口服吗啡与癌痛治疗

口服吗啡与癌痛治疗中国医科大学附属盛京医院110004崔健君关注疼痛，人人有责

免除疼痛是患者的基本权利2004年10月11日首个“世界镇痛日”2004年10月11日～17日首个“中国镇痛周”2005年10月11日～17日第二个“中国镇痛周”2006年10月16日～22日第三个“中国镇痛周”主题词“关注老年人疼痛”

疼痛是什么？生命体征之一疾病信号---急性疼痛—病除痛消生物疾病---慢性疼痛—生活质量癌痛神经源性疼痛神经血管性疼痛35%人群骨与关节痛腰背痛疼痛的危害及治疗目的危害生活质量严重下降老年人尤应关注目的缓解疼痛改善功能提高生活质量

吗啡的200年与20年1980年硫酸吗啡控释剂的诞生WHO三阶梯镇痛原则的问世1999年中国政府将“三阶梯镇痛原则”界定为法规（药管安[1999]68号文）2002年中国政府认定：采用麻醉药品治疗慢性非癌性疼痛,示为合法（国药监安[2002]194号文）2003年中国政府认定：中度疼痛病人是采用强效麻醉药为治疗起点（国食药监[2003]349号文）2005年中国政府决定：对麻醉、精神药品采用“管的住”、“用得上”原则，旨在最大限度的满足病患之需（卫医发[2005]436号文）口服吗啡剂型的重要发展吗啡控释片的诞生：1980年全球第一个吗啡控释片——美施康定（硫酸吗啡控释片），在英国正式上市硫酸吗啡控释片（美施康定）从出现以来，到目前，已有近100个国家使用，是公认的全球知名品牌它的出现，为WHO三阶梯镇痛治疗原则的推出及实施，奠定了坚实的物质基础自此，控缓释长效吗啡制剂在癌痛治疗中占据了重要的位置吗啡控释片的诞生硫酸吗啡控释片（美施康定）的出现减少了患者用药次数，使按时给药，更易实行大大方便了患者，增加了顺应性，减少了护理成本血药浓度平稳，减小了血药浓度波峰及波谷的变化，不良反应及耐药性更少发生，更不易“成瘾”与既往的即释制剂相比，美施康定有更多的剂量规格（国外共有7个剂量规格），方便使用有痛莫忍，规范治疗合法－遵循法规，在政策准许框架内合情－病情、疼痛评分、心身状态合理－医生要了解麻醉药品基本的药理癌痛的规范化治疗－GoodPainManagement定义按照WHO及其它权威协会推荐的公认的疼痛处理原则及方法，进行癌痛治疗原则早期、持续、有效地缓解疼痛限制药物的不良反应对疼痛及治疗带来的心理负担降到最低最大限度地提高生活质量科学的疼痛评估是治痛之前提倾听与相信患者的主诉，医务人员应教会患者及家属对疼痛的评估方法仔细评估疼痛，通过病史、体检、相关检查，了解癌症的诊治及发展过程，疼痛的性质、程度、疼痛对生活质量的影响，药物治疗史及伴随症状及体征评估每次疼痛的发生、治疗效果及转归评估疼痛程度评分法视觉模拟法(VAS)

划一条横线(一般长为10cm),一端代表无痛,另一端代表最剧烈疼痛，让患者自己在线上的最能代表其疼痛程度之处划一交叉线无痛最痛常见的两种方式将横线定为10cm长，自无痛端至患者划线的交叉点间的距离(mm)作为疼痛指数将横线与数字分级法的0-10数字并列，用与患者划线交叉点相对应的数字代表疼痛程度评估疼痛程度的评分法数字评分法(NRS)

用0-10的数字代表不同程度的疼痛，0为无痛，10为最剧烈疼痛，让患者自己圈出一个最能代表其疼痛程度的数字0为无痛，1-3为轻度痛，4-6为中度痛，7-10为重度痛无痛最痛0123456789107岁以下儿童或认知障碍成年人的疼痛评估0246810Wong-Baker面部表情量表无痛有点痛轻微疼痛疼痛明显疼痛严重剧烈痛以“WHO三阶梯镇痛原则”为核心的

