食管癌化疗进展课件

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.1食管癌发病率和死亡率

食管癌是发病率差异最大的疾病之一不同国家、地区、种族、性别发病率和死亡率都有明显的差异35岁以前发病率较低我国资料显示：男女发病率比例为1.3～2.7∶１每年约死亡15万余例年平均死亡率为14.59／10万我国食管癌的平均死亡年龄为63.49岁我国是世界上食管癌高发地区之一.2食管癌发病率和死亡率食管癌是发病率差异最大的疾病之一.我国食管癌发病地区差异很大，高发区主要分布在太行山地区的河南林州、河北磁县和涉县、山西阳城等，此外四川盐亭、山东肥城、江苏淮安等地区发病率也较高。食管癌的流行病学.3我国食管癌发病地区差异很大，高发区主要分布在太行山地区的河南YangL,etal.IntJCancer.2008Sep15;123(6):1422-8.Trivers我国食管癌流行病学特点鳞癌,38%腺癌,56%.4YangL,etal.IntJCancer.20食管癌组织学分型

鳞癌腺癌腺鳞癌未分化癌

鳞癌：中国人群中最多见，主要发生在食道的上部和中间部位。腺癌：较少见，主要发生在食道的末端部分和在食道和胃的交界处。又可分为单纯腺癌、腺鳞癌、粘液表皮样癌和腺样囊性癌。未分化癌：较少见，但恶性程度高，包括大细胞癌、小细胞癌、类癌等。.5食管癌组织学分型鳞癌腺癌腺鳞癌未分化癌鳞癌：中国人群中食管癌危险因素吸烟饮酒肥胖饮食习惯微量元素缺乏遗传因素食管癌亚硝酸盐、真菌毒素等食管病变.6食管癌危险因素吸烟饮酒肥胖饮食习惯微量元素缺乏遗传因素食管癌食管癌临床TNM分期

依据国际抗癌联盟（UICC）食管癌TNM分类如下：

0期TisN0M0

Ⅰ期T1N0M0

ⅡA期T2N0M0T3N0M0

ⅡB期T1N1M0T2N1M0

Ⅲ期T3N1M0T4AnyNM0

Ⅳ期AnyTAnyNM1

.7食管癌临床TNM分期

依据国际抗癌联盟（UICC）食管癌TN我国食管癌临床病理分期

分期病变长度病变范围转移情况早期0不定限于黏膜层无淋巴结转移

Ⅰ＜3cm侵及黏膜下层无淋巴结转移中期Ⅱ3～5cm侵及部分肌层无淋巴结转移

Ⅲ＞5cm侵及全肌层或有外侵有部分淋巴结转移晚期Ⅳ＞5cm有明显外侵有远处淋巴结或其他转移

.8我国食管癌临床病理分期

分期病变长度食管癌综合治疗原则食管癌、贲门癌的早、中期病例均采取以手术为主、结合放疗和化疗的综合治疗原则晚期食管癌、贲门癌病例应采取化疗、放疗为主、可以结合手术的综合治疗原则.9食管癌综合治疗原则食管癌、贲门癌的早、中期病例均采取.9食管癌综合治疗原则

以手术为主的综合治疗非手术治疗0至Ⅲ期患者（T4b和N3除外）综合治疗包括同期化放疗和联合化疗姑息治疗适用于IV期食管癌患者，目的是减轻症状，延长生存期支持治疗针对不能耐受放化疗和不能手术切除的病人T4b，N3，Ⅳ期及不适合手术者外科手术治疗首选治疗方法术前辅助治疗包括术前放疗、术前化疗及术前联合放化疗术后辅助治疗包括术后放疗、术后化疗、术后放化疗及术后生物治疗.10食管癌综合治疗原则以手术为主的非手术治疗0至Ⅲ期患者（T4食管癌化疗原则化学药物治疗适合于食管癌、贲门癌的根治术前、后辅助性治疗晚期病例的减少肿瘤负荷治疗，以及食管癌减积术后的强化性治疗与放疗联合应用于胸上段和颈段食管癌的治疗小细胞和粘膜下型食管癌的减少肿瘤负荷治疗.11食管癌化疗原则化学药物治疗适合于食管癌、贲门癌的根治术前、后食管癌化疗原则中医药适合用于食管癌、贲门癌的扶正、减轻症状治疗单独应用于减肿瘤负荷治疗的疗效不确切.12食管癌化疗原则中医药适合用于食管癌、贲门癌的扶正、减.12临床疗效评价标准CR:钡餐造影X线征消失，体检无肿瘤存在征象超过一月PR：X线钡餐造影及体检可测量肿瘤缩小50%以上，无新病灶出现，持续超过一月MR：X线钡餐造影及体检可测量肿瘤缩小25%以上，但不足50%，无新病灶出现，持续超过一月SD：X线钡餐造影及体检可测量肿瘤缩小25%以上，但不足50%，持续超过一月PD：X线钡餐造影及体检可测量肿瘤增大25%以上，或有新病灶出现.13临床疗效评价标准CR:钡餐造影X线征消失，体检无肿瘤存食管癌的化疗单药化疗60-70年代博莱霉素（BLM）、丝裂霉素（MMC）、氟尿嘧啶（5-FU）甲氨蝶呤（MTX）等有效率在15%左右，无CP报道80年代顺铂（DDP）有效率达到21%以上90年代紫杉醇（PTX）有效率达32%左右，中位生存时间为4.2月.14食管癌的化疗单药化疗.14食管癌的化疗在食管癌的联合化疗方案中DDP＋5-FU（PF）

