复旦大学生物医药项目推荐

复旦大学生物医药项目推荐一．以菊芋为原料的生物技术及产品开发项目简介：果糖基能源植物——菊芋，俗名洋姜，鬼子姜，生长适应性强，不与粮争地，减少土地荒漠化，是一种抱负的生物质资源作物。菊芋的重要成分菊粉，是由多个果糖分子通过-2,1-果糖苷键连接成的多聚果糖，其末端有一个葡萄糖残基以-1,2糖苷键连接，呈直链结构。我们以菊芋为原料的生物技术及产品开发涉及到以下几个方面：生物酶法制备高果糖浆：高果糖浆比蔗糖甜，适合糖尿病人群食用的天然糖。通过我们20数年的潜心研究，获得了具有很高生产能力和很高酶比活的酵母基因工程菌株，用于生产菊粉外切酶。菊粉在菊粉外切酶的作用下产生高果糖浆。生物酶法制备寡聚糖：寡糖有助于肠道微生物生长，提高人体免疫力。菊粉在菊粉内切酶的作用下产生寡聚糖。我们运用基因工程技术方法，获得了可以高产菊粉内切酶的酵母基因工程菌株，用于生产制备菊粉内切酶，水解菊粉，生物酶法制备寡聚糖。生物能源：菊芋重要成分是菊糖，通过我们数年对酵母基因工程菌株的改造，将菊粉酶的编码基因导入乙醇的生产菌株中，获得了可以以菊芋为原料，一步法制备乙醇的酵母基因工程菌株，直接用于生物乙醇是制备；同时，一种新型的酵母工程菌株还可以以菊芋为原料，产生柴油。为生物新能源提供了可连续发展的后备技术。此外，我们有系列可用于饲料添加、工业、食品用生物酶的制备技术，可转让、合作/委托，具有规模化工业发酵生产能力的诚意者，请Email联系。二．有机降解菌在环保技术中的应用项目简介：本项目属于生物技术在生态环保领域中的应用。项目组运用自主研发的有机降解菌降解有机物的核心技术，消灭或减量化解决环保领域中所要解决的有机废弃物，同时达成生态化目的，还能实现资源的循环运用。项目成熟度：项目组已经完毕有机降解菌的发掘与基础研究工作，并在上海市科委资助和社会力量的支持下，运用其多学科优势和现已掌握的环保技术方面的资源优势，各方通力，已经在有机废弃物（重要指人粪、禽畜粪、有机生活垃圾）生态解决的产业化研发及中试方面做了以下工作：（1）已积累了300多种有机降解菌的“出发菌种”，对其种属、遗传稳定性、药物敏感性等生物安全指标都做了权威鉴定；（2）经多次分离、筛选和选育，结合各种物理条件，经多次实验，合理配伍后，得到一组能较好消化固体有机垃圾（如：干粪便、污泥等）和液态有机废弃物（如：泔脚、尿液）的功能微生物菌群，使之与相关机械装置相匹配，能有效解决和降解固液有机废弃物；（3）筛选、哺育能消除“异臭味”，能改善环境气味的菌群，使生态厕所等环境有所改善；（4）固体有机垃圾（如：干粪、餐饮垃圾、污泥等）经解决后可成为优质有机肥，如再加入一些经选育的微生物菌群及生物活性物质，使之成为更高效的生态肥（非传统肥料），有机生活垃圾经微生物解决后的残渣是生态农业中极好的种植基质；（5）对液态有机废弃物通过深度解决后，使水质达成国家二级排放标准；（6）筛选到的功能菌株经合理配伍后在垃圾生化解决机及生态厕所样机等机械产品中经半年左右时间的实际应用，其效果得到肯定和好评；（7）研发的污水解决新工艺结合功能微生物降解有机废弃物的核心技术已经在污水解决现场取得很好的效果，与常规方法相比，污泥产量减少80%以上。知识产权及项目获奖情况：在餐饮泔脚解决、粪便集中解决、污泥减量化治理过程中，有机降解菌发挥了积极有效的作用，配合环保领域中的科学合理工艺，我们所推出的一系列微生物技术已经获得了国家、省级以及地市级高新技术认定及科技成果鉴定证书。应用前景：本项目在贯彻生态文明建设，实行节能减排及废弃资源再生运用过程中极具推广价值。本项目的产业化市场潜力巨大，它的有效实行将是一项服务经济建设、造福子孙后代、有助于构建和谐社会的善举。合作方式：以技术服务的方式实行产学研合作。三．人源C型、G型溶菌酶重组蛋白产业化介绍项目简介：感染性疾病一直是人类健康和生命的重要威胁。