规范化癌痛治疗遵循三阶梯治痛原则-1口服给药方面能口服的尽量口服：随着剂型的发展，不能口服的有更多的无创给药方式可以选择

不推荐“一律使用PCA泵给药或一律使用度冷丁”的做法不同给药途径的比较-1口服给药的特点：口服是最易被普遍接受的给药方式药物吸收影响因素相对较少，如：胃肠蠕动，消化道PH值等吸收完全调整剂量方便经济、方便、患者依从性强但有首过效应首选，能口服的尽量口服，仅在严重恶心、呕吐，不能吞咽等情况下的患者才考虑其它给药途径不同给药途径的比较-2直肠给药的特点：首过效应很少吸收影响因素有：直肠内有无粪便，药物在直肠中的位置等吸收较完全剂量调整较容易但一些患者无法接受无法口服的患者或儿童的选择不同给药途径的比较-3舌下给药的特点：没有首过效应药物吸收受药物溶解性、口腔PH值等影响药物吸收较完全由于舌下给药的药物吸收特点，可用于爆发痛的处理，不适合慢性疼痛长期治疗的需要不同给药途径的比较-4经皮肤给药的特点：无首过效应药物吸收影响因素较多，如：皮下脂肪的厚薄、外界温度/湿度，体温变化等。这些影响主要是个体差异造成的，医生无法掌控吸收不完全，残留量大40-45%去除贴剂后，清除体内残留药需12-18小时不容易剂量调整应对爆发性疼痛时需依赖其他药物对患者生活习惯有影响从药品经济学角度也不占优势不能口服时的一种选择遵循三阶梯镇痛原则-2按时给药按照药物的半衰期及作用时间，定时给药。目的是使疼痛得到持续的缓解反对单一按需给药的PRN医嘱既要有长期医嘱，也要有即刻医嘱过量

镇痛

疼痛遵循三阶梯镇痛原则-3按阶梯给药根据疼痛的轻、中、重度分别用1、2、3阶梯药物反对无计划用药及错误的处方搭配要注意一阶梯药物及二阶梯药物的封顶效应强阿片类药物剂量无极限：

药效不佳时，可增加剂量而不是增加另一个同类药物遵循三阶梯镇痛原则-4用药个体化药物的选择：必须考虑主要用药，辅助用药和爆发痛的处理根据患者疼痛强度、性质，对生活质量的影响，对药物的耐受性、偏爱性、经济承受能力，个体化的选择药物，确定剂量遵循三阶梯镇痛原则-5注意具体细节：目的：使患者在获得镇痛治疗的同时，不良反应最小，从而提高患者的生活质量密切观察，认真评估，耐心滴定，及时恰当地预防、处理不良反应处方内容及形式医嘱内容：镇痛药＋辅助用药+爆发痛用药＋预防不良反应药医嘱形式：长期医嘱针对慢性痛短期医嘱针对爆发痛控制疼痛的标准数字评估法的疼痛强度<3或达到024小时爆发痛发生次数<324小时内需要解救药物次数<3吗啡剂量滴定时间在5天以内，最好2-3天睡眠不受疼痛影响白天安静时无疼痛站立活动时无疼痛规范化疼痛治疗注意事项科学地评估疼痛是控制疼痛的前提初始剂量的确定也应个体化要注意镇痛药的定位、升级、剂量的调整重视对心理及精神问题的处理医生应视姑息治疗为己任要认识到癌痛是总疼痛，它的特点是：引起和加重疼痛的因素除了躯体因素外，还受心理、精神、社会、经济因素的影响吗啡

癌痛治疗的金标准用药1805年，德国药剂师Sertürner提纯了吗啡；以希腊睡梦之神Morpheus命名距今已有201年FriedrichWilhelmSertürner