DDP75∽100mg／m2，静滴d15-FU1000mg／m2，连续静滴d1∽4，每4w重复或同期放疗50GY／5w

有效率58.4%∽64%

中位生存时间7.6月.15食管癌的化疗在食管癌的联合化疗方案中.15食管癌的化疗DDP＋5-FU为基础的方案叶酸、干扰素、博莱霉素、足叶乙甙、卡铂、紫杉醇DDP＋PTX＋5-FU（TPF）

PTX175mg／m2，静滴3小时

DDP20mg／m2，静滴，d1∽5，

5-FU1000mg／m2，静滴d1∽5，每21天为1周期有效率48%

中位生存时间10.8月.16食管癌的化疗DDP＋5-FU为基础的方案.16食管癌的化疗DDP＋PTX（TP）

PTX135∽175mg／m2，静滴，d1DDP40mg／m2，静滴，d2，3天每21天为1周期

RR43%，其中CR4%中位生存期9.7个月

DDP＋TXT（TP）

TXT

50mg／m2，静滴，d1，15天

DDP50mg／m2，静滴，d1，15天每28天为1周期.17食管癌的化疗DDP＋PTX（TP）.17食管癌的化疗DDP＋CPT-11（CP）

CPT-1165mg／m2，静滴，d1，8天

DDP30mg／m2，静滴，d1，8天

21天为1周期DDP＋GEM（GP）

GEM

1000mg／m2，静滴，d1，8天

DDP40mg／m2，静滴，d1，8天

21天为1周期TXT＋CPT-11（TC）

TXT35mg／m2，静滴，d1，8天

CPT-1150mg／m2，静滴，d1，8天

21天为1周期.18食管癌的化疗DDP＋CPT-11（CP）.182013版NCCN食管癌指南的更新

2013版NCCN食管癌指南的更新

2013版NCCN食管癌指南的更新

2013版食管癌治疗指南更新围手术期化疗可作为治疗方案之一，但不作为首选具体调整了部分新辅助化、放疗的治疗方案调整：顺铂＋5-FU循证等级为1

奥沙利铂＋5-FU循证等级由2A上调至1

删除：卡铂＋5-FU

奥沙利铂＋多西他赛＋卡培他滨新增：卡培他滨＋顺铂作为术后的辅助化疗方案.192013版NCCN食管癌指南的更新

2013版NCCN食肿瘤的靶向治疗肿瘤的治疗已进入分子靶向治疗时代分子靶向治疗是针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子如细胞信号传导、生物学途径的重要靶点（分化、调控、凋亡、浸润和转移）通过特异性阻断细胞信号传导，控制其基因表达和改变生物学行为抑制肿瘤细胞的生长和增殖.20肿瘤的靶向治疗肿瘤的治疗已进入分子靶向治疗时代.20表皮生长因子受体表皮生长因子受体（EpidermalGrowthFactorReceptor，

EGFR）EGFR是一种糖蛋白的受体，是原癌基因C-erB-1(HER-1)的表达产物，定位于细胞膜上，可编码的蛋白质属于I型跨膜络氨酸激酶生长因子受体该家族还包括HER-2、HER-3、HER-4分布在血管和表皮细胞膜上它包括膜外区、跨膜区、膜内区.21表皮生长因子受体表皮生长因子受体（EpidermalGroTKTKTKTKTKTKPI3KP27kip1SyclinPTENAktJAKSTATGrb2SosRasRafMEKMAPK存活血管生成细胞周期分化增殖EGFR信号传导通路.22TKTKTKTKTKTKPI3KP27kip1SyclinPMAPKMEKGenetranscriptionCellcycleprogressionPI3-KRASRAFSOSGRB2PTENAKTRKpYRpYK增殖生存/抗凋亡血管生成转移DNAmycMyccyclinD1CyclinD1JunFosPP抗放疗和化疗络氨酸蛋白激酶抑制EGF,TGF

EGFR过度表达与恶性肿瘤发生发展的关系

Iressa,TarcevaC225,h-R3

.23MAPKMEKGenetranscriptionPI3-KEGFR在食管癌中的过表达肿瘤EGFR表达率（％）头颈部肿瘤95-100食管癌35-88%(73%)神经胶质瘤40-63结肠癌25-77胰腺癌30-50肺癌40-80乳腺癌14-91卵巢癌35-70前列腺癌39-47肾癌50-90HerbstRS,Cancer.2002;1593.24EGFR在食管癌中的过表达肿瘤EGFR表达率（％）头颈部肿瘤EGFR过度表达与食管癌的关系

EGFR在食管癌中的过度表达高达40-80%，而且鳞癌表达更高

EGFR家族的表达与食管癌的常见致病因素（吸烟、饮酒等）无关

EGFR过度表达与食管癌淋巴结转移相关

EGFR过度表达随食管癌局部浸润程度的加深而增加

EGFR过度表达与食管癌预后存在相关性ClinicalMedicalJournalofChina,2004.Vol.11,No.5.25EGFR过度表达与食管癌的关系EGFR在食管癌中的过度表达ClinicalMedicalJournalofChina,2004.Vol.11,No.5EGFR过表达与食管癌的关系.26ClinicalMedicalJournalofCh目前应用于临床的单克隆抗体利妥西昔（美罗华，

