善龙作用机制及药物经济学评价课件

注射用醋酸奥曲肽微球（善龙）作用机制及药物经济学评价注射用醋酸奥曲肽微球（善龙）生长抑素类似物（SSA）简介♦生长抑素由下丘脑、胃、肠、胰腺分泌，可以抑制垂体分泌生长激素♦天然生长抑素作用持续时间短（在体循环中半衰期大约3分钟），限制了临床应用♦SSA即生长抑素类似物,是天然生长抑素的人工合成物，弥补了其作用时间短的不足，♦目前已广泛用于肢端肥大症的治疗和神经内分泌肿瘤生长抑素类似物（SSA）简介♦生长抑素由下丘脑、胃、肠、胰腺SSAsst1sst2sst3sst4sst5垂体腺瘤脑垂体控制生化指标和症状缩小肿瘤体积抑制GH释放肝脏降低IGF-1的合成分泌下丘脑GHRH+-生长抑素类似物（SSA）作用机制SSAsst1sst2sst3sst4sst5垂体腺瘤脑垂体生长抑素类似物（SSA）的耐受性ShahT&CaplinME,BestPractResClinGastroenterol.2005;19(4):617-36.OriginaldatafromArnoldR,etal.Gut1996,ÖbergK,etal,ActaOncol.1991,TrendleMC,etal,Cancer1997.腹泻

37.3%脂肪泻

28.6%

肠胃胀气

28.1%注射部位疼痛

28.1%胆结石

17.9%呕吐

11.5%高血糖

10.8%心动过缓

4.3%胆管炎

4.3%败血症

<1%多数副作用都是暂时性的超过25年的经验非常好的长期耐受性生长抑素类似物（SSA）的耐受性ShahT&Capli不同SSA结构不同受体结合位点受体结合位点OctreotideD

PheCysPheD

TrpLysThrThrCysSSSomatostatin-14AlaGlyCysLysAsnPhePheTrpLysThrCysSerThrPheSSAnthonyL&FredaPU.CurrMedResOpin2009;25:2989–2999Half-life(minutes)1200602–3minutes90–120minutesNativesomatostatinOctreotide♦奥曲肽与SSTR受体结合的氨基酸与天然生长抑素相同♦通过改变赖氨酸的构型成为D-赖氨酸成功延长了生长抑素半衰期从3分钟延长至2小时奥曲肽天然生长抑素不同SSA结构不同受体结合位点受体结合位点Octreotid不同结构导致受体亲和力不同♦GH腺瘤细胞主要表达sst2

和sst5♦奥曲肽对sst2

亲和力最强，其次是sst5

♦奥曲肽对sst2和sst5亲和力均强于兰瑞肽1.BrunsCetal.EurJEndocrinol2002;146:707–7162.HoflandLJ&LambertsSW.EndocrRev2003;24:28–47受体亲和力(半数抑制浓度IC50nmol/L)1sst1sst2sst3sst4sst5奥曲肽280.00.47.1>10006.3兰瑞肽1800.541423017sst在人体腺瘤中的存在比率

2促生长激素细胞(分泌GH）44%96%44%5%86%不同结构导致受体亲和力不同♦GH腺瘤细胞主要表达sst2和目前国内上市3种SSA一览目前国内已获批上市的SSA共3种注：LAR:long-actingreleaseSR：slowrelease短效奥曲肽长效奥曲肽兰瑞肽剂型1ml：0.1mg10mg，20mg，30mg40mg30mg（EU）注射方法皮下注射肌肉注射肌肉注射使用频次和剂量每8小时1次0.05-0.1mg，每日不超过1.5mg初始剂量为20毫克，每4周给药一次。根据生化参数调整剂量至10-30mg。推荐最大剂量40mg/28天(US)540mg（30mgEU）/14天，反应不佳可调整至10天1次适应症控制手术治疗或放射治疗不能充分控制病情的肢端肥大症患者的症状并降低患者的生长激素（IGH）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）血浆水平。善宁可治疗不能或不愿手术的肢端肥大症患者，或者治疗放射治疗尚未生效的间歇期肢端肥大症患者。缓解与功能性胃肠胰腺（GEP）内分泌肿瘤有关的症状，如具有类癌综合症表现的类癌瘤。预防胰腺手术后并发症。肝硬化患者胃-食管静脉曲张所致出血的紧急治疗，止血和预防再出血。善宁应与内窥镜硬化剂等特殊治疗联用。--肢端肥大症--胃肠胰内分泌肿瘤伴有功能性胃肠胰内分泌肿瘤症状的患者，已经用皮下注射善宁®治疗得到充分控制--肢端肥大症--类癌临床症状的治疗目前国内上市3种SSA一览目前国内已获批上市的SSA共3种注善龙®的基本信息通用名：注射用醋酸奥曲肽微球英文商品名：Sandostatin®LAR®活性成分：醋酸奥曲肽辅料：甘露醇，DL-丙交酯-co-乙交酯共聚物性状：白色或类白色粉末规格：10mg，20mg，30mg注射用醋酸奥曲肽微球说明书2059010CN善龙®的基本信息通用名：注射用醋酸奥曲肽微球注射用醋酸奥曲肽善龙®的适应症和用法用量适应症肢端肥大症胃肠胰内分泌肿瘤用法用量仅能通过臀部肌肉深部注射给药初始剂量：20mg，每4周给药一次，共3个月剂量调整：根据生化参数以及临床症状和体征进行剂量调整之后的生化监测：应每6个月评价GH和IGF-1GH浓度≤1.0