(1783-1841)吗啡首次从罂粟中提纯吗啡盐的合成1805年 吗啡单体1807年 醋酸吗啡1914年 酒石酸吗啡1934年 盐酸吗啡1941年 硫酸吗啡EAPC（欧洲姑息治疗学会）建议-1中重度癌痛治疗的首选用药是吗啡吗啡是“第三阶梯”的标准用药吗啡有多种剂型吗啡没有“天花板效应”有更多的使用经验价格方面的优势广泛的临床经验已经表明：对于吗啡的担心是没有根据的应用吗啡治疗癌痛最佳的给药途径是口服理想的情况，要备有即释吗啡及长效吗啡制剂（控缓释吗啡）即释片用于处理爆发痛或剂量滴定长效吗啡用于按时给药治疗EAPC（欧洲姑息治疗学会）建议-2口服吗啡剂量滴定原则剂量从小到大，个体化选择初始剂量即释吗啡处理爆发痛每24小时调整剂量一次尽可能提高单次剂量，而不是增加给要次数目前口服吗啡剂量调整的四种方法-1即释吗啡滴定方案：第一天：固定量＝吗啡即释片5-10mgq4h

解救量＝吗啡即释片2.5-5mgq2-4h第二天：总固定量＝前日总固定量＋前日总解救量（总固定量分6次口服，即q4h）解救量＝当日总固定量的10%依法逐日调整剂量至疼痛≤2，改用等效量控释吗啡控释吗啡滴定方案：第一天：固定量＝吗啡控释片10－30mgq12h

解救量＝吗啡即释片2.5-5mgq2-4h第二天：总固定量＝前日总固定量＋前日总解救量（总固定量分2次口服，即q12h）解救量＝当日总固定量的10%依法逐日调整剂量至疼痛≤2目前口服吗啡剂量调整的四种方法-2目前口服吗啡剂量调整的四种方法-3吗啡静脉注射快速滴定方法:以吗啡1~2mg为单位静注，时隔3~5分钟评估镇痛效果以此类推至VAS<3分静注吗啡总量×3×6=当日口服即释吗啡总量当日口服即释吗啡总量/2=美施康定Q12H备足解救量第二天固定总量+解救量类推奥施康定滴定方案：第一天奥施康定5~10mgQ12解救量=奥施康定5mg起第二天总固定量=前日固定量+总解救量以此类推调整至VAS<3分总固定量÷2或以奥施康定维持目前口服吗啡剂量调整的四种方法-4即释吗啡滴定方法：优点：能较快控制住疼痛缺点：不良反应稍多控释吗啡滴定方法：优点：不良反应稍少缺点：疼痛控制较慢现有研究证明，用控释吗啡直接剂量滴定，如果能积极处理爆发痛，达到控制疼痛的时间与用即释吗啡剂量滴定的时间相当目前口服吗啡剂量调整的方法评估-1吗啡静脉快速滴定方法：优点：滴定准确，快速达到镇痛效果缺点：有损娴熟的技术需要换算至吗啡口服量奥施康定滴定方法：优点：较快的收到镇痛效果缺点：需要换算至吗啡口服量目前口服吗啡剂量调整的方法评估-2减少用药次数，方便患者长期服用延长药物有效作用时间，改善夜间睡眠药物有效成分等量释放，血药浓度平稳血药浓度稳定，减少不良反应和耐药性的发生，更不易“成瘾”因此，口服控释吗啡更适合慢性癌痛长期治疗的需要口服控释制剂治疗癌痛的优势第一个吗啡控释片－美施康定所采用先进、独特的“CONTIN”控释技术硫酸吗啡控释片（美施康定®）薄膜包衣蜡质颗粒压缩成片纤维颗粒药物活性物质纤维颗粒的水合作用蜡质溶蚀外层包衣溶解硫酸吗啡（活性成分）释放CONTIN®控释技术－保证血药浓度相对平稳Thirlwelletal,1989口服吗啡临床应用地位-1口服吗啡治疗癌痛对照分析结果：吗啡是有效的镇痛剂口服吗啡控缓释剂与即释吗啡疗效无差别不同类型吗啡控缓释剂可持续镇痛12或24小时不良反应是常见的，但因无法耐受不良反应而停药的仅占4%口服吗啡临床应用地位-2吗啡的临床应用趋势首选：口服长效依据：临床应用研究及荟萃分析吗啡*强效u受体激动剂*有“镇痛药之王”之美誉*无天花板效应*无器官损伤*作用时效最长——≥4小时*有药物依赖*有即、控缓释（美施康啶、美啡康）