Ripuximab，Mebthera）曲妥珠单抗（赫赛汀，Herceptin）西妥昔单抗（爱必妥，cetuximab，Erbitux）尼妥珠单抗（泰欣生，nimotuzumab）.27目前应用于临床的单克隆抗体利妥西昔（美罗华，Ripuxi（一）特异性阻断EGFR信号通路

泰欣生通过与EGFR特异性结合，阻断EGFR介导的信号传导通路，抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，增强放化疗疗效泰欣生®作用机理.28（一）特异性阻断EGFR信号通路泰欣生通过与EGFR（二）介导ADCC和CDC等免疫效应

泰欣生是IgG1型单克隆抗体，介导ADCC（抗体依赖细胞介导的细胞毒效应）和CDC（补体依赖的细胞毒效应）等免疫效应，杀灭肿瘤细胞泰欣生®作用机理.29（二）介导ADCC和CDC等免疫效应泰欣生是IgG1

泰欣生-EGFR复合物被肿瘤细胞内吞，促进肿瘤细胞的EGFR降解，下调肿瘤细胞的EGFR表达（三）导致EGFR内吞和降解泰欣生®作用机理.30泰欣生-EGFR复合物被肿瘤细胞内吞，促进肿瘤细胞的（一）人源化程度高

HAMA反应高

低泰欣生®产品特性.31（一）人源化程度高HAMA反应高（二）最适亲和力，选择性高

泰欣生®产品特性.32（二）最适亲和力，选择性高泰欣生®产品特性.32泰欣生联合放疗（n=125）3/4级皮疹极少所有皮疹9%瘙痒极少低血镁症极少恶心22%腹泻9%便秘14%呕吐14%（三）安全性好

泰欣生®产品特性.33泰欣生联合放疗（n=125）3/4级皮疹极少所有皮疹9%瘙痒泰欣生®联合放化疗治疗不可切除食管癌II期临床试验（古巴）

MayraRamos-Suzarte，CancerBiology&Therapy13:8，1-6;June2012；.34泰欣生®联合放化疗治疗不可切除食管癌MayraRamos-

男性和女性，年龄≥18岁患有局部晚期III或者IV期颈段、胸中、上段食管癌组织学证实鳞癌或腺癌不能切除和/或不可手术的患者之前未进行过抗肿瘤治疗

ECOG评分0-2

有可测量病灶（CT，超声或者X光检查）入组标准MayraRamos-Suzarte，CancerBiology&Therapy13:8，1-6;June2012；.35男性和女性，年龄≥18岁入组标准MayraRamo不能切除的近端及中段食管癌患者n=68主要终点：ORR次要终点：生存期、安全性、QoL、免疫原性1:1ratio

泰欣生（200mg/w，共6周）＋顺铂（75mg/m2，4个周期）5-FU（750mg/m2，4个周期）＋放疗，50.4Gy顺铂（75mg/m2，4个周期）5-FU（750mg/m2，4个周期）＋放疗，50.4Gy设计方案CancerBiology&Therapy13:8,1-6;June2012

.36不能切除的近端及中段主要终点：ORR1:1ratio泰欣疗效分析P=0.017MayraRamos-Suzarte，CancerBiology&Therapy13:8，1-6;June2012；.37疗效分析P=0.017MayraRamos-Suzarte组别OS平均值中位Nimo(n=33)11.31(--39.9)8.1对照(n=30)10.13(-38.03)2.97OS分析.38组别OS平均值中位Nimo11.318.1对照10.132.泰欣生联合放化疗治疗食管癌有效率明显提高泰欣生联合放化疗耐受性良好泰欣生没有增加放化疗毒性EGFR过表达的患者在肿瘤缩小和疾病控制方面获益结论MayraRamos-Suzarte，CancerBiology&Therapy13:8，1-6;June2012；.39泰欣生联合放化疗治疗食管癌有效率明显提高结论MayraR尼妥珠单抗治疗食管癌写入古巴尼妥珠单抗说明书全球唯一上市食管癌分子靶向治疗药物.40尼妥珠单抗治疗食管癌写入古巴尼妥珠单抗说明书全球唯一上市食管泰欣生®食管癌获批情况区域国家获批时间适应症北美洲古巴19-02-2002Head&neckcancer(“fasttrack”)05-12-2006Nasopharyngealtumors08-10-2007Headandneck,refractorychildrengliomaandadultglioma04-06-2010Inoperablemalignantesophagealtumors南美洲阿根廷18-05-2006Head&neckcancerandglioma05-04-2011Inoperablemalignantesophagealtumors亚洲柬埔寨12-01-2009Headandneck,nasopharyngealandglioma23-03-2011Inoperablemalignantesophagealtumors亚洲缅甸28-07-2010Headandneckcancer11-02-2011Nasopharyngeal,gliomaandInoperablemalignantesophagealtumors.41泰欣生®食管癌获批情况区域国家获批时间适应症北美洲古巴19-尼妥珠单抗联合放化疗治疗晚期食管癌耐受性研究(NCT00950417)复旦大学附属肿瘤医院ZhaoKL(JiangGL),etal.Investnewdrugs,2011赵快乐胡夕春吴小华傅小龙樊旼蒋国梁.42尼妥珠单抗联合放化疗治疗(NCT00950417)复旦大学组织或细胞学证实食管癌患者年龄18-75岁局晚期患者II-IVa（AJCC2002）ECOG0-2有可测量病灶（CT、MRI、钡餐）心、肺、肝、肾功能正常入组标准ZhaoKL(JiangGL),etal.Investnewdrugs,2011.43组织或细胞学证实食管癌患者入组标准ZhaoKL(JianDDP5-FU放疗泰欣生100mg200mg400mg试验设计ZhaoKL(JiangGL),etal.Investnewdrugs,2011.44DDP5-FU放疗泰欣生试验设计ZhaoKL(JiangCR2/9(22%)PR5/9(56%)SD2/9(22%)1年生存率67%1年局部控制率100%ZhaoKL(JiangGL),etal.Investnewdrugs,2011结果.45CR2/9(22%)ZhaoKL(JiangGL)

