抗肿瘤ADC药物的临床研发与审评考虑-CSCO演讲课件

CSCO2022抗肿瘤ADC药物的临床研发与审评考虑1抗肿瘤ADC药物的研发概况抗肿瘤ADC药物设计的关键要素抗肿瘤ADC药物临床研发的审评考虑公司药物名称靶点载荷适应症批准时间PfizerMylotargCD33卡奇霉素急性髓系白血病2000年加速批准2010年撤市2017年重新批准SeattleGeneticsAdcetrisCD30MMAE霍奇金淋巴瘤间变性大细胞淋巴瘤2011年RocheKadcylaHER2DM1HER2阳性乳腺癌2013年PfizerBesponsaCD22卡奇霉素B细胞急性淋巴细胞白血病2017年AstraZenecaLumoxitiCD22假单胞菌外毒素A毛细胞白血病2018年RochePolivyCD79bMMAE弥漫性大B细胞淋巴瘤2019年SeattleGeneticsPadcevNectin-4MMAE尿路上皮癌2019年Daiichi

SankyoEnhertuHER2DxdHER2阳性乳腺癌2019年EverestMedicinesTrodelvyTrop-2SN-38三阴性乳腺癌2020年GSKBlenrepBCMAMMAF多发性骨髓瘤2020年Rakuten

MedicalAkaluxEGFRIRDye700DX头颈鳞癌2020年ADCTherapeuticsZynlontaCD19PBD弥漫性大B细胞淋巴瘤2021年荣昌生物爱地希HER2MMAEHER2过表达胃癌2021年SeagenTivdakTFMMAE宫颈癌2021年全球已批准上市的ADC药物全球在研抗肿瘤ADC药物靶点分布（4个及以上品种靶点）全球抗肿瘤ADC药物研发情况开发适应症国内抗肿瘤ADC药物研发情况ADC药物相关技术指导原则抗肿瘤ADC药物的研发概况抗肿瘤ADC药物设计的关键要素抗肿瘤ADC药物临床研发的审评考虑ADC药物的分子结构与作用机制FuZ,etal.SignalTransductTargetTher.2022;7(1):93.

KostovaV,etal.Pharmaceuticals(Basel).2021;14(5):442.靶抗原抗体连接子小分子毒素NamiB,etal.

Cancers(Basel).2018;10(10):342.HER受体的激活和下游信号通路HER2受体在肿瘤细胞表面特异性高表达HER2：ADC的理想靶点已上市靶向HER2的ADC药物适应症对比HER2阳性晚期乳腺癌HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗HER2过表达晚期胃癌HER2过表达尿路上皮癌HER2阳性晚期乳腺癌HER2阳性晚期胃癌HER2低表达晚期乳腺癌HER2突变晚期NSCLC注射用恩美曲妥珠单抗（T-DM1）注射用维迪西妥单抗（RC-48）注射用TrastuzumabDeruxtecan（DS-8201）已上市靶向HER2的ADC药物结构对比曲妥珠单抗曲妥珠单抗定向偶联丝氨酸残基肿瘤特异性可裂解连接子不可裂解连接子非定点偶联美登素衍生物喜树碱类衍生物T-DM1DS-8201RC-48DAR≈3.5DAR≈8可裂解连接子奥瑞他汀类衍生物DAR≈4

抗体连接子偶联方式小分子毒素药物抗体偶联比特异性亲和力内吞活性可裂解不可裂解随机定点活性膜通透性T-DM1√√3.5DS-8201√√8RC-48√√4已上市靶向HER2的ADC药物对比靶点抗体连接子载荷偶联方式优化的ADC各组分的最佳组合抗肿瘤ADC药物的研发概况抗肿瘤ADC药物设计的关键要素抗肿瘤ADC药物临床研发的审评考虑研究人群靶点目标人群OhDY,etal.NatRevClinOncol.2020;17(1):33-48.FrequencyofHER2alterationsacrosstumourtypes篮子试验TarantinoP,etal.CACancerJClin.2022;72(2):165-182.

COMPOUNDTRIALPHASESAMPLESIZEPOPULATIONTrastuzumab

deruxtecan2100PatientswithanyadvancedsolidtumorharboringHER2-activatingmutationsTrastuzumab

deruxtecan2280PatientswithadvancedHER2-expressingsolidtumors(7tumortypesincluded)Trastuzumab

deruxtecan265PatientswithadvancedsolidtumorswhohaveHER2-amplificationidentifiedbyGuardant360liquidbiopsyassayTrastuzumab

deruxtecan+AZD6738115PatientswithadvancedHER2-expressingorHER2-amplifiedsolidtumorsEnfortumabvedotin2240PatientswithadvancedsolidtumorsknowntoexpressNectin-4(6tumortypesincluded)Datopotamabderuxtecan1770PatientswithadvancedsolidtumorsknowntoexpressTrop-2(13tumortypesincluded)Sacituzumabgovitecan2200PatientswhohaveadvancedsolidtumorswithhighTrop-2expressionLadiratuzumabvedotin2264PatientswithadvancedsolidtumorsknowntoexpressLIV1(7tumortypesincluded)Anetumabravtansine1173PatientswithadvancedMesothelin-expressingsolidtumorsTR1801-ADC140PatientswithadvancedcMet-expressingsolidtumorsRC88-ADC131Patientswithadvancedmesothelin-expressingsolidtumors研究人群预测性生物标志物的探索靶点