目前对于细菌性感染，抗生素及人工合成抗菌药物仍是最重要的治疗手段。然而不断出现的多重耐药细菌使感染性疾病的治疗困难重重。因此寻找与开发与传统抗生素结构与作用机制及作用靶位不同的抗菌药物已是当务之急。溶菌酶是具有以上特点的一种新型的具有抗菌活性的蛋白，是专门作用于微生物细胞壁的水解酶，由129个氨基酸残基组成的碱性球蛋白,它能切断肽聚糖中N-乙酰胞壁酸(NAM)与N-乙酰葡萄糖胺(NAG)之间的β-1,4-糖苷键之间的联结,破坏肽聚糖支架,在内部渗透压的作用下细胞胀裂开,引起细菌裂解。该酶广泛存在于人体多种组织中,鸟类和家禽的蛋清。目前已有鸡溶菌酶口腔消毒喷雾剂等外用制剂用于临床，但在人体内会产生免疫原性与毒副作用。复旦大学遗传工程国家重点实验室的余龙课题组于1998年克隆出了全新的人重组溶菌酶人源C型溶菌酶重组蛋白和人源G型溶菌酶重组蛋白，并在体外表达纯化出了纯度极高的这2种人源重组蛋白，它们都由天然溶菌素酶重组而来，所以安全可靠无免疫原性。并且有文献报道基因重组人溶菌酶能保护炎症部位的正常组织，克制多形核粒细胞向炎症部位移动，衰减炎症部位由多形核粒细胞所产生的超氧化物的作用，保护机体在炎症反映时由于免疫应答过度而发生的组织损伤。此外重组人溶菌酶由于系人体来源，仅对致病菌具有杀伤力，对有益菌无抗菌活性，并且能促使有益菌增殖，最大限度的改善人体肠道等器官的微生态系统。这些均是通常所用的抗生素无法产生的保护作用和有益作用。人源C型溶菌酶重组蛋白和人源G型溶菌酶重组蛋白的制备工艺通过初步研究，已经能完毕中式规模的生产和制剂需要，目前都已经获得国家专利。四．蓝藻水华生态治理措施及案例分析项目简介：随着对藻类爆发机制研究的进一步,人们逐步结识到控藻、除藻是一个典型的生态问题。化学、物理方法成本高，并也许带来二次污染等问题，近年来，越来越不受到重视，人们开始转向无污染，且运营成本低的生态方法。我国十五期间重点治理的三大湖泊（滇池、太湖、巢湖）就是采用生态方法的思绪进行的。但是由于生态技术的水华防治方法尚未成熟，如普遍采用滤食鱼系统对蓝藻滤食效果不好，含藻鱼粪再度导致蓝藻扩散。一些关键技术难点未得到解决，使得目前三湖治理效果不甚明显。复旦大学水污染治理研究室团队从生物环境重优化概念出发，彻底摒弃传统的化学治藻，在大量实地调查与实验室研究的基础上，充足运用城市原水水库可调节流量、水位等特点，设计出一套水流流量调控与食物链控藻结合方法，成功地建立了一个蓝藻、滤食鱼、螺等三者之间的全新动态关系模式，并发展出水体浊度调控技术，充足发挥了滤食鱼形成泥质含藻粪便的作用，使大量蓝藻随之沉至库底而不致再度随机扩散，并被底栖原生动物系统降解，最终达成了有效完全地控制蓝藻水华灾害的目的。通过改善水质来解决蓝藻水华的方法“远水救不了近火”，像宝钢水库和陈行水库三类水质、高流量水体也暴发蓝藻水华，说明蓝藻水华暴发还存在其它综合环境因素影响。本团队通过在宝钢水库进行大流量受控实验，从生态治理工程技术上提出“生态陷阱治理蓝藻水华”的途径，改变了目前通过解决富营养化水质才干治理蓝藻水华的技术路线。通过上海4个典型大面积水域（水质状态从III类水至劣V类，从封闭水域到开放性水域）暴发蓝藻水华治理的实践成功案例说明，在不改变富营养化条件下，也可以达成针对蓝藻水华的治理效果，即使是劣V类水质也可以有效的防止蓝藻水华暴发。五．心肌缺血保护及抗肿瘤一类新药候选药物炔丙基半胱氨酸（SPRC）的研究与开发项目简介：烯丙基半胱氨酸（allylcysteine，SAC）是陈年大蒜提取物（agedgarlicextract）中天然有机硫化合物，具有烯丙基巯基基团(-S-CH2CH=CH2)，我们初次阐述了SAC心肌保护的作用及也许的分子机制，美国生理学报为此发表了专题评论文章，对本研究给予了高度评价。