尼妥珠单抗400mg/w和放化疗合用可为病人耐受

97%的不良事件均为I-II级，3%为III级治疗效果展现出一定优势；但病例数太少，值得扩大病例数进行进一步的研究未发生严重不良事件及非预期严重不良事件

结果ZhaoKL(JiangGL),etal.Investnewdrugs,2011.46尼妥珠单抗400mg/w和放化疗合用可为病人耐受结果Z尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌扩大研究(NCT01232374)复旦大学附属肿瘤医院“十二五”国家重大科技创新项目.47尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部(NCT01232374)复旦研究者医院蒋国梁(PI)复旦大学附属肿瘤医院樊青霞郑州大学第一附属医院冯继峰江苏省肿瘤医院梁军青岛大学医学院附属医院刘孟忠中山大学肿瘤防治中心卢铀四川大学华西医院马胜林浙江省肿瘤医院潘建基福建省肿瘤医院石梅第四军医大学西京医院按姓氏排名多中心临床试验单位.48研究者医院蒋国梁(PI)复旦大学附属肿瘤医院樊青霞郑州大学第研究者医院田野苏州大学附属第二医院王家明上海胸科医院王绿化中国医学科学院肿瘤医院王平天津市肿瘤医院吴荣中国医科大学附属第二医院伍钢华中科技大学同济医学院附属协和医院叶明上海交通大学医学院附属仁济医院赵国旗上海市第一人民医院朱广迎北京肿瘤医院多中心临床试验单位.49研究者医院田野苏州大学附属第二医院王家明上海胸科医院王绿化中1.主要目的

评价尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌有效率2．次要目的

（1）尼妥珠单抗联合放化疗与单纯放化疗治疗局部晚期食管鳞癌局部控制率、生存期和总生存率（2）尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌安全性（3）比较两组PFS、TTP

（4）评价QoL3.探索性研究

分析EGFR表达、突变以及其他生物标记物与尼妥珠单抗疗效、预后的相关性研究目的.501.主要目的研究目的.50自愿参加并书面签署知情同意书年龄18—75岁，性别不限组织学确诊为食管鳞癌初治（未进行过手术、放疗、化疗或靶向治疗）局部晚期：T2N0M0-TxNxM1a（AJCC2002）有可测量病灶体力状况评分ECOG0～2级预期生存期>3个月入选标准.51自愿参加并书面签署知情同意书入选标准.51食管完全梗阻不能进食流质，食管有深溃疡或穿孔或呕血既往因食管癌接受过手术、放化疗或靶向治疗研究治疗开始前28天内接受大手术治疗既往有恶性肿瘤史者（皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌治疗后无瘤生存3年以上除外）研究治疗前30天内参加其它临床试验者剖胸探查术后、安放食管气管支架后者有严重过敏史或特异性体质研究者认为不宜参加本试验者排除标准.52食管完全梗阻不能进食流质，食管有深溃疡或穿孔或呕血排除标准.前瞻、随机、双盲、对照、多中心试验试验设计Nimo＋CT(PF)＋RT安慰剂＋CT(PF)＋RT局晚期初治食管鳞癌（n=160）1:1随机.53前瞻、随机、双盲、对照、多中心试验试验设计Nimo＋CT设计方案泰欣生（200mg/w，共6周）＋顺铂（75mg/m2，4个周期）5-FU（750mg/m2，4个周期）＋放疗，50.4Gy不能切除的近端及中段食管癌患者（n=160）顺铂（75mg/m2

，4个周期）5-FU（750mg/m2，4个周期）＋放疗，50.4Gy主要终点：ORR次要终点：生存期、安全性、QoL1:1随机.54设计方案泰欣生（200mg/w，共6周）不能切除的近端及中段DDP5-FU放疗泰欣生/安慰剂疗效评估疗效评估给药方案和次序.55DDP5-FU放疗泰欣生疗效评估疗效评估给药方案和次序.55中国：泰欣生治疗食管癌典型病例1