µg/L、IGF-1的浓度恢复正常以及临床症状和体征消失GH浓度≤2.5

µg/L、IGF-1的浓度恢复正常GH浓度＞2.5

µg/L、IGF-1的浓度升高以及临床症状和体征尚未完全控制剂量降低至10mg/4周维持剂量20mg/4周剂量增加至30mg/4周注射用醋酸奥曲肽微球说明书2059010CN善龙®的适应症和用法用量适应症GH浓度≤1.0µg/L、I奥曲肽作用机制1.SusiniC,etal.AnnOncol.2006;17:1733-1742.2.CerovacV,etal.CancerRes.2010;70:666-674.3.MougeyAM,etal.HospPhys.2007:51:12-20.4.KulkeMH,etal.JHematolOncol.2011:4(1):29-36;5.KrenningEP,etal.EurJNuclMed.1993;20(8):716-731.6.Schmid,HA.MolCellEndocrinol.2008;286:69-747.JensenR,etal.Cancer.2008;113(7suppl):1807-1843;8.MoertelCG.JClinOncol.1987;5:1502-1522.♦奥曲肽是一种生长抑素类似物♦生长抑素信号传导可抑制分泌及增殖活动1;作用于IGF-1/PI3K/mTOR通路2♦抑制细胞增殖，促进细胞凋亡。♦有超过90%的NET表达生长抑素受体3-5♦在约74%～89%的类癌综合征患者中，奥曲肽可使严重腹泻及潮红的发作率降低≥50%1,7,8IGF=胰岛素样生长因子;PI3K=磷酸肌醇3-激酶;mTOR=哺乳动物雷帕霉素靶蛋白奥曲肽作用机制1.SusiniC,etal.Ann奥曲肽LAR具有独特微球缓释技术奥曲肽LAR每月给药一次(10–30mg/月)血清奥曲肽浓度更加平稳持久奥曲肽LAR具有独特微球缓释技术奥曲肽LAR每月给药一次(奥曲肽微球新技术决定临床新疗效-抗肿瘤增殖及改善激素症状

奥曲肽（善宁）奥曲肽微球（善龙）适应症医保目录内适应症--预防胰腺手术后并发症--与内窥镜硬化剂等特殊手段联合用于肝硬化所致的食管-胃静脉曲张出血的紧急治疗

非医保目录适应症--肢端肥大症--缓解与功能性胃肠胰内分泌瘤有关的症状和体征--肢端肥大症--胃肠胰内分泌肿瘤伴有功能性胃肠胰内分泌肿瘤症状的患者，已经用皮下注射善宁®治疗得到充分控制。疗效及指南推荐缓解症状NCCN指南推荐药物治疗具有缓解症状及抗肿瘤增殖疗效，延长生存时间NCCN指南推荐一线药物治疗规格剂型用法用量醋酸奥曲肽静脉注射液1ml：0.1mg皮下注射，静脉滴注-肢端肥大症：每天2~3针，每次0.1mg-胃肠胰神经内分泌肿瘤：每天3针，每次0.2mg醋酸奥曲肽微球10mg，20mg，30mg臀部肌肉深部注射给药-肢端肥大症：20mg，4W一次-胃肠胰内分泌肿瘤：20mg/30mg，4W一次PK&PD皮下注射后吸收迅速且完全，生物利用度近100%，血浆药物浓度达峰时间为30min～1h，血浆半衰期为72～100min，血浆分布半衰期为10min，消除半衰期为90min，血浆蛋白结合率为65%