在SAC的基础上成功地合成了炔丙基半胱氨酸（SPRC），通过结构优化后衍生物炔丙基半胱氨酸（propargylcysteine，SPRC）具有和SAC同样的活性基团，我们研究发现，SPRC对大鼠急性心肌梗死模型具有显著的心肌保护作用，并且系统地阐明了其通过刺激内源性H2S释放及抗氧化、抗凋亡等途径而发挥心肌保护作用的分子机制（JCardiovascPharmacol.54:139-46,2023）。该研究将使用更低剂量，更为安全的SPRC作为心肌缺血保护的一种新途径。本研究成果已经申请了专利（中国专利申请号.0，PCT/CN2023/001409和美国专利申请号US/12185056），并且荣获了“2023年度上海药学科技二等奖”。最新研究发现SPRC具有显著的体外抗肿瘤活性。目前我们已经完毕了SPRC保护心肌缺血的药效学研究及体外抗肿瘤活性的研究，已经完毕SPRC中试放大工艺和大规模合成（5Kg），正在全面开展SPRC的临床前研究。市场前景：2023年《中共中央国务院关于深化医药卫生体制改革的意见》提出，加快建设医疗保障体系……从重点保障大病起步。新医改重点保障大病治疗，对患者和抗肿瘤药物的研发都是有利的。我国肿瘤发病率较高，目前抗癌药多为进口药，价格很高，许多家庭难以承受肿瘤治疗费用。新医改重点保障大病治疗，将对我国抗肿瘤药物研发起到巨大的推动作用。我国抗肿瘤药物市场潜力巨大，新医改方案的实行无疑将进一步推动这一市场的发展。据卫生部记录，肿瘤发病率快速上升，我国每年新增肿瘤患者160万～170万，现有肿瘤患者总数约为450万。肿瘤疾病导致的死亡人数排列第一位，大约为每10万人死亡134.54人，在疾病死亡因素中占25.47%，并且比例还在逐年增长。SPRC来源于大蒜有效成份的重要功能基团，合成工艺简朴，毒性较低，对多种肿瘤细胞的克制作用确切。由于抗肿瘤药物市场前景十分广阔，同时由于目前药物疗效的局限性，SPRC作为新的疗效确切、低毒的抗肿瘤药物具有十分广阔的市场前景。本项目如能顺利进行，那么结构优化后的大蒜中有机硫化合物的重要功能基团SPRC很也许成为我国四百万癌症患者用于治疗肿瘤的一种新的选择。这不仅具有创新意义，更具有重大的科学及社会经济价值。新药类别：（生物药、化学药、中药或其他，几类）合成一类研发进度：已经完毕心肌缺血保护的所有药效学研究及体外抗肿瘤活性的研究，已经完毕SPRC中试放大工艺和大规模合成（5Kg），正在全面开展SPRC的临床前研究。六．益母草碱作为心血管保护药的开发和研究项目简介：目前研究表白，益母草碱（Leonurine，4-胍基-n-丁酰基-丁香酸）是益母草的特异成分，其分子式为：C14H21N3O5。有文献报道益母草碱可以通过克制外钙内流和内钙释放舒张血管平滑肌，而对缺血心肌的作用未见有报道。我们初次从体内与体外缺血心肌筛选模型，科学地评估了有效纯化的结构单体益母草碱的心血管保护作用，结果表白益母草碱能明显减少梗死面积和增长缺血心肌细胞的存活率；能减少乳酸脱氢酶和肌酸激酶的漏出率，减轻心肌损伤的限度；可以提高抗氧化酶的活性和减轻脂质过氧化水平，克制心肌细胞凋亡和减轻细胞内钙超载，表白所述的益母草碱对缺血心肌具有明显的保护作用，重要通过抗氧化和克制凋亡而发挥作用。目前在心肌缺血方面前期实验已申报中国发明专利（A）、美国（US--A1）及PCT（WO2023/015561A1）新药专利。同时本课题组挖掘益母草碱在其它方面的作用，研究结果表白益母草碱体外明显克制人源黑色素瘤和乳腺癌肿瘤细胞的增值，同时体外具有明显抗炎作用，克制炎症因子的释放及炎症相关酶蛋白的表达，益母草碱的多靶点、多途径、副作用小的特点，为治疗疾病提供了一个新的选择，不同于传统的妇科用药，益母草碱也许在严重威胁人类健康的心肌缺血、动脉粥样硬化、脑缺血、恶性肿瘤方面的疾病，具有良好的应用前景市场前景：心脑血管疾病严重危害人民健康的重大疾病，越来越受到医药科研工作者的广泛关注，据世界卫生组织预计，到2023年左右，我国和其他发展中国家将迎来缺血性心脏病的“流行”顶峰。