疗前泰欣生联合放疗疗后（CR）食管中上段癌食道未见明显异常持续CR18个月.56中国：泰欣生治疗食管癌典型病例1疗前泰欣生联合放疗疗后（疗前泰欣生单药疗后（SD）贲门癌：局部狭窄贲门癌：食管下段通过顺利中国：泰欣生治疗食管癌典型病例2.57疗前泰欣生单药疗后（SD）贲门癌：局部狭窄贲门癌：食管下段通结论对于晚期食管癌患者来说，尼妥珠单抗联合放化疗是安全的在本临床研究中，尽管联合放化疗，但在使用尼妥珠单抗后没有出现皮疹或皮肤异常与对照组相比，使用尼妥珠单抗的病人得到了较好的有效率和疾病控制率使用尼妥珠单抗联合放化疗的病人在治疗后6个月、9个月以及12个月的生存率高于对照组病人.58结论对于晚期食管癌患者来说，尼妥珠单抗联合放化疗是安全的.5尼妥珠单抗联合紫杉醇和顺铂治疗晚期食管鳞癌的临床研究

北京肿瘤医院消化内科沈琳张晓东XiaodongZhang,etal.JClinOncol30,2012(suppl;abstre14604)..59尼妥珠单抗联合紫杉醇和顺铂治疗晚期食管鳞癌的临床研究北京肿主要研究终点:

RR,AE次要研究终点:OS,PFS

晚期食管鳞癌患者，一线治疗紫杉醇：175mg/m2d1DDP：30mg/m2d1,2尼妥珠单抗：200mg/w每3周给药1次CRPRSDPD试验设计XiaodongZhang,2013ASCO)..60主要研究终点:RR,AE次要研究终点:OS,PFS晚期入组总数55例，可评价53例；TreatmentResponse(n=53)___________________________________OutcomeNo.Patients(%)——————————————————————CR+PR 29(54.7)CR+PR+SD50(94.3)中位随访时间：15月；中位PFS：10.5月；结果XiaodongZhang,2013ASCO本研究的ORR、DCR和PFS均好于已发表的研究，标准化疗方案联合抗EGFR单抗尼妥珠单抗耐受性良好，并且没有严重的不良反应发生。.61结果XiaodongZhang,2013ASCO本研

泰欣生是全球第一个上市的食管癌分子靶向治疗药物泰欣生联合放化疗明显提高有效率泰欣生使用安全、不良反应小足剂量足疗程使用泰欣生，可以提高生存率总结.62泰欣生是全球第一个上市的食管癌分子靶向治疗药物总结.622009年4月，泰欣生被推荐进入NCCN指南头颈部肿瘤（中国版）.632009年4月，泰欣生被推荐进入.63SFDA批准泰欣生进行注册性临床试验的适应症：非小细胞肺癌结直肠癌食道癌成人神经胶质瘤肝癌胃癌胰腺癌宫颈癌.64SFDA批准泰欣生进行注册性临床试验的适应症：.64.65.65HotTip

.66HotTip

.1食管癌发病率和死亡率

食管癌是发病率差异最大的疾病之一不同国家、地区、种族、性别发病率和死亡率都有明显的差异35岁以前发病率较低我国资料显示：男女发病率比例为1.3～2.7∶１每年约死亡15万余例年平均死亡率为14.59／10万我国食管癌的平均死亡年龄为63.49岁我国是世界上食管癌高发地区之一.67食管癌发病率和死亡率食管癌是发病率差异最大的疾病之一.我国食管癌发病地区差异很大，高发区主要分布在太行山地区的河南林州、河北磁县和涉县、山西阳城等，此外四川盐亭、山东肥城、江苏淮安等地区发病率也较高。食管癌的流行病学.68我国食管癌发病地区差异很大，高发区主要分布在太行山地区的河南YangL,etal.IntJCancer.2008Sep15;123(6):1422-8.Trivers我国食管癌流行病学特点鳞癌,38%腺癌,56%.69YangL,etal.IntJCancer.20食管癌组织学分型

鳞癌腺癌腺鳞癌未分化癌

鳞癌：中国人群中最多见，主要发生在食道的上部和中间部位。腺癌：较少见，主要发生在食道的末端部分和在食道和胃的交界处。又可分为单纯腺癌、腺鳞癌、粘液表皮样癌和腺样囊性癌。未分化癌：较少见，但恶性程度高，包括大细胞癌、小细胞癌、类癌等。.70食管癌组织学分型鳞癌腺癌腺鳞癌未分化癌鳞癌：中国人群中食管癌危险因素吸烟饮酒肥胖饮食习惯微量元素缺乏遗传因素食管癌亚硝酸盐、真菌毒素等食管病变.71食管癌危险因素吸烟饮酒肥胖饮食习惯微量元素缺乏遗传因素食管癌食管癌临床TNM分期

依据国际抗癌联盟（UICC）食管癌TNM分类如下：

0期TisN0M0

Ⅰ期T1N0M0

ⅡA期T2N0M0T3N0M0

ⅡB期T1N1M0T2N1M0

Ⅲ期T3N1M0T4AnyNM0

Ⅳ期AnyTAnyNM1

.72食管癌临床TNM分期

依据国际抗癌联盟（UICC）食管癌TN我国食管癌临床病理分期

分期病变长度病变范围转移情况早期0不定限于黏膜层无淋巴结转移

Ⅰ＜3cm侵及黏膜下层无淋巴结转移中期Ⅱ3～5cm侵及部分肌层无淋巴结转移

Ⅲ＞5cm侵及全肌层或有外侵有部分淋巴结转移晚期Ⅳ＞5cm有明显外侵有远处淋巴结或其他转移

.73我国食管癌临床病理分期

分期病变长度食管癌综合治疗原则食管癌、贲门癌的早、中期病例均采取以手术为主、结合放疗和化疗的综合治疗原则晚期食管癌、贲门癌病例应采取化疗、放疗为主、可以结合手术的综合治疗原则.74食管癌综合治疗原则食管癌、贲门癌的早、中期病例均采取.9食管癌综合治疗原则