单次肌内注射本品后，血清中奥曲肽浓度在给药后1小时内迅速达到第一次峰值，随后24小时内奥曲肽水平逐渐下降至不可测得的低水平。在第一天达到峰值随后的7天，多数患者的奥曲肽保持在治疗水平之下。此后，奥曲肽血浓度再次升高并于第14天左右达到平台，并于此后的3~4周内保持相对稳定。该药代动力学反映了它从多聚体基质中释放的特性和生物降解物。一旦释放进入全身循环，奥曲肽的分布与已知的皮下注射给药的药代动力学特点一致。特点优势普通皮下制剂（短效），生物半衰期非常短(消除半衰期只有1.7-1.9小时)，须一天注射三次，而且是长期给药。微球缓释工艺（长效），确保有效成分缓慢释放，28天维持有效血药浓度。给药周期延长至4周，减少给药次数，减少因注射造成的不良反应，提高患者依从性，且相同疗程费用更有优势。用药剂量/月

治疗费用对比3次/日，一次两针；月治疗费用15000元（且仅限于控制症状）30mg/支/月；月治疗费用10875元（抗肿瘤）；8000元（控制症状）报销现状医保乙类北京、福建，甘肃、纳入医保报销－－－180支奥曲肽微球新技术决定临床新疗效-抗肿瘤增殖及改善激素症状

奥LancranjanIetal.Metabolism1996;45:67–71单剂注射奥曲肽LAR30mg可以在第14-42天达到最大GH抑制效果生长激素<2μg/L34天12-小时平均生长激素浓度

+SD(μg/L)12-小时平均奥曲肽浓度

+SD(μg/L)注射后天数第一天注射奥曲肽LAR1200900600300071421283542495663024683942奥曲肽LAR的药代/药效动力学（PK/PD）特征LancranjanIetal.Metabolism兰瑞肽SR30mg奥曲肽LAR

20mgAstrucBetal.JClinPharmacol2005;45:836–844JClinEndocrinolMetab.1993Mar;76(3):721-7.

奥曲肽LAR血清浓度更平稳、持久奥曲肽LAR

与兰瑞肽SR药代动力学特征比较兰瑞肽SR30mg奥曲肽LAR20mgAstruc奥曲肽微球与奥曲肽注射液相比

更平稳的血药浓度与更少的安全事件♦对于生长抑素类似物这种多肽药物，生物半衰期较短，而且只能注射给药，顺应性方面存在着很大的问题。♦微球注射剂具有延长药物的作用时间、减少用药次数、改善患者的顺应性的优点，成为最主要的解决手段之一。Treatment-emergentAE,n(%)OCTSC(n=26)

Long-actingOCT10mg(n=22)20mg(n=20)30mg(n=25)Nausea8(30.8)9(40.9)6(30.0)6(24.0)Abdominalpain8(30.8)8(35.4)2(10.0)5(20.0)Fatigue3(11.5)7(31.8)2(10.0)2(8.0)Headache5(19.2)4(18.2)6(30.0)4(16.0)Backpain7(26.9)6(27.3)2(10.0)2(8.0)Dizziness4(15.4)4(18.2)4(20.0)5(20.0)URTI6(23.1)4(18.2)2(10.0)3(12.0)Myalgia04(18.2)1(5.0)1(4.0)Pruritus04(18.2)00Flatulence3(11.5)2(9.1)2(10.0)4(16.0)Vomiting3(11.5)004(16.0)Arthropathy5(19.2)2(9.1)3(15.0)2(8.0)Generalizedpain4(15.4)2(9.1)3(15.0)1(4.0)Rash1(3.8)03(15.0)0Sinusitis4(15.4)01(5.0)3(12.0)Musculoskeletalpain4(15.4)01(5.0)0奥曲肽微球与奥曲肽注射液相比

更平稳的血药浓度与更少的安全事药物经济学模型——决策树模型范例在使用A药或B药中做出选择:A药B药预后较好(60%)预后较差(40%)成本=¥16,000预期寿命=7.5yrs成本=¥6,000预期寿命

=2.5yrs成本=¥10,000预期寿命=7.5yrs成本=¥5,000预期寿命=2.5yrs预后较好(30%)预后较差(70%)用药预期成本预期寿命(年)平均成本效果比增量成本