不等同于单抗的生物标志物payload细胞毒素敏感性相关的生物标志物剂量探索ADC的药效和毒性作用主要来自于游离小分子化合物，通常其临床起始剂量的拟定方法与大多数全身给药的小分子药物相同，应将动物剂量与人体剂量进行等效剂量种属间换算。基于拟定的适应症考虑毒性耐受终点和安全系数。拟用于晚期肿瘤患者的ADC，常用方法是基于啮齿类动物STD10（10%的动物出现严重毒性反应剂量）等效剂量的1/10和非啮齿类动物HNSTD（最高非严重毒性剂量）等效剂量的1/6估算起始剂量，为了保障受试者的安全，一般取其中较低者作为起始剂量。对于具有免疫激动特性的ADC，应基于最低预期生物效应水平（MABEL）估算起始剂量。CDE，抗体偶联药物非临床研究技术指导原则（征求意见稿）剂量探索从分子量大小和空间体积方面讲，ADC药物结构中的主体主要是抗体，因此表现出诸多与单抗类似的药代动力学特征。从安全的角度来看，药物的毒性是剂量限制因素。在开发早期全面了解ADC及其组成部分的PK和PD，以及它们与安全性和有效性结果的关系，对于优化ADC剂量至关重要。强烈推荐在首次人体研究中采用宽剂量范围，并在早期临床试验（如1期或2期的扩展队列研究）里选择多个不同的剂量水平用于评估ADC分子的安全性和活性。充分利用来自早期临床研究数据，评估ADC及其组成部分的暴露量与安全性和/或有效性的关系，结合其他支持性数据，如药效学生物标志物数据和受体占位/靶点饱和数据，选择关键研究或特定患者亚群研究的给药策略。FDA,ClinicalPharmacologyConsiderationsforAntibody-DrugConjugates.GuidanceforIndustry(DRAFTGUIDANCE)剂量探索DESTINY-Breast01(DS8201-A-U201)研究设计T-DM1intolerant6.4

mg/kg(n=22)5.4

mg/kg(n=22)PKstage(n=65)Dosefindingstage(n=60)Continuationstage(n=~110)Part2aRP2D(n=100)5.4mg/kg(n=30)6.4mg/kg(n=30)Part1Part2BasedonPK(1:1)Part2bRP2D(Open-ended)T-DM1resistant/refractory7.4

mg/kg(n=21)HER2-positiveunresectableand/ormetastaticT-DM1-resistant/refractorybreastcanceraR(1:1:1)联合治疗策略DragoJZ,etal.NatRevClinOncol.2021;18(6):327-344.a.抗原下调/缺失b.内化或溶酶体降解异常c.载荷耐受/外排增加ADC向肿瘤组织输送促进靶抗原表达/内化增强有效载荷活性促进抗肿瘤免疫O'MalleyDM,,etal.GynecolOncol.2020;157(2):379-385.联合治疗策略增加ADC向肿瘤组织输送靶向FRɑ的ADC药物联合贝伐珠单抗治疗铂耐药卵巢癌促进靶抗原表达/内化AbrahamJ,etal.JClinOncol.2019;37(29):2601-2609.联合治疗策略T-DM1联合来那替尼治疗转移性HER2阳性乳腺癌促进抗肿瘤免疫联合治疗策略ADC药物联合免疫检查点抑制剂治疗乳腺癌的临床试验SainiKS,etal.

ExpertOpinBiolTher.2021;21(7):945-962.24moΔ=6.5%

增强有效载荷活性II期随机部分/D组vsC组（CCOD：2018年4月）II期扩展部分/G组+H组（CCOD：2020年1月）BR(n=40)Pola+BR(n=40)Pola+BR(n=106)IRC基于PET-CT评估的EOT-CRn(%)7(17.5%)16(40.0%)42(39.6%)95%CI(7.3,32.8)(24.9,56.7)(30.3,49.6)Δ(95%CI);p值22.5(2.6,40.2);p=0.0261*-联合治疗策略Polatuzumab

Vedotin联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗既往接受过至少一种治疗的R/RDLBCL与标准治疗R-CHOP相比，Pola联合R-CHP治疗一线DLBCL患者显示出对PFS具有统计学显著性和临床意义的改善风险控制抗体的特异性、连接子的稳定性、有效载荷的性质等因素都可能影响ADC药物的安全性，具有相同靶点、相似有效载荷的ADC药物研发过程中，可相互参考的安全性风险特征和研发经验有限。在临床研发阶段，应加强对于ADC药物安全性的监测和相关数据收集，充分揭示其安全性特征。对于独特的安全性特征，建议积极探索发生机制，如果无法在人体内完成研究和分析的，可进行非临床方面的探索。CortiC,etal.

Cancers(Basel).2021;13(12):2898.风险控制安全性特征的种族差异EMILIA全球EMILIA亚洲ELAINA（中国）Kadcyla（N=490）Kadcyla（N=80）Kadcyla（N=151）肝毒性（总体）三级及以上152（31%）43（8.8%）28（35%）9（11.3%）119（78.8%）13（8.6%）血小板减少（总体）三级及以上149（30.4%）68（13.9%）42（52.5%