以手术为主的综合治疗非手术治疗0至Ⅲ期患者（T4b和N3除外）综合治疗包括同期化放疗和联合化疗姑息治疗适用于IV期食管癌患者，目的是减轻症状，延长生存期支持治疗针对不能耐受放化疗和不能手术切除的病人T4b，N3，Ⅳ期及不适合手术者外科手术治疗首选治疗方法术前辅助治疗包括术前放疗、术前化疗及术前联合放化疗术后辅助治疗包括术后放疗、术后化疗、术后放化疗及术后生物治疗.75食管癌综合治疗原则以手术为主的非手术治疗0至Ⅲ期患者（T4食管癌化疗原则化学药物治疗适合于食管癌、贲门癌的根治术前、后辅助性治疗晚期病例的减少肿瘤负荷治疗，以及食管癌减积术后的强化性治疗与放疗联合应用于胸上段和颈段食管癌的治疗小细胞和粘膜下型食管癌的减少肿瘤负荷治疗.76食管癌化疗原则化学药物治疗适合于食管癌、贲门癌的根治术前、后食管癌化疗原则中医药适合用于食管癌、贲门癌的扶正、减轻症状治疗单独应用于减肿瘤负荷治疗的疗效不确切.77食管癌化疗原则中医药适合用于食管癌、贲门癌的扶正、减.12临床疗效评价标准CR:钡餐造影X线征消失，体检无肿瘤存在征象超过一月PR：X线钡餐造影及体检可测量肿瘤缩小50%以上，无新病灶出现，持续超过一月MR：X线钡餐造影及体检可测量肿瘤缩小25%以上，但不足50%，无新病灶出现，持续超过一月SD：X线钡餐造影及体检可测量肿瘤缩小25%以上，但不足50%，持续超过一月PD：X线钡餐造影及体检可测量肿瘤增大25%以上，或有新病灶出现.78临床疗效评价标准CR:钡餐造影X线征消失，体检无肿瘤存食管癌的化疗单药化疗60-70年代博莱霉素（BLM）、丝裂霉素（MMC）、氟尿嘧啶（5-FU）甲氨蝶呤（MTX）等有效率在15%左右，无CP报道80年代顺铂（DDP）有效率达到21%以上90年代紫杉醇（PTX）有效率达32%左右，中位生存时间为4.2月.79食管癌的化疗单药化疗.14食管癌的化疗在食管癌的联合化疗方案中DDP＋5-FU（PF）

DDP75∽100mg／m2，静滴d15-FU1000mg／m2，连续静滴d1∽4，每4w重复或同期放疗50GY／5w

有效率58.4%∽64%

中位生存时间7.6月.80食管癌的化疗在食管癌的联合化疗方案中.15食管癌的化疗DDP＋5-FU为基础的方案叶酸、干扰素、博莱霉素、足叶乙甙、卡铂、紫杉醇DDP＋PTX＋5-FU（TPF）

PTX175mg／m2，静滴3小时

DDP20mg／m2，静滴，d1∽5，

5-FU1000mg／m2，静滴d1∽5，每21天为1周期有效率48%

中位生存时间10.8月.81食管癌的化疗DDP＋5-FU为基础的方案.16食管癌的化疗DDP＋PTX（TP）

PTX135∽175mg／m2，静滴，d1DDP40mg／m2，静滴，d2，3天每21天为1周期

RR43%，其中CR4%中位生存期9.7个月

DDP＋TXT（TP）

TXT

50mg／m2，静滴，d1，15天

DDP50mg／m2，静滴，d1，15天每28天为1周期.82食管癌的化疗DDP＋PTX（TP）.17食管癌的化疗DDP＋CPT-11（CP）

CPT-1165mg／m2，静滴，d1，8天

DDP30mg／m2，静滴，d1，8天

21天为1周期DDP＋GEM（GP）

GEM

1000mg／m2，静滴，d1，8天

DDP40mg／m2，静滴，d1，8天

21天为1周期TXT＋CPT-11（TC）

TXT35mg／m2，静滴，d1，8天

CPT-1150mg／m2，静滴，d1，8天

21天为1周期.83食管癌的化疗DDP＋CPT-11（CP）.182013版NCCN食管癌指南的更新

2013版NCCN食管癌指南的更新

2013版NCCN食管癌指南的更新

2013版食管癌治疗指南更新围手术期化疗可作为治疗方案之一，但不作为首选具体调整了部分新辅助化、放疗的治疗方案调整：顺铂＋5-FU循证等级为1

奥沙利铂＋5-FU循证等级由2A上调至1

删除：卡铂＋5-FU

奥沙利铂＋多西他赛＋卡培他滨新增：卡培他滨＋顺铂作为术后的辅助化疗方案.842013版NCCN食管癌指南的更新

2013版NCCN食肿瘤的靶向治疗肿瘤的治疗已进入分子靶向治疗时代分子靶向治疗是针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子如细胞信号传导、生物学途径的重要靶点（分化、调控、凋亡、浸润和转移）通过特异性阻断细胞信号传导，控制其基因表达和改变生物学行为抑制肿瘤细胞的生长和增殖.85肿瘤的靶向治疗肿瘤的治疗已进入分子靶向治疗时代.20表皮生长因子受体表皮生长因子受体（EpidermalGrowthFactorReceptor，