(AvsB)增量效果

(AvsB)增量成本效果比

(AvsB)A16,000*60%+6,000*40%=12,00060%*7.5+40%*2.5=5.52,182¥5,5001.5¥3,667/年B10,000*30%+5,000*70%=6,50030%*7.5+70%*2.5=41,625长效奥曲肽治疗肢端肥大症的经济价值药物经济学模型——决策树模型范例在使用A药或B药中做出选择:模型结构——长效奥曲肽成本-效果分析决策树模型结构COST-EFFECTIVENESSANALYSISOFOCTREOTIDELARVERSUSLANREOTIDESRFORTHETREATMENTOFPATIENTSWITHACTIVEACROMEGALYINCHINA，ISPOR21stAnnualInternationalMeeting长效奥曲肽治疗肢端肥大症的经济价值奥曲肽放疗+奥曲肽放疗+奥曲肽奥曲肽兰瑞肽兰瑞肽放疗+兰瑞肽放疗+兰瑞肽模型结构——长效奥曲肽成本-效果分析决策树模型结构COST-和索马杜林相比善龙®更方便，更持久，更有效，更经济索马杜林善龙有效成分醋酸兰瑞肽醋酸奥曲肽工艺皮下注射制剂微球缓释技术血药浓度有效期～11

天34天用药剂量/月3支1支NET治疗疗效仅缓解症状，无抗肿瘤证据改善症状，抗肿瘤增值，延长生存时间至疾病进展时间（TTP）：14.3个月vs6个月（安慰剂）肢大治疗疗效主要缓解症状能减轻症状，缩小肿瘤体积肢大治疗指南推荐推荐美国内分泌医师协会2014年治疗指南和索马杜林相比索马杜林善龙有效成分醋酸兰瑞肽醋酸奥曲肽工RajeevAyyagarietal;AmHealthDrugBenefits.2017;10(8):408-4152017年美国进行的一项对30mg善龙®与120mg索马杜林®治疗转移性胃肠神经内分泌瘤患者的成本进行比较的研究显示，在1、3和5年期间，与GI-NENs治疗相关的成本：善龙®组分别为$74,566，$180,082和$262,344，索马杜林®组分别为$84,856，$205,562和$299,667。善龙®治疗的成本更低，治疗1、3和5年分别低$10,290，$25,480和$37,323。在5年时，善龙®组和索马杜林®组用于处理不良事件而花费的成本分别占治疗成本的0.72%和0.51%。敏感性分析证实，影响成本差异的主要因素是药物的价格；使用2017年平均销售价格（ASP）分析获得相似结果和索马杜林相比善龙®治疗GEP-NET患者具有经济学优势RajeevAyyagarietal;AmHeal基于我国研究表明，和索马杜林相比善龙®治疗肢端肥大症患者更具有经济学优势药物经济学评估结果表明–与索马杜林相比较，善龙®可以通过避免并发症、二次手术及放疗的发生，一年观察期节约约1万元，降低整体医疗费用，更具有药物经济学优势基于我国研究表明，和索马杜林相比药物经济学评估结果表明–Freda.JClinEndocrinolMetab,2005.Ben-ShlomoPituitary.2011；Colao，JClinEndocrinolMetab.2000；Colao.EndocrRev.2004；DouglasEurJClinInvest1995；Wassenaar.EurJEndocrinol.2009；VieraAmFamPhysician.2003；BonadonnaJBoneMinerRes.2005；MazziottiJClinEndocrinolMetab.2013。疗效更好:长效奥曲肽具有较高的生化控制率，尤其是在IGF-1控制方面，相比兰瑞肽更具优势，有效减少并发症长效奥曲肽治疗肢端肥大症的经济价值兰瑞肽长效奥曲肽GH控制率兰瑞肽长效奥曲肽IGF-1控制率提高43％提高19％当以IGF-1作为效果指标时，长效奥曲肽与兰瑞肽组并发症发生率情况(N=1000)—奥曲肽并发症发生率—兰瑞肽并发症发生率Freda.JClinEndocrinolMetab疗效更好:治疗组患者的生化控制率好于兰瑞肽，有效避免二次手术及放疗，提高患者生存及生命质量效果更好兰瑞肽长效奥曲肽1.二次手术次数更少兰瑞肽长效奥曲肽4.质量调整生命年更高兰瑞肽长效奥曲肽2.放疗次数更少兰瑞肽长效奥曲肽3.死亡人数更少