虽然西药，如血管紧张素转化酶克制剂、钙拮抗剂、血管紧张素II受体拮抗剂等，在临床前及临床研究中均已被证明具有心脏保护作用，但是随之而来的副作用也不容忽视。所以研制针对危害人类健康的疾病的特效药是迫切需求，中药是我国几千年传统文化的结晶，我国拥有世界上最丰富的中药资源，也是世界上最大的药材生产国。同时由于中药的多靶点、多途径、副作用小以及生物和化学方面的多样性等作用特点，因此对传统中药的研究越来越受到人们的重视，对疾病治疗作用也具有更广泛的应用前景。我们研究和开发的益母草碱是针对10类严重危害人民健康的重大疾病之一的心脑血管疾病进行研究的项目，具有广泛的市场应用前景，该项目是开发一种在高血压及脑中风病人中应用的保护心脏的创新药物，该项目创新性明显、意义重大。鉴于目前我国有1亿左右的高血压病人，本新药的开发成功，将产生巨大的社会和经济效应。项目申请专利：益母草中的特异单体益母草碱的体外对缺血心肌的保护作用。朱依谆，刘新华，朱依纯，候爱君，孙逊。公开号：ATHERAPEUTICAPPLICATIONOFLEONURINEINTREATINGISCHEMICCARDIOMYOPATHY.朱依谆，刘新华，朱依纯，侯爱君，孙逊。（PCT专利，国际申请号：PCT/CN2023/001409）TherapeuticApplicationofLeonurineinTreatingCardiomyopathy.朱依谆，刘新华，朱依纯，侯爱君，孙逊。（美国专利，公开号：US--A1）七．高纯度茶皂素的生产项目简介：高纯度茶皂素的精制加工工艺设备简朴，操作简便，技术含量较高。生产出的产品纯度最高达95%（HPLC检测）。通常市场上茶皂素产品为淡黄色粉末，但用本项目工艺生产出的产品为纯白色结晶，可用于医药、化妆品等规定较高的行业，以及对外原料出口。茶皂素作为表面活性剂在医药、农药和化妆品行业需求量大。除了国内市场，以色列等国外市场也有不小的需求。茶皂素来源于茶籽，因此它是一种环境和谐型天然表面活性剂，在化妆品行业与十二烷基乙醚硫酸钠等合成表面活性剂相比具有优势。在中国广大的长江中下游南方产茶地区，茶皂素的原料茶籽饼粕往往作为榨取茶油之后的废弃物扔掉。而现在生产的茶皂素大都由于加工工艺问题而导致产品档次低，很多只能大量低价售出作为工业原料使用。因此，生产出高质量的茶皂素对国内某些地区发展循环经济，发展技术型农村中小公司，是一个很好的切入点，并且可以作为一项核心技术或一个龙头产品，形成辐射作用。研发进度：完毕；到实验室产品合作方式：不限产权情况：复旦大学药学院掌握全套生产技术及工艺八．散结止痛巴布剂项目简介：散结止痛巴布剂为散结止痛膏改剂型品种，具有软坚散结，消肿止痛的功效，临床用于乳腺增生症和乳痛症的治疗。巴布剂继承了传统膏药重要经皮肤吸取发挥作用，避免了肝脏的“首过效应”和胃肠道破坏的优点，又克服了传统膏药易发生过敏反映、透皮性差等缺陷、具有强力渗透、载药量大，可反复粘贴、生产成本低等优点。目前本项目已经完毕了临床前研究的大部分工作，涉及药材的提取纯化、巴布剂制备工艺和透皮吸取特性的研究、质量标准的制定以及中试生产等。已完毕的药效学实验结果表白散结止痛巴布剂可以显著减少乳腺增生大鼠的血浆雌激素水平、升高孕激素浓度，从而减少乳腺小叶和腺泡增生的数量和面积、减少乳腺导管的分泌物数量，显示本品巴布剂具有乳腺增生病的良好治疗前景。目前正在进一步开展皮肤刺激性、过敏性和长期毒性的考察。预计2023年年终即可进行中药新药注册申报。