2022年医学专题-第十七章-镇痛药

第十七章

镇痛药

第一页，共五十七页。1

目的要求

1.掌握吗啡的药理作用，作用机理，临床应用及使用(shǐyòng)注意。

2.熟悉杜冷丁的作用特点。

3.了解可待因，美沙酮，镇痛新，纳洛酮等药物。第二页，共五十七页。2镇痛药按药理作用与机理分为两类：

1、中枢性镇痛药：

（1）阿片类生物碱

（2）人工合成镇痛药

（3）具有镇痛作用的其他药

——剧痛(jùtònɡ)——久用成瘾性——成瘾性镇痛药或麻醉性镇痛药；

2、外周镇痛药：解热镇痛药——风湿痛、钝痛。

第三页，共五十七页。3第一节阿片(āpiàn)生物碱类镇痛药阿片：opium(浆汁）含大量生物碱菲类：吗啡占19%,可待因占0.5%——镇痛,镇咳作用(zuòyòng).异喹啉类：罂粟碱占1%——松弛平滑肌作用第四页，共五十七页。4第五页，共五十七页。5一、吗啡(mafēi)(morphine)是阿片(āpiàn)生物碱中最重要的生物碱由德国药剂师Serturner于1806年分离“睡梦之神”第六页，共五十七页。6（一）化学(huàxué)结构第七页，共五十七页。7吗啡(mafēi)morphine

HOOHON-CH3AB15C12345678910111213141617N-CH3吗啡(mafēi)苯基(běnjī)哌啶类基本结构第八页，共五十七页。81、主体结构氢化菲核（环A、B、C）2、与B环稠合的是N-甲基哌啶环；3、连接A环与C环有一氧桥；4、环A上有酚羟基和环C上有醇羟基，如果(rúguǒ)酚羟基上的氢被-CH3取代，镇痛作用减弱，如可待因；如哌啶环上N位甲基被烯丙基取代，则从激动剂变成拮抗剂，如纳酪酮。第九页，共五十七页。9（二）药动学特点(tèdiǎn)

1、口服给药易吸收但利用率低——首过效应明显——注射(zhùshè)给药——im、SC2、分布广泛，小剂量（1）BBB——CNS；（2）胎盘屏障——胎儿成瘾性（3）乳汁排泄——哺乳期妇女不能用；3、在肝内与葡萄糖醛酸结合而失效，经肾排泄。第十页，共五十七页。10（三）药理作用CNS消化(xiāohuà)心血管等第十一页，共五十七页。111、CNS(镇痛、镇静(zhènjìng)、呼吸抑制、镇咳、催吐、缩瞳)（1）镇痛特点:

①强大,SC5-10mg可明显减轻或消除疼痛，持久(4-6h);②对各种疼痛均有效(钝大于锐痛)；③有欣快感——克服紧张、焦虑(jiāolǜ)、恐惧等情绪，耐受性提高;④久用成瘾性。第十二页，共五十七页。12机理(jīlǐ):兴奋阿片受体，使P物质减少而发挥镇痛作用。第十三页，共五十七页。13疼痛：刺激——初级感觉神经元——释放P物质(wùzhì)——P物质(wùzhì)受体——传入中枢——疼痛；第十四页，共五十七页。14第十五页，共五十七页。15抗痛系统：脑啡肽神经元内源性阿片肽阿片受体镇痛：疼痛——中枢——内源性阿片肽释放——兴奋阿片受体——P物质减少——发挥(fāhuī)镇痛作用。第十六页，共五十七页。16第十七页，共五十七页。17阿片(āpiàn)受体

发现：1963年中科院上海药物研究所邹冈等用微量注射法注射10微克(μg)吗啡注入家兔第三脑室周围灰质，灰质中存在着一些特异性受体，能与吗啡发生特异性结合产生(chǎnshēng)镇痛作用；70年代通过放射性自显影技术发现这种受体是阿片受体，可以被纳络酮选择性阻断。第十八页，共五十七页。18阿片(āpiàn)受体分布在第三脑室-导水管周围灰质阿片受体密度(mìdù)较高——镇痛作用；边缘系统、兰斑密度最高——情绪反应、精神活动、欣快感有关；延脑孤束核——镇咳、呼吸抑制有关；中脑盖前核——缩瞳有关；迷走背核——与胃肠活动有关。第十九页，共五十七页。19阿片(āpiàn)受体分型

μ——镇痛(zhèntònɡ)成瘾有关；κ——成瘾、缩瞳有关；δ——功能不明确；

——情绪兴奋及中枢兴奋第二十页，共五十七页。20内源性阿片肽：甲硫氨酸脑啡肽亮氨酸脑啡肽1、镇痛(zhèntònɡ)作用2、神经内分泌3、心血管活动4、免疫第二十一页，共五十七页。21（2）镇静(zhènjìng)作用：嗜睡第二十二页，共五十七页。22（3）抑制呼吸(hūxī)