降低61％降低40％数据均为：每1000患者COST-EFFECTIVENESSANALYSISOFOCTREOTIDELARVERSUSLANREOTIDESRFORTHETREATMENTOFPATIENTSWITHACTIVEACROMEGALYINCHINA，ISPOR21stAnnualInternationalMeeting长效奥曲肽治疗肢端肥大症的经济价值疗效更好:治疗组患者的生化控制率好于兰瑞肽，有效避免二次手成本更低:由于长效奥曲肽可以减少并发症发生，避免患者继续接受二次手术及放疗，从而减少总费用长效奥曲肽可以减少注射频次，减少并发症发生，避免患者继续接受二次手术及放疗，因此长效奥曲肽患者的总费用小于兰瑞肽患者兰瑞肽长效奥曲肽总费用更低人均总费用（RMB／万）药费不良反应治疗费用并发症费用其它医疗费用并发症（心血管疾病，室性心律失常，高血压，糖尿病，呼吸暂停综合症，结直肠癌，关节病，腕管综合症，椎骨骨折）费用下降~14%其他医疗费用（放疗，手术及其相关费用）费用下降~22%COST-EFFECTIVENESSANALYSISOFOCTREOTIDELARVERSUSLANREOTIDESRFORTHETREATMENTOFPATIENTSWITHACTIVEACROMEGALYINCHINA，ISPOR21stAnnualInternationalMeeting*由于保留小数点两位，数字相加最后一位不一定完全一致长效奥曲肽治疗肢端肥大症的经济价值成本更低:由于长效奥曲肽可以减少并发症发生，避免患者继续接♦适应症：神经内分泌肿瘤（NET）

肢端肥大症（Acro.)♦独特微球技术：目前中国唯一获批的28天一次给药的生长抑素类似物，持续缓慢释放奥曲肽，确保稳态血药浓度，疗效持久；♦安全性好，使用放心：不良反应少，耐受性好；♦使用便捷，依从性高：28天一次用药，极大改善患者依从性，进一步提高临床治疗效果；♦降低总的医疗成本：减少由对症治疗、二次手术带来的医疗支出♦临床疗效显著，得到指南和专家认可：目前唯一中国上市具有抗肿瘤证据的生长抑素类似物，改善患者症状同时抗肿瘤增殖，显著缩小肿瘤体积，延缓肿瘤复发，避免二次手术，延长患者生命

综述♦适应症：神经内分泌肿瘤（NET）综述注射用醋酸奥曲肽微球（善龙）作用机制及药物经济学评价注射用醋酸奥曲肽微球（善龙）生长抑素类似物（SSA）简介♦生长抑素由下丘脑、胃、肠、胰腺分泌，可以抑制垂体分泌生长激素♦天然生长抑素作用持续时间短（在体循环中半衰期大约3分钟），限制了临床应用♦SSA即生长抑素类似物,是天然生长抑素的人工合成物，弥补了其作用时间短的不足，♦目前已广泛用于肢端肥大症的治疗和神经内分泌肿瘤生长抑素类似物（SSA）简介♦生长抑素由下丘脑、胃、肠、胰腺SSAsst1sst2sst3sst4sst5垂体腺瘤脑垂体控制生化指标和症状缩小肿瘤体积抑制GH释放肝脏降低IGF-1的合成分泌下丘脑GHRH+-生长抑素类似物（SSA）作用机制SSAsst1sst2sst3sst4sst5垂体腺瘤脑垂体生长抑素类似物（SSA）的耐受性ShahT&CaplinME,BestPractResClinGastroenterol.2005;19(4):617-36.OriginaldatafromArnoldR,etal.Gut1996,ÖbergK,etal,ActaOncol.1991,TrendleMC,etal,Cancer1997.腹泻

37.3%脂肪泻

28.6%

肠胃胀气

28.1%注射部位疼痛

28.1%胆结石

17.9%呕吐

11.5%高血糖

10.8%心动过缓

4.3%胆管炎

4.3%败血症

<1%多数副作用都是暂时性的超过25年的经验非常好的长期耐受性生长抑素类似物（SSA）的耐受性ShahT&Capli不同SSA结构不同受体结合位点受体结合位点OctreotideD

PheCysPheD

TrpLysThrThrCysSSSomatostatin-14AlaGlyCysLysAsnPhePheTrpLysThrCysSerThrPheSSAnthonyL&FredaPU.CurrMedResOpin2009;25:2989–2999Half-life(minutes)1200602–3minutes90–120minutesNativesomatostatinOctreotide♦奥曲肽与SSTR受体结合的氨基酸与天然生长抑素相同♦通过改变赖氨酸的构型成为D-赖氨酸成功延长了生长抑素半衰期从3分钟延长至2小时奥曲肽天然生长抑素不同SSA结构不同受体结合位点受体结合位点Octreotid不同结构导致受体亲和力不同♦GH腺瘤细胞主要表达sst2