市场前景：乳腺增生病,是妇女的常见病、多发病,特别多发于育龄女性,随着我国生活节奏的加快及饮食结构的改变,乳腺增生病和乳腺癌的发病率有明显上升的趋势,据国内报道,在30～50岁妇女中发病率为15%,在乳腺专科门诊中占50%～70%,其发病早已占乳腺疾病的首位。散结止痛橡胶膏尽管临床疗效好，但剂型存在缺陷，将其改善为巴布剂可大大增长患者的顺应性，可带来相称可观的经济效益。自七十年代后期起日本的成型巴布剂每年以10%的速度递增，现在的销售额已达成200亿日元。1993-2023年在全球各类制剂的销售平均增长率中，透皮制剂为20.7%，位居榜首，其它各类制剂的增长为0.5-8.4%，遥遥领先于其它制剂。由此可见，散结止痛巴布剂不管在乳腺增生病的治疗方面还是剂型的推广应用方面都具有广阔的市场前景。获奖情况：上海市科学技术委员会中药现代化专项资助(项目编号：07DZ19713)国家重大科技专项经费资助（项目编号：2023ZX09310-006）合作方式：共同开发或技术转让。产权情况：即将申请专利。九．具抗动脉粥样硬化作用的鞘磷脂合酶克制剂的研究和开发项目简介：鞘磷脂合酶（SMS）是鞘磷脂生物合成最后一步关键酶，近年研究发现它与细胞凋亡和动脉粥样硬化症密切相关，鞘磷脂合酶是一个重要的和潜在的药物靶点。我们经合理药物设计，发现了系列有机小分子SMS克制剂，其中化合物105具有中档的体外酶克制活性，并在小鼠实验中，能减少肝脏SMS活性，还能显著克制动脉粥样硬化斑块的生成。这些实验结果显示化合物105具良好的抗动脉粥样硬化作用。因药物作用在鞘磷脂生物合成最后环节，也许产生的副作用较小。市场前景：SMS是一潜在的新的抗动脉粥样硬化靶点，化合物105是第一个具稳定结构的SMS克制剂，如能成功开发，将成为一个有全新作用机制的具自主知识产权的一类新药。产权情况：已申请国家发明专利获国家或地方资助及获奖情况国家自然科学基金资助（2023年-2023年）新药类别：化学药一类合作方式：实验室研究和临床前研究十．核苷类抗病毒药物的研究与开发项目简介：本项研究重要是通过对现有抗乙肝类药物的构效关系研究,设计与合成新奇结构的核苷类化合物,评估其抗HBV的活性,从中发现具有开发前景的候选分子.目前已申请一项抗乙肝病毒药物的中国专利，为下一步的创新药物发现奠定化学合成方法学的基础。市场前景：慢性乙型肝炎是由侵入肝脏的乙肝病毒引起的,可导致终生感染、肝硬化。80%原发性肝癌由慢性乙肝引起,全球有3.5亿人口感染,中国是全世界感染乙型肝炎病毒人数最多的国家,约1.2亿人,是全球乙肝和肝癌承担最沉重的国家,每年用于乙肝治疗费用超过3千亿元.因此,研究与开发抗乙肝类药物具有巨大的社会效益和经济利益研发进度：药物发现合作方式：共同研究与开发十一．潜在治疗动脉粥样硬化的CETP克制剂的研究与开发项目简介：已初步完毕新型CETP克制剂的合成方法学研究，新型化合物库的构建及生物评价正在进行中。市场前景：虽然他汀类药物已成为防治冠心病及动脉粥样硬化最成功的治疗方案，但是仍有60％的治疗患者并没有获得盼望疗效，这是由于他汀类药物的治疗途径是减少低密度或超低密度脂蛋白胆固醇水平。最近的流行病学研究表白，高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）水平过低，导致冠心病的危险更大。每提高0.1mg/mlHDLC水平，其患冠心病的风险减少2-3%，因此，治疗冠心病的新途径是提高HDLC，大量的分子生物学实验、动物实验以及临床实验数据已证实，这个目的可以通过克制胆固醇酯转运蛋白（CETP）来实现。目前CETP克制剂的研制成为各大国际制药公司的优先开发计划之一。研发进度：药物发现合作方式：共同研究与开发获奖情况：自然基金资助十二．人参皂苷Rd的开发项目简介：人参皂苷Rd属原人参二醇系稀有人参皂苷。