EGFR）EGFR是一种糖蛋白的受体，是原癌基因C-erB-1(HER-1)的表达产物，定位于细胞膜上，可编码的蛋白质属于I型跨膜络氨酸激酶生长因子受体该家族还包括HER-2、HER-3、HER-4分布在血管和表皮细胞膜上它包括膜外区、跨膜区、膜内区.86表皮生长因子受体表皮生长因子受体（EpidermalGroTKTKTKTKTKTKPI3KP27kip1SyclinPTENAktJAKSTATGrb2SosRasRafMEKMAPK存活血管生成细胞周期分化增殖EGFR信号传导通路.87TKTKTKTKTKTKPI3KP27kip1SyclinPMAPKMEKGenetranscriptionCellcycleprogressionPI3-KRASRAFSOSGRB2PTENAKTRKpYRpYK增殖生存/抗凋亡血管生成转移DNAmycMyccyclinD1CyclinD1JunFosPP抗放疗和化疗络氨酸蛋白激酶抑制EGF,TGF

EGFR过度表达与恶性肿瘤发生发展的关系

Iressa,TarcevaC225,h-R3

.88MAPKMEKGenetranscriptionPI3-KEGFR在食管癌中的过表达肿瘤EGFR表达率（％）头颈部肿瘤95-100食管癌35-88%(73%)神经胶质瘤40-63结肠癌25-77胰腺癌30-50肺癌40-80乳腺癌14-91卵巢癌35-70前列腺癌39-47肾癌50-90HerbstRS,Cancer.2002;1593.89EGFR在食管癌中的过表达肿瘤EGFR表达率（％）头颈部肿瘤EGFR过度表达与食管癌的关系

EGFR在食管癌中的过度表达高达40-80%，而且鳞癌表达更高

EGFR家族的表达与食管癌的常见致病因素（吸烟、饮酒等）无关

EGFR过度表达与食管癌淋巴结转移相关

EGFR过度表达随食管癌局部浸润程度的加深而增加

EGFR过度表达与食管癌预后存在相关性ClinicalMedicalJournalofChina,2004.Vol.11,No.5.90EGFR过度表达与食管癌的关系EGFR在食管癌中的过度表达ClinicalMedicalJournalofChina,2004.Vol.11,No.5EGFR过表达与食管癌的关系.91ClinicalMedicalJournalofCh目前应用于临床的单克隆抗体利妥西昔（美罗华，

Ripuximab，Mebthera）曲妥珠单抗（赫赛汀，Herceptin）西妥昔单抗（爱必妥，cetuximab，Erbitux）尼妥珠单抗（泰欣生，nimotuzumab）.92目前应用于临床的单克隆抗体利妥西昔（美罗华，Ripuxi（一）特异性阻断EGFR信号通路

泰欣生通过与EGFR特异性结合，阻断EGFR介导的信号传导通路，抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，增强放化疗疗效泰欣生®作用机理.93（一）特异性阻断EGFR信号通路泰欣生通过与EGFR（二）介导ADCC和CDC等免疫效应

泰欣生是IgG1型单克隆抗体，介导ADCC（抗体依赖细胞介导的细胞毒效应）和CDC（补体依赖的细胞毒效应）等免疫效应，杀灭肿瘤细胞泰欣生®作用机理.94（二）介导ADCC和CDC等免疫效应泰欣生是IgG1

泰欣生-EGFR复合物被肿瘤细胞内吞，促进肿瘤细胞的EGFR降解，下调肿瘤细胞的EGFR表达（三）导致EGFR内吞和降解泰欣生®作用机理.95泰欣生-EGFR复合物被肿瘤细胞内吞，促进肿瘤细胞的（一）人源化程度高

HAMA反应高

低泰欣生®产品特性.96（一）人源化程度高HAMA反应高（二）最适亲和力，选择性高

泰欣生®产品特性.97（二）最适亲和力，选择性高泰欣生®产品特性.32泰欣生联合放疗（n=125）3/4级皮疹极少所有皮疹9%瘙痒极少低血镁症极少恶心22%腹泻9%便秘14%呕吐14%（三）安全性好

泰欣生®产品特性.98泰欣生联合放疗（n=125）3/4级皮疹极少所有皮疹9%瘙痒泰欣生®联合放化疗治疗不可切除食管癌II期临床试验（古巴）

MayraRamos-Suzarte，CancerBiology&Therapy13:8，1-6;June2012；.99泰欣生®联合放化疗治疗不可切除食管癌MayraRamos-

男性和女性，年龄≥18岁患有局部晚期III或者IV期颈段、胸中、上段食管癌组织学证实鳞癌或腺癌不能切除和/或不可手术的患者之前未进行过抗肿瘤治疗

ECOG评分0-2

有可测量病灶（CT，超声或者X光检查）入组标准MayraRamos-Suzarte，CancerBiology&Therapy13:8，1-6;June2012；.100男性和女性，年龄≥18岁入组标准MayraRamo不能切除的近端及中段食管癌患者n=68主要终点：ORR次要终点：生存期、安全性、QoL、免疫原性1:1ratio