和sst5♦奥曲肽对sst2

亲和力最强，其次是sst5

♦奥曲肽对sst2和sst5亲和力均强于兰瑞肽1.BrunsCetal.EurJEndocrinol2002;146:707–7162.HoflandLJ&LambertsSW.EndocrRev2003;24:28–47受体亲和力(半数抑制浓度IC50nmol/L)1sst1sst2sst3sst4sst5奥曲肽280.00.47.1>10006.3兰瑞肽1800.541423017sst在人体腺瘤中的存在比率

2促生长激素细胞(分泌GH）44%96%44%5%86%不同结构导致受体亲和力不同♦GH腺瘤细胞主要表达sst2和目前国内上市3种SSA一览目前国内已获批上市的SSA共3种注：LAR:long-actingreleaseSR：slowrelease短效奥曲肽长效奥曲肽兰瑞肽剂型1ml：0.1mg10mg，20mg，30mg40mg30mg（EU）注射方法皮下注射肌肉注射肌肉注射使用频次和剂量每8小时1次0.05-0.1mg，每日不超过1.5mg初始剂量为20毫克，每4周给药一次。根据生化参数调整剂量至10-30mg。推荐最大剂量40mg/28天(US)540mg（30mgEU）/14天，反应不佳可调整至10天1次适应症控制手术治疗或放射治疗不能充分控制病情的肢端肥大症患者的症状并降低患者的生长激素（IGH）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）血浆水平。善宁可治疗不能或不愿手术的肢端肥大症患者，或者治疗放射治疗尚未生效的间歇期肢端肥大症患者。缓解与功能性胃肠胰腺（GEP）内分泌肿瘤有关的症状，如具有类癌综合症表现的类癌瘤。预防胰腺手术后并发症。肝硬化患者胃-食管静脉曲张所致出血的紧急治疗，止血和预防再出血。善宁应与内窥镜硬化剂等特殊治疗联用。--肢端肥大症--胃肠胰内分泌肿瘤伴有功能性胃肠胰内分泌肿瘤症状的患者，已经用皮下注射善宁®治疗得到充分控制--肢端肥大症--类癌临床症状的治疗目前国内上市3种SSA一览目前国内已获批上市的SSA共3种注善龙®的基本信息通用名：注射用醋酸奥曲肽微球英文商品名：Sandostatin®LAR®活性成分：醋酸奥曲肽辅料：甘露醇，DL-丙交酯-co-乙交酯共聚物性状：白色或类白色粉末规格：10mg，20mg，30mg注射用醋酸奥曲肽微球说明书2059010CN善龙®的基本信息通用名：注射用醋酸奥曲肽微球注射用醋酸奥曲肽善龙®的适应症和用法用量适应症肢端肥大症胃肠胰内分泌肿瘤用法用量仅能通过臀部肌肉深部注射给药初始剂量：20mg，每4周给药一次，共3个月剂量调整：根据生化参数以及临床症状和体征进行剂量调整之后的生化监测：应每6个月评价GH和IGF-1GH浓度≤1.0

µg/L、IGF-1的浓度恢复正常以及临床症状和体征消失GH浓度≤2.5

µg/L、IGF-1的浓度恢复正常GH浓度＞2.5

µg/L、IGF-1的浓度升高以及临床症状和体征尚未完全控制剂量降低至10mg/4周维持剂量20mg/4周剂量增加至30mg/4周注射用醋酸奥曲肽微球说明书2059010CN善龙®的适应症和用法用量适应症GH浓度≤1.0µg/L、I奥曲肽作用机制1.SusiniC,etal.AnnOncol.2006;17:1733-1742.2.CerovacV,etal.CancerRes.2010;70:666-674.3.MougeyAM,etal.HospPhys.2007:51:12-20.4.KulkeMH,etal.JHematolOncol.2011:4(1):29-36;5.KrenningEP,etal.EurJNuclMed.1993;20(8):716-731.6.Schmid,HA.MolCellEndocrinol.2008;286:69-747.JensenR,etal.Cancer.2008;113(7suppl):1807-1843;8.MoertelCG.JClinOncol.1987;5:1502-1522.♦奥曲肽是一种生长抑素类似物♦生长抑素信号传导可抑制分泌及增殖活动1;作用于IGF-1/PI3K/mTOR通路2♦抑制细胞增殖，促进细胞凋亡。♦有超过90%的NET表达生长抑素受体3-5♦在约74%～89%的类癌综合征患者中，奥曲肽可使严重腹泻及潮红的发作率降低≥50%1,7,8IGF=胰岛素样生长因子;PI3K=磷酸肌醇3-激酶;mTOR=哺乳动物雷帕霉素靶蛋白奥曲肽作用机制1.SusiniC,etal.Ann奥曲肽LAR具有独特微球缓释技术奥曲肽LAR每月给药一次(10–30mg/月)血清奥曲肽浓度更加平稳持久奥曲肽LAR具有独特微球缓释技术奥曲肽LAR每月给药一次(奥曲肽微球新技术决定临床新疗效-抗肿瘤增殖及改善激素症状