Rd具有特异性阻断受体依赖性钙离子通道的功能，在肾功能保护、调节免疫、克制人宫颈癌(HeLa)细胞生长、诱导COX-2产生、防辐射方面具有其他皂苷单体没有的独特作用；在镇痛、神经保护作用方面，Rd相对于其他单体皂苷也较强。人参皂苷Rd可开发成防辐射、治疗心血管疾病、炎症、创伤以及损伤引起的体内外出血等方面的药物。因此，Rd是一种极具潜力的药物资源，获得大量、高纯度的人参皂苷Rd具有重要的科研意义和社会价值。但是人参皂苷Rd在野生人参中含量极低（小于0.4%），因此直接从天然产物中分离成本高效率低。本研究是运用霉菌好气性发酵技术，应用生物转化方法，以三七植物中富含的人参皂苷Rb1为底物，将其转化为稀有人参皂苷Rd，并初次建立安全性更好，收率更高、成本更低的大孔树脂纯化工艺，制备纯度达成98%以上的化合物单体。项目进度：1．运用UV-LiCl联合诱变，运用高浓度人参皂苷定向筛选的方法，得到能耐受高浓度底物，并且能专一性转化人参总皂苷中Rb1到人参皂苷Rd的突变株Paecilomycesbainiersp.229-72．对Paecilomycesbainiersp.229-7的发酵培养基和转化条件进行了优化，该菌在优化的发酵条件下，在250mL摇瓶中，投料浓度高达20mg/mL，转化率达成94.9%。3．建立了10L发酵罐生产工艺，采用二级发酵，10L发酵罐装液量为6L，投料浓度2%（w/v）时，通过控制溶氧、转速、pH和温度等，克分子转化率可以达成88.9%。4．建立了分离纯化工艺，通过大孔树脂粗分、脱水及精制后，转化产物人参皂苷Rd纯度可以达成98%左右，回收率60%以上。优势前景：本研究采用Paecilomycesbainiersp.229-7转化人参总皂苷制备人参皂苷Rd，具有底物耐受性好，投料浓度高和转化时间短的优点。本研究所采用的底物为三七茎叶总皂苷，而报道的其他具有专一性转化能力的菌种作用的底物为纯的人参皂苷Rd，且投料浓度极低（仅为0.25mg/mL），转化时间长（7~8d），而本菌在投料浓度20mg/mL时，转化时间仅为3d。因此Paecilomycesbainiersp.229-7更具有工业化生产潜力；自主知识产权：一种运用微生物转化制备人参皂苷Rd的方法,中国专利，申请号:.7十三．抗动脉粥样硬化药--基因工程apoAI的开发项目简介：高密度脂蛋白（HDL）是血浆中重要的脂蛋白，参与胆固醇的逆向转运，因而具有抗动脉粥样硬化作用。人载脂蛋白A-Ⅰ（ApoA-Ⅰ）是HDL的重要载脂蛋白，是HDL功能的重要执行者。ApoA-Ⅰ还具有抗内毒素、抗病毒、抗氧化、抗凝、和抗炎作用。因此ApoA-Ⅰ在胆固醇的转运、代谢、抗动脉粥样硬化、抗炎、抗病毒及克制急性相炎症反映导致的组织损伤中起重要作用，目前其已成为脂类代谢研究的重点之一。目前ApoA-Ⅰ重要从人血清分离提取，但由于人血液供应短缺和难以解决的血液污染等问题，很难实现产业化。本课题组运用基因工程技术初次在毕赤酵母表达系统实现了ApoA-Ⅰ的高效表达。14L表达水平达250mg/L，是目前表达水平最高的。建立了快速简便的分离方法，完毕了抗高血脂和动脉粥样硬化动物实验，结果表白，动脉粥样硬化模型兔子静脉注射ApoA-Ⅰ可明显克制动脉斑块的进一步形成。此外，肝脏表面存在ApoA-Ⅰ特异性受体，将ApoA-Ⅰ、脂溶性抗乙肝药物制备成脂质体，动物实验表白ApoA-Ⅰ具有明显的肝靶向性，因此ApoA-Ⅰ将成为潜在的肝靶向载体。市场前景:有高血脂、动脉粥样硬化引起的系列心血管疾病已成为危害人类生命健康和生存质量的重要疾病，目前临床用于降血脂和抗动脉粥样硬化的药物以他汀类为主，机理是克制HMGCOA还原酶，进而克制胆固醇的合成，能逆转动脉硬化斑块的药物还没有，而以ApoA-Ⅰ为重要成分的HDL具有逆转动脉硬化斑块的功能，因而是一个市场前景良好的抗动脉粥样硬化药物获奖情况:获上海市重点项目支持，获上海市药学科技二等奖十四．