人免疫缺陷病毒的受体与辅助受体

人免疫缺陷病毒的受体与帮助受体reeptrsandreeptrsfhuaniundefiienyvirusangxuezhuyingtianb(institutefirbilgy,aadeiasinia,beijing100080)keyrdsaquirediundefiienysyndre(aids),huaniundefiienyvirus,reeptr,reeptr人免疫缺陷病毒(huaniundefiienyvirus,hiv)是引起艾滋病的病原。由于该病的病死率较高，如今尚没有被普及担当的有用的医治要领，以是天下各国对艾滋病都非常器重。在熏染hiv时，hiv起首与靶细胞上的受体(reeptr)结合后，才气进入该细胞并在其内生殖。以是充实地相识hiv的受体及帮助受体(reeptr)，对操纵hiv的熏染和传播是至关紧张的。1hiv的受体早在10多年从前，人们就创造用抗d4抗原的单克隆抗体在体外可以制止病毒与细胞结合和病毒的熏染；随后又创造将d4基因转入到不表达d4分子的细胞中，使该细胞表达d4卵白[1]，这种表达d4抗原的细胞就能被hiv熏染，因此以为d4是hiv的受体。厥后经研究创造，hiv包膜糖卵白前体gp160转录后切割成gp120和gp41，二者以非共价键方法毗连在一起，形成别离由三个gp120和gp41所构成的寡聚体[2]，此中gp41可穿过病毒的包膜。gp120与宿主细胞的d4分子具有较高亲和力，通过二者的识别，病毒吸附到细胞的外貌并使gp41的构型产生变革，触发细胞间交融，受熏染并表达gp120的细胞与未受熏染的正常的d4细胞形成合胞体(synytiu)，而导致该正常细胞殒命[2]。2hiv的帮助受体2.1帮助受体与细胞嗜性株系时隔十年后，在1996年创造r5和xr4为hiv的帮助受体。由于d4分子自己只能诱导病毒包膜卵白构型改变，但还不克不及使hiv进入到靶细胞内部，必需借助与帮助受体作用才气进入细胞中[3]。比来eissenhrn等[4]和ha等[5]别离将两个穿膜糖卵白gp41的膜外大片断共结晶，所展现出的gp41焦点布局与流感病毒ha2卵白极为相近，以是推测hiv进入靶细胞的历程与流感病毒雷同。gp120与靶细胞外貌的d4分子结合，然后与帮助受体彼此作用，触发包膜糖卵白构型产生变革，这一变革使gp41表暴露来，使交融肽(fusinpeptide)穿透靶细胞。简直，hiv与d4的结合增长了gp120-r5的彼此作用服从，同时也证实xr4与细胞膜上的d4-gp120复合体结合[6]。厥后又有报道指出，人巨细胞病毒也可编码β-趋化因子受体us28，它可以被hiv-i用作帮助受体进入靶细胞[7]。差异泉源的病毒熏染差异范例细胞的本领是不雷同的，这称为细胞嗜性(ell-trpis)，全部的hiv株系都能熏染原始的(priary)d+4t淋巴细胞。很多新病毒株(priaryviralislate)能在单核细胞中很好复制，而不克不及熏染t细胞系，把这种株系归类为单核细胞或巨噬细胞嗜性株系(-trpistrains,-trp)[8]，反过来别的一些病毒株，特殊是那些能在体外造就的淋巴细胞中生殖的病毒株，又称为t-细胞系顺应株，只能熏染原始的t-淋巴细胞而不克不及熏染单核细胞或巨噬细胞，称为嗜t细胞病毒株(t-trpistrains,t-trp)[9]。-trp不克不及在体外诱导形成合胞体(称为非合胞体诱导型)，而t-trp那么能在体外诱导形成合胞体(称为合胞体诱导型)。1996年初，feng等[10]创造当t-trp的hiv进入靶细胞时利用xr4作为帮助受体；xr4的自然配体是趋化素(hekine)sdf-1，识别xr4的抗体制止t-trp进入靶细胞，而不克不及制止-trp的熏染。-trp的hiv利用r5作为帮助受体，同时r5是β-趋化素的受体。在性传播的hiv中约有90%以上的hiv是-trp，在艾滋病患者中的hiv也重要利用帮助受体r5，而利用xr4作为帮助受体那么很少[11]。但是，t-trp的hiv一旦在体内生殖，其毒力特殊强，并可促使病程加快[10]。2.2帮助受体与病毒熏染帮助受体的创造对相识病毒的传播和宿主的抗性具有紧张的意义。hiv-1的熏染并在宿主体内定植的株系(无论是性传播和垂直熏染照旧血流熏染)占优先职位的是-trp[6，7]。就是说只管在有些被熏染者体内既存在-trp又有t-trp，但原始熏染的大多数是hiv的-trp。比方有些人(某些妓女和hiv熏染者的夫妇等)不竭地打仗hiv，但不被熏染[11]。体外研究表白，这些欧洲人的外周血单核细胞(pb)抗-trp的熏染而不抗t-trp的熏染，在阐发它们的基因型时创造其r5是缺失纯合体，在其细胞外貌没有表达出该帮助受体，pb不克不及通报r5介导的信号。有人以为这是由于r5细胞重要漫衍在粘膜的外貌，通过性打仗使病毒进入该细胞[12]。但是通过注射毒品和担当被熏染血液输入的hiv阳性携带者中，其原始熏染的病毒株系也是-trp，这说明hiv的熏染不范围于粘膜外貌的细胞，初始熏染时必要单核细胞、巨噬细胞来对抗t-trp的侵染。影响r5和xr4基因表达的因素以及这些基因的点突变都影响病毒的熏染。il-2促进它们表达，从而加快病毒的熏染。帮助受体的配体(ligand)如β-趋化素可关闭大概淘汰hiv进入靶细胞[13]。别的，这些帮助因子的创造，对我们相识由-trp向t-trp的转换和受熏染者的发病历程也具有紧张的意义。在原始熏染时，-trp占主导职位，在大多数人体内都是-trp，但有的人体内确存在有t-trp的hiv，遗憾的是如今还不明晰-trp为什么存在这种上风和什么缘故原由可以或许使其永久变化为t-trp。病毒自己的变异大概是此中缘故原由之一；-trp的上风大概是由于得当-trp复制条件来维持，而这种条件不得当t-trp的复制，一旦这种平衡被一种或几种因素所粉碎就大概触发嗜性系转换。-trp的hiv在很多被熏染的人群特殊是恒久hiv阳性而不发病人体中的普及存在支持了这种说法，同时也证实宿主自己的因子在操纵