奥曲肽（善宁）奥曲肽微球（善龙）适应症医保目录内适应症--预防胰腺手术后并发症--与内窥镜硬化剂等特殊手段联合用于肝硬化所致的食管-胃静脉曲张出血的紧急治疗

非医保目录适应症--肢端肥大症--缓解与功能性胃肠胰内分泌瘤有关的症状和体征--肢端肥大症--胃肠胰内分泌肿瘤伴有功能性胃肠胰内分泌肿瘤症状的患者，已经用皮下注射善宁®治疗得到充分控制。疗效及指南推荐缓解症状NCCN指南推荐药物治疗具有缓解症状及抗肿瘤增殖疗效，延长生存时间NCCN指南推荐一线药物治疗规格剂型用法用量醋酸奥曲肽静脉注射液1ml：0.1mg皮下注射，静脉滴注-肢端肥大症：每天2~3针，每次0.1mg-胃肠胰神经内分泌肿瘤：每天3针，每次0.2mg醋酸奥曲肽微球10mg，20mg，30mg臀部肌肉深部注射给药-肢端肥大症：20mg，4W一次-胃肠胰内分泌肿瘤：20mg/30mg，4W一次PK&PD皮下注射后吸收迅速且完全，生物利用度近100%，血浆药物浓度达峰时间为30min～1h，血浆半衰期为72～100min，血浆分布半衰期为10min，消除半衰期为90min，血浆蛋白结合率为65%

单次肌内注射本品后，血清中奥曲肽浓度在给药后1小时内迅速达到第一次峰值，随后24小时内奥曲肽水平逐渐下降至不可测得的低水平。在第一天达到峰值随后的7天，多数患者的奥曲肽保持在治疗水平之下。此后，奥曲肽血浓度再次升高并于第14天左右达到平台，并于此后的3~4周内保持相对稳定。该药代动力学反映了它从多聚体基质中释放的特性和生物降解物。一旦释放进入全身循环，奥曲肽的分布与已知的皮下注射给药的药代动力学特点一致。特点优势普通皮下制剂（短效），生物半衰期非常短(消除半衰期只有1.7-1.9小时)，须一天注射三次，而且是长期给药。微球缓释工艺（长效），确保有效成分缓慢释放，28天维持有效血药浓度。给药周期延长至4周，减少给药次数，减少因注射造成的不良反应，提高患者依从性，且相同疗程费用更有优势。用药剂量/月

治疗费用对比3次/日，一次两针；月治疗费用15000元（且仅限于控制症状）30mg/支/月；月治疗费用10875元（抗肿瘤）；8000元（控制症状）报销现状医保乙类北京、福建，甘肃、纳入医保报销－－－180支奥曲肽微球新技术决定临床新疗效-抗肿瘤增殖及改善激素症状

奥LancranjanIetal.Metabolism1996;45:67–71单剂注射奥曲肽LAR30mg可以在第14-42天达到最大GH抑制效果生长激素<2μg/L34天12-小时平均生长激素浓度

+SD(μg/L)12-小时平均奥曲肽浓度

+SD(μg/L)注射后天数第一天注射奥曲肽LAR1200900600300071421283542495663024683942奥曲肽LAR的药代/药效动力学（PK/PD）特征LancranjanIetal.Metabolism兰瑞肽SR30mg奥曲肽LAR

20mgAstrucBetal.JClinPharmacol2005;45:836–844JClinEndocrinolMetab.1993Mar;76(3):721-7.