D-氨基酸氧化酶作为工业用酶的开发项目简介：用途：两步法催化头孢菌素制备7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA），DL-氨基酸的分离和a-酮酸的制备自主知识产权：中国发明专利申请号：.9项目进度：实验室中试发酵工艺和纯化工艺已定优势和前景：7-ACA是生产临床半合成头孢菌素类抗生素的关键原料,市场需求量大,传统的生产方法是采用化学工艺应用亚硝酸酯法和硅酯法裂解头孢菌素C（CPC），环节较多、条件苛刻，且使用有毒的化学试剂，给环境导致污染。而以D-氨基酸氧化酶（DAAO）氧化头孢菌素C生产戊二酰-7-氨基头孢酶烷酸（GL-7-ACA），再由GL-7-ACA酰化酶催化脱酰生产7-ACA。有望使半合成头孢菌素的重要中间体更具经济竞争力目前商品D-氨基酸氧化酶重要来源于微生物发酵提取，但产率低不适于工业化。已有大肠杆菌、酿酒酵母等表达系统表达D-氨基酸氧化酶的报道，但均因产率未实现工业化。毕赤酵母表达系统以其独有的优势和高效表达可用于工业化生产。前期基础：运用分子生物学手段构建了三株胞内表达DAAO基因工程菌，14L发酵罐平均表达水平12023IU/L，建立了简便的分离纯化方法。此外构建了带组氨酸标记的DAAO基因工程菌，发酵水平13000IU/L左右，可一步快速分离纯化。目前已完毕实验室14L发酵罐发酵工艺和分离纯化工艺。十五．青霉素G酰化酶（penicillinGacylase,PGA,）项目简介：用途：酶法水解青霉素G制备6-氨基青霉烷酸项目进度：实验室发酵工艺、纯化已定优势和前景：PGA能水解青霉素G产生6-氨基青霉烷酸（6-APA）,6-APA是半合成青霉素的关键中间体；现已在许多微生物体内发现有该酶存在，其中大肠杆菌的PGA是工业应用上最为重要的来源，但与大肠杆菌的PGA相比，来自克莱博氏菌的青霉素G酰化酶具有对温度、pH的耐受性，与有机溶剂的共溶性，并且易固定化等优点。本项目的PGA是采用基因工程技术运用大肠杆菌表达系统制备来自克莱博氏菌青霉素G酰化酶。前期基础：构建了PGA基因工程菌，发酵水平高达15，000U/L，运用Ni-IDA层析柱可一步纯化此融合蛋白。并运用全细胞对重组的KcPGA进行了固定，与游离酶相比，固定化酶在高温条件下（55℃和60℃）还保持着60%以上的活力，即在高温条件下，固定化酶比游离酶稳定。这对于固定化酶作为生物催化剂在工业生产上应用是极为有利的。循环使用4次后，固定化酶的相对活力还保持在80%以上，当循环使用6次后，固定化酶的相对活力尚有50%。十六．冻干重组人过氧化氢酶基本情况：国家治疗用生物制品一类临床适应症：烧伤等急性氧化损伤自主知识产权：中国发明专利：项目进度:目前已经完毕产品的表达，纯化等制备，正在进行临床前研究。项目简介：优势：与其他来源的过氧化氢酶相比，重组人源的过氧化氢酶能避免使用临床上也许带来的免疫反映。与其他扛氧化剂相比，人源过氧化氢酶能高效的清除过氧化氢，阻断体内高毒性的羟自由基的生成，减轻自由基带来的氧化损伤。可外用于抗烧伤等创伤治疗，还可用于缺血再灌流引起的组织氧化损伤，病毒或其他因素引起的肺炎损伤等等急性氧化损伤症状，尚有也许应用于长期性的抗衰老治疗。前景：仅烧伤创面治疗，全国每年都有2023多万患者，假如能进行应用，那是一个巨大的市场。尚有SARS等急性肺部损伤引起患者的死亡率极高，使用人源过氧化氢酶有效的减轻其肺部损伤症状，将对临床治疗带来极高的价值。综合其他适应症应用，产业化过氧化氢酶将具有非常可观的市场价值。产业化：酵母细胞高效稳定表达，工艺高效稳定，生产周期短，产率高，成本低，且不受来源的限制。目前已经完毕实验时14L发酵罐生产工艺和分离纯化工艺。十七．新型乙肝治疗药物恩替卡韦/H组合物临床前研究基本情况：项目类型：I（V）类新药临床适应症：乙型肝炎自主知识产权：中国发明专利项目进度：药效、初步药代工作，正在进行制剂研究。