机理：作用于延脑孤束核，降低呼吸中枢对CO2的敏感性。特点：1、呼吸频率和潮气量减少；2、作用时间长，4-6小时；第二十三页，共五十七页。23（4）镇咳作用：兴奋延脑孤核阿片受体，抑制咳嗽(késòu)中枢，适用于止咳。第二十四页，共五十七页。24（5）催吐、缩瞳作用激动延脑CTZ——催吐、恶心(ěxīn)、呕吐；兴奋中脑盖前核——针尖样瞳孔(为吗啡中毒的重要依据之一)。第二十五页，共五十七页。252、消化系统：止泻和致便秘作用（1）胃肠平滑肌兴奋，张力升高,蠕动减弱,食物推进减慢,排空推迟（2）消化液分泌减少(胃酸,胆汁,胰液)——食物消化减缓（3）肛门括约肌收缩——内容物通过减慢；（4）便意降低——便秘；（5）奥迪氏括约肌收缩——胆囊(dǎnnáng)内压力升高——胆绞痛——阿托品第二十六页，共五十七页。263、心血管系统

外周微血管扩张：释放组胺直接扩张外周血管中枢交感张力降低抑制呼吸CO2增多)——体位性低血压颅内血管(xuèguǎn)扩张：——颅内压升高第二十七页，共五十七页。274、其他

膀胱(pángguāng)括约肌收缩垂体后叶抗利尿激素增加尿潴留

大剂量收缩支气管——哮喘发作。第二十八页，共五十七页。28

（四）临床(línchuánɡ)应用

1.镇痛

各种疼痛——久用成瘾，除癌症剧痛(jùtònɡ)，长期应用，其他应立用立止；第二十九页，共五十七页。292.心源性哮喘(xiàochuǎn)吗啡急性左心衰竭急性肺水肿换气功能(gōngnéng)心前、后负荷血中CO2血管收缩

刺激呼吸中枢交感神经兴奋R快而浅

紧张、恐惧换气效率

缺氧窒息R困难第三十页，共五十七页。30机理(jīlǐ):1）降低呼吸中枢对CO2的敏感性

2）血管扩张,外周阻力↓，心脏后负荷↓

3）紧张情绪(qíngxù)↓

配合强心甙,氨茶碱,速尿等

第三十一页，共五十七页。313.止泻急慢性消耗性腹泻阿片酊(含1%吗啡)复方(fùfāng)樟脑酊(含5%阿片酊)细菌性感染须配合抗菌药

第三十二页，共五十七页。324、手术前麻醉(mázuì)用药：麻醉辅助药或静脉复合全身麻醉麻醉前：肌内注射(zhùshè)5-15mg；静脉:1-3mg/Kg+氯丙嗪+氟哌啶醇——体外循环心内直视手术。第三十三页，共五十七页。33（五）不良反应

1、一般:治疗量出现恶心、呕吐、便秘、排尿困难、胆绞痛、呼吸抑制；2、长期应用产生耐受性，依赖性，成瘾性，戒断症状（尤其海洛因）---精神萎靡，全身不适，涕泪，呕吐，腹泻甚至(shènzhì)虚脱，意识丧失——戒毒。第三十四页，共五十七页。34①受体下调(down-regulation)：长期应用阿片类药物脑内摹区域的μ受体下调，可能与受体降解加快或受体生成(shēnɡchénɡ)减少有关；②受体磷酸化：阿片类药物与阿片受体相互作用，使受体羧基端的丝氨酸和苏氨酸磷酸化，导致受体敏感性降低(耐受性)；③受体内陷：上述磷酸化使胞膜上的受体移入胞浆，不能与药物结合；④G蛋白脱偶联：磷酸化的受体复合物阻止G蛋白与受体偶联，不能激活第二信使通路发挥效应；⑤激活腺苷酸环化酶：长期应用阿片类药物导致腺苷酸环化酶活性上调2～5倍，升高cAMP浓度，后者激活蛋白激酶A(PKA)，引起Na+通道开放而促进神经递质释放。cAMP系统的代偿性增高是阿片类药物耐受和依赖性的生化基础。第三十五页，共五十七页。35戒毒(jièdú)三个阶段：脱毒康复后续(hòuxù)照管第三十六页，共五十七页。36脱毒替代疗法：采用依赖性程度轻的麻醉药品去替代海洛因，待症状(zhèngzhuàng)缓解后再逐步撤除戒毒药品，三种形式：第三十七页，共五十七页。371、美沙酮口服：——美沙酮维持计划（1）40mg/d，以不出现(chūxiàn)戒断为准；（2）60-100Mg，即使注射海洛因无欣快感产生；2、可乐定或洛非西定：戒断症状轻者3、中药戒毒：第三十八页，共五十七页。38（五）不良反应

