四十五页。

巴比妥类及同型药物

构效关系1.镇静作用的强度和起效的快慢，与药物的理化性质有关。与活性有关的理化性质主要是药物的酸性离解常数pKa和脂水分配系数。barbituricacidmonolactim

dilactim

trilactimpKa第三十三页，共四十五页。

巴比妥类及同型药物

构效关系2.作用时间的长短与体内的代谢过程有关。第三十四页，共四十五页。

巴比妥类及同型药物

构效关系当5位取代基为芳烃或饱和烷烃时，由于其不易氧化，因而作用时间长。一般氧化产物为酚或饱和醇，然后与葡萄糖醛酸轭合(glucuronideconjugate)排出体外。第三十五页，共四十五页。

巴比妥类及同型药物

构效关系第三十六页，共四十五页。

巴比妥类及同型药物

2位S取代的硫巴比妥类代谢往往是脱硫生成相应的O取代物，如硫喷妥脱硫生成戊巴比妥。构效关系第三十七页，共四十五页。

巴比妥类及同型药物

N上有烷基取代的巴比妥类代谢的另一途径是N－脱烷基。这种代谢发生比较缓慢，而且排出也比较缓慢，所以一般是长效的催眠药。构效关系第三十八页，共四十五页。

苯巴比妥Phenobarbital

最早用于抗癫痫的有机合成药，目前仍广泛用于临床，为癫痫大发作及局限性发作的重要药物。作用机理为抑制中枢神经系单突触和多突触传递，导致神经细胞兴奋性降低，也增加运动皮质的电刺激阈值，因而提高了发作的阈值。第三十九页，共四十五页。

苯巴比妥Phenobarbital

分子中具有酰脲结构，水溶液放置过久易水解，产生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。为避免水解失效，所以苯巴比妥钠盐制成粉针供药用，临用时溶解。苯巴比妥钠露置于空气中，易吸潮，亦可发生水解现象。第四十页，共四十五页。苯巴比妥的合成第四十一页，共四十五页。巴比妥类同型物HomotypicaldrugsofBarbiturates

结构类型X结构类型X巴比妥类噁唑烷酮类乙内酰脲类丁二酰亚胺类第四十二页，共四十五页。巴比妥类同型物HomotypicaldrugsofBarbiturates

苯妥英乙苯妥英磷苯妥英三甲双酮二甲双酮第四十三页，共四十五页。苯妥英钠P