泰欣生（200mg/w，共6周）＋顺铂（75mg/m2，4个周期）5-FU（750mg/m2，4个周期）＋放疗，50.4Gy顺铂（75mg/m2，4个周期）5-FU（750mg/m2，4个周期）＋放疗，50.4Gy设计方案CancerBiology&Therapy13:8,1-6;June2012

.101不能切除的近端及中段主要终点：ORR1:1ratio泰欣疗效分析P=0.017MayraRamos-Suzarte，CancerBiology&Therapy13:8，1-6;June2012；.102疗效分析P=0.017MayraRamos-Suzarte组别OS平均值中位Nimo(n=33)11.31(--39.9)8.1对照(n=30)10.13(-38.03)2.97OS分析.103组别OS平均值中位Nimo11.318.1对照10.132.泰欣生联合放化疗治疗食管癌有效率明显提高泰欣生联合放化疗耐受性良好泰欣生没有增加放化疗毒性EGFR过表达的患者在肿瘤缩小和疾病控制方面获益结论MayraRamos-Suzarte，CancerBiology&Therapy13:8，1-6;June2012；.104泰欣生联合放化疗治疗食管癌有效率明显提高结论MayraR尼妥珠单抗治疗食管癌写入古巴尼妥珠单抗说明书全球唯一上市食管癌分子靶向治疗药物.105尼妥珠单抗治疗食管癌写入古巴尼妥珠单抗说明书全球唯一上市食管泰欣生®食管癌获批情况区域国家获批时间适应症北美洲古巴19-02-2002Head&neckcancer(“fasttrack”)05-12-2006Nasopharyngealtumors08-10-2007Headandneck,refractorychildrengliomaandadultglioma04-06-2010Inoperablemalignantesophagealtumors南美洲阿根廷18-05-2006Head&neckcancerandglioma05-04-2011Inoperablemalignantesophagealtumors亚洲柬埔寨12-01-2009Headandneck,nasopharyngealandglioma23-03-2011Inoperablemalignantesophagealtumors亚洲缅甸28-07-2010Headandneckcancer11-02-2011Nasopharyngeal,gliomaandInoperablemalignantesophagealtumors.106泰欣生®食管癌获批情况区域国家获批时间适应症北美洲古巴19-尼妥珠单抗联合放化疗治疗晚期食管癌耐受性研究(NCT00950417)复旦大学附属肿瘤医院ZhaoKL(JiangGL),etal.Investnewdrugs,2011赵快乐胡夕春吴小华傅小龙樊旼蒋国梁.107尼妥珠单抗联合放化疗治疗(NCT00950417)复旦大学组织或细胞学证实食管癌患者年龄18-75岁局晚期患者II-IVa（AJCC2002）ECOG0-2有可测量病灶（CT、MRI、钡餐）心、肺、肝、肾功能正常入组标准ZhaoKL(JiangGL),etal.Investnewdrugs,2011.108组织或细胞学证实食管癌患者入组标准ZhaoKL(JianDDP5-FU放疗泰欣生100mg200mg400mg试验设计ZhaoKL(JiangGL),etal.Investnewdrugs,2011.109DDP5-FU放疗泰欣生试验设计ZhaoKL(JiangCR2/9(22%)PR5/9(56%)SD2/9(22%)1年生存率67%1年局部控制率100%ZhaoKL(JiangGL),etal.Investnewdrugs,2011结果.110CR2/9(22%)ZhaoKL(JiangGL)

尼妥珠单抗400mg/w和放化疗合用可为病人耐受

97%的不良事件均为I-II级，3%为III级治疗效果展现出一定优势；但病例数太少，值得扩大病例数进行进一步的研究未发生严重不良事件及非预期严重不良事件

结果ZhaoKL(JiangGL),etal.Investnewdrugs,2011.111尼妥珠单抗400mg/w和放化疗合用可为病人耐受结果Z尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌扩大研究(NCT01232374)复旦大学附属肿瘤医院“十二五”国家重大科技创新项目.112尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部(NCT01232374)复旦研究者医院蒋国梁(PI)复旦大学附属肿瘤医院樊青霞郑州大学第一附属医院冯继峰江苏省肿瘤医院梁军青岛大学医学院附属医院刘孟忠中山大学肿瘤防治中心卢铀四川大学华西医院马胜林浙江省肿瘤医院潘建基福建省肿瘤医院石梅第四军医大学西京医院按姓氏排名多中心临床试验单位.113研究者医院蒋国梁(PI)复旦大学附属肿瘤医院樊青霞郑州大学第研究者医院田野苏州大学附属第二医院王家明上海胸科医院王绿化中国医学科学院肿瘤医院王平天津市肿瘤医院吴荣中国医科大学附属第二医院伍钢华中科技大学同济医学院附属协和医院叶明上海交通大学医学院附属仁济医院赵国旗上海市第一人民医院朱广迎北京肿瘤医院多中心临床试验单位.114研究者医院田野苏州大学附属第二医院王家明上海胸科医院王绿化中1.主要目的

评价尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌有效率2．次要目的

（1）尼妥珠单抗联合放化疗与单纯放化疗治疗局部晚期食管鳞癌局部控制率、生存期和总生存率（2）尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌安全性（3）比较两组PFS、TTP

（4）评价QoL