3、急性中毒：大剂量急性中毒——昏迷,深度呼吸(hūxī)抑制，针尖样瞳孔，血压降低甚至休克。

处理:1/.人工呼吸；2/.给氧；3/.纳洛酮。第三十九页，共五十七页。39（六）禁忌症

1、分娩止痛及哺乳期妇女禁用——胎盘屏障、乳汁——抑制胎儿、新生儿呼吸(hūxī)、延长产程2、支哮及肺心患者禁用——组胺释放、支气管收缩、呼吸抑制；3、颅内压升高者禁用——升高颅内压，脑水肿。第四十页，共五十七页。40二、可待因(codeine)1、甲基吗啡，镇痛作用为吗啡的1/12，镇咳作用为1/4，镇静不明显；2、用于中等程度疼痛，剧烈性剌激性干咳。3、大剂量(jìliàng)也有恶心、呕吐及中枢兴奋作用。第四十一页，共五十七页。41纳洛酮(naloxone)

1、口服可吸收——首过效应强——注射给药；2、为阿片受体完全拮抗剂,可阻断(zǔduàn)或消除所有吗啡样作用；第四十二页，共五十七页。42纳洛酮(naloxone)

3、用途：（1）用于阿片类药物过量中毒；（2）解除阿片类药物麻醉的术后呼吸抑制——注意用量和注射(zhùshè)速度；（3）阿片类药物成瘾者的鉴别诊断；（4）可用于酒精急性中毒、中毒性休克（恢复血压）。第四十三页，共五十七页。43第二节人工合成(rénɡōnɡhéchénɡ)镇痛药

哌替啶芬太尼安那度美沙酮等第四十四页，共五十七页。44杜冷丁(哌替啶,dolantine）1、口服易吸收，起效迅速，im、sc也吸收快；2、镇痛作用强度为吗啡的1/10--1/8,维持作用时间2--4h，对于呼吸的抑制作用弱于吗啡;3、成瘾性发生较慢而弱，戒断症状较轻；4、对胃肠平滑肌张力中度升高，但对肠下段影响少(不便秘)；5、不对抗催产素对子宫平滑肌的兴奋(xīngfèn)作用，不延缓产程。第四十五页，共五十七页。45杜冷丁(lěngdīng)用途：

1、各种剧烈疼痛(胆、肾绞痛要加平滑肌解痉药；分娩疼痛在临产前2-4h使用；慢性钝痛不宜用)。2、心源性哮喘；3、人工(réngōng)冬眠；4、麻醉前给药(消除患者紧张，恐惧情绪；减少麻醉药量)。第四十六页，共五十七页。46二、安那度(anadol)1、起效快，sc5分钟可起效，iv1分钟起效;2、短效止痛药，维持时间短，约2小时(xiǎoshí)，短时止痛3、骨、外、五官小手术止痛。第四十七页，共五十七页。47三、芬太尼(fentanyl)

1、短效止痛药，起效快，维持时间短；2、镇痛力强，大约是吗啡的80倍； 3、可用于各种剧痛，成瘾性小，剂量(jìliàng)过大或注射过速可致肌肉僵直和呼吸抑制。第四十八页，共五十七页。48四、美沙酮(methadone)1.镇痛强度、维持时间与吗啡相似；2.口服吸收(xīshōu)良好；3.耐受性，成瘾性发生较慢，戒断症状较轻；4.用途：戒毒(代替吗啡,海洛因，然后逐渐减量，直到停药)第四十九页，共五十七页。49第三节非麻醉性镇痛药喷他佐辛(镇痛(zhèntònɡ)新)曲马多强痛定延胡索乙素(罗通定)第五十页，共五十七页。50喷他佐辛(镇痛(zhèntònɡ)新,pentozocine)1.为一种部分激动剂,镇痛强度为吗啡的1/3;2.口服和注射(zhùshè)吸收良好;3.成瘾性小4.用途:（1）各种慢性剧痛;（2）戒毒(开始1mg代替吗啡3mg,以后逐渐减少剂量）第五十一页，共五十七页。51曲马多（tramadol)特点：1、口服吸收好，生物利用度高；2、镇痛作用(zuòyòng)显著，有镇咳作用(zuòyòng)；3、治疗量对呼吸和心血管无影响；4、可用于中、重度急慢性疼痛；第五十二页，共五十七页。52罗通定(rotundine)

中药延胡索“活血化瘀,行气(xínɡqì)止痛”报含延胡索