关于麻醉性疼痛药羟考酮（控释片奥施康定OxyContin）*是强阿片类镇痛药，纯阿片受体激动剂*无天花板效应*镇痛效果迅速而持久

—38%即释、62%控释—口服1小时起效，平稳持续12小时*高效：是吗啡药效2倍*安全：活性代谢产物浓度低，无蓄积*有耐药性

关于麻醉性疼痛药芬太尼*u受体激动剂*脂溶性好

*无天花板效应*镇痛效果强于吗啡*有效镇痛时间短*贴剂（多瑞吉）适用于慢性重度疼痛*不宜直接应用未经吗啡滴定的病人*倘有爆发痛时加服药（吗啡）

关于麻醉性疼痛药

慢性疼痛不推荐使用哌替啶*最适用于急性疼痛*不推荐用于慢性（癌）痛的治疗理由：①作用时效短2小时②连续使用效果不确③产生“精神依赖”快和强于吗啡④有负性心血管作用：血压下降、脉速、昏厥⑤代谢产物“去甲哌替啶”有中枢神经毒性作用⑥连续使用多并发肌炎、静脉炎⑦有封顶效应口服吗啡是治疗中、重度癌痛的

金标准

是治疗重度癌痛的

一线首选用药麻醉药品耐受?对麻醉药品镇痛作用的耐受

极少产生

不会妨碍长期治疗

药物需求增加、提示：

疾病进展

出现耐药性

界定身体依赖精神依赖戒断现象耐药性与“成瘾”相关的基本概念生理依赖:阿片类药物的特殊药理作用: 突然停药时表现为戒断综合征耐药性:阿片类药物的特殊药理作用:需要增加剂量才能获得与从前相同的药效,或相同剂量使用一段时间,后药效下降假成瘾:疼痛患者由于镇痛不完善而寻找药物的行为,易与成瘾混淆;需要改变疼痛治疗方案才能解决成瘾:由许多复杂的影响原因包括化学\基因\家庭和社会因素导致的长期复发现象化学适应:行为与成瘾类似,因服用药丸不适合应激治疗

1.对某种药物的强烈向往或无法抑制的特种需求。2.难以抑制对该类药物的使用行为，包括需求冲动，终止及所需之剂量。3.当终止使用或减量该类药物时，会出现典型的戒断症状。4.出现耐药的表现，需增加剂量才能达到效果。5.由于迷恋该类药物，病人愈来愈对社会上的活动不感兴趣，而把更多的时间用于寻求和使用该类药物上。6.尽管已经表现出药物过量的毒性反应，例如：出现功能障碍、精神抑郁等病人也确实了解这些危害结果的性质和程度，却不能不拔，自持，没有自尊甚至丧失人格。精神依赖的六项表现向往—行为—戒断—耐药—淡然——失德必须≥3项者才可能确诊精神依赖的诊断口服吗啡治疗癌痛

临床应用的前景吗啡消耗量是衡量生活质量的标志WHO认定：

吗啡年人均销耗量是评估一个国家,一个地区或一个医疗单位内患者生活质量标准全球医用吗啡消耗的趋势1982年及以前，世界医用吗啡维持在低水平（2.5-3吨）自1983年后的近二十年，世界医用吗啡得到了迅速增长1984年全球消耗3吨，我国消耗4㎏

1989年全球消耗28吨，我国消耗10㎏

2005年我国消耗415㎏

明显增长2003年各国吗啡消耗量mg/人奥地利93.20加拿大66.01澳大利亚54.19美国47.20英国19.60波兰5.68日本5.61韩国2.99香港2.95朝鲜0.89俄国0.64中国