项目简介：由于病毒自身结构特点及异变易特性，至今尚无有效杀灭病毒的特效药物。乙型肝炎，特别是慢性乙型肝炎的治疗是目前尚未解决的世界难题。研究证明，HBV的连续存在和不断复制是导致病情进展的关键因素。因此，清除或持久克制HBV的复制是抗HBV治疗慢性乙肝的重要手段。目前常用的抗HBV药物有干扰素、核苷类似物(nucleosideanalogues)和免疫调节剂。但核苷类似物对HBV抗原作用有限，对cccDNA无效,需长期给药，因此易产生耐药突变，导致停药后的反跳。另一方面病毒的连续感染对机体器官及功能导致极大伤害。因此临床上通常采用联合用药的措施，如艾滋病的“鸡尾酒疗法”，针对病毒复制、感染等多个环节采用不同功能及作用机制的药物多环节、多靶点的克制乃至杀灭病毒。但联合用药虽可达成综合治疗的目的，但用药量大、不仅加重肝脏代谢承担、肾毒性，又增长了治疗成本。因此本项拟开发具有协同治疗作用的恩替卡韦/H）的组合物。优势：组合物用药后恩替卡韦可快速克制病毒，H则对肝脏代谢的各种酶起调节作用，一方面大幅度减少恩替卡韦用量，减少毒副作用、减低耐药性；另一方面发挥H的消除由病毒引起的脂质急性氧化损伤、防止肝脏纤维化作用。两者发挥协同作用,保证连续性的疗效,组合药物还可大大减少治疗成本，减轻患者经济承担。此外作为I类新药，开发成本低、风险低、市场前景好。十八．伊马替尼（Gleevec）项目简介：甲磺酸伊马替尼（ImatinibMesylate），由瑞士诺华公司（Novartis）发明研制的新型抗癌药物，是一种选择性酪氨酸激酶克制剂（Atyrosinekinaseinhibitor），属苯胺喹唑啉类化合物。该药物通过克制酪氨酸激酶来有效治疗胃肠基质肿瘤（GastrointestinalStromalTumor，GIST）和血癌，即慢性骨髓性白血病（ChronicMyelogenousLeukemia，CML)。

美国FDA已于2023年5月批准伊马替尼可用于治疗慢性骨髓性白血病，该药物重要通过阻滞肿瘤生长过程中的异常酪氨酸激酶而发挥作用。伊马替尼同样可阻滞胃肠基质肿瘤细胞中的另一种异常酶。由于这些异常酶重要存在于肿瘤细胞中，因此伊马替尼可以杀灭肿瘤细胞，而对正常细胞的损害相对较小。2023年2月，美国FDA批准伊马替尼用于胃肠基质肿瘤的治疗。此外，伊马替尼在对小细胞肺癌（c-Kit基因异常）、慢性粒单核细胞白血病（与Tel-PDGFR融合蛋白相关）以及胶质母细胞瘤（存在着PDGF及其受体的自分泌生长环路）的治疗中也表现出了良好的疗效。伊马替尼是第一个在了解癌症的病因后合理设计开发，并取得了显著成效的肿瘤治疗药物，它的开发成功不仅是酪氨酸激酶克制剂发展中的里程碑，更可以说是癌症治疗的一个理程碑。传统的化疗或放射癌症治疗法在去除癌细胞的同时，也会对正常细胞导致伤害，容易产生副作用或导致病人抵抗力减低，易受感染。而伊马替尼在细胞膜内与底物竞争，克制Ber-Abl酪氨酸激酶磷酸化，阻断肿瘤细胞信号的传导，克制肿瘤细胞的生长，诱导其调亡。目前的研究显示伊马替尼治疗进展转移的GIST总有效率在50%左右，比传统化疗有效率高十倍以上，肿瘤生长控制率达成80%以上，起效最快在服药后24小时之内，出现症状改善如疼痛缓解、出血停止、客观检查如CT、MRI及PET发现在治疗后1～3个月肿瘤缩小，平均起效时间为13周（即3个月）。不良反映重要有水肿（体液潴留）、消化道症状、肌肉、骨骼疼痛、头痛、皮疹、潮红等。项目前景：甲磺酸伊马替尼是广泛用于治疗慢性粒细胞性白血病和胃肠道肿瘤的抗癌药。报道指，诺华的伊马替尼，2023年的销售额为6.1亿美元，2023年约8.9亿美元，2023年接近40亿美元。甲磺酸伊马替尼的市场极其广阔。本项目具有优化的合成路线，共六