奥曲肽LAR血清浓度更平稳、持久奥曲肽LAR

与兰瑞肽SR药代动力学特征比较兰瑞肽SR30mg奥曲肽LAR20mgAstruc奥曲肽微球与奥曲肽注射液相比

更平稳的血药浓度与更少的安全事件♦对于生长抑素类似物这种多肽药物，生物半衰期较短，而且只能注射给药，顺应性方面存在着很大的问题。♦微球注射剂具有延长药物的作用时间、减少用药次数、改善患者的顺应性的优点，成为最主要的解决手段之一。Treatment-emergentAE,n(%)OCTSC(n=26)

Long-actingOCT10mg(n=22)20mg(n=20)30mg(n=25)Nausea8(30.8)9(40.9)6(30.0)6(24.0)Abdominalpain8(30.8)8(35.4)2(10.0)5(20.0)Fatigue3(11.5)7(31.8)2(10.0)2(8.0)Headache5(19.2)4(18.2)6(30.0)4(16.0)Backpain7(26.9)6(27.3)2(10.0)2(8.0)Dizziness4(15.4)4(18.2)4(20.0)5(20.0)URTI6(23.1)4(18.2)2(10.0)3(12.0)Myalgia04(18.2)1(5.0)1(4.0)Pruritus04(18.2)00Flatulence3(11.5)2(9.1)2(10.0)4(16.0)Vomiting3(11.5)004(16.0)Arthropathy5(19.2)2(9.1)3(15.0)2(8.0)Generalizedpain4(15.4)2(9.1)3(15.0)1(4.0)Rash1(3.8)03(15.0)0Sinusitis4(15.4)01(5.0)3(12.0)Musculoskeletalpain4(15.4)01(5.0)0奥曲肽微球与奥曲肽注射液相比

更平稳的血药浓度与更少的安全事药物经济学模型——决策树模型范例在使用A药或B药中做出选择:A药B药预后较好(60%)预后较差(40%)成本=¥16,000预期寿命=7.5yrs成本=¥6,000预期寿命

=2.5yrs成本=¥10,000预期寿命=7.5yrs成本=¥5,000预期寿命=2.5yrs预后较好(30%)预后较差(70%)用药预期成本预期寿命(年)平均成本效果比增量成本

(AvsB)增量效果

(AvsB)增量成本效果比

(AvsB)A16,000*60%+6,000*40%=12,00060%*7.5+40%*2.5=5.52,182¥5,5001.5¥3,667/年B10,000*30%+5,000*70%=6,50030%*7.5+70%*2.5=41,625长效奥曲肽治疗肢端肥大症的经济价值药物经济学模型——决策树模型范例在使用A药或B药中做出选择:模型结构——长效奥曲肽成本-效果分析决策树模型结构COST-EFFECTIVENESSANALYSISOFOCTREOTIDELARVERSUSLANREOTIDESRFORTHETREATMENTOFPATIENTSWITHACTIVEACROMEGALYINCHINA，ISPOR21stAnnualInternationalMeeting长效奥曲肽治疗肢端肥大症的经济价值奥曲肽放疗+奥曲肽放疗+奥曲肽奥曲肽兰瑞肽兰瑞肽放疗+兰瑞肽放疗+兰瑞肽模型结构——长效奥曲肽成本-效果分析决策树模型结构COST-和索马杜林相比善龙®更方便，更持久，更有效，更经济索马杜林善龙有效成分醋酸兰瑞肽醋酸奥曲肽工艺皮下注射制剂微球缓释技术血药浓度有效期～11

天34天用药剂量/月3支1支NET治疗疗效仅缓解症状，无抗肿瘤证据改善症状，抗肿瘤增值，延长生存时间至疾病进展时间（TTP）：14.3个月vs6个月（安慰剂）肢大治疗疗效主要缓解症状能减轻症状，缩小肿瘤体积肢大治疗指南推荐推荐美国内分泌医师协会2014年治疗指南和索马杜林相比索马杜林善龙有效成分醋酸兰瑞肽醋酸奥曲肽工RajeevAyyagarietal;AmHealthDrugBenefits.2017;10(8):408-4152017年美国进行的一项对30mg善龙®与120mg索马杜林®治疗转移性胃肠神经内分泌瘤患者的成本进行比较的研究显示，在1、3和5年期间，与GI-NENs治疗相关的成本：善龙®组分别为$74,566，$180,082和$262,344，索马杜林®组分别为$84,856，$205,562和$299,667。善龙®治疗的成本更低，治疗1、3和5年分别低$10,290，$25,480和$37,323。在5年时，善龙®组和索马杜林®组用于处理不良事件而花费的成本分别占治疗成本的0.72%和0.51%。敏感性分析证实，影响成本差异的主要因素是药物的价格；使用2017年平均销售价格（ASP）分析获得相似结果和索马杜林相比善龙®治疗GEP-NET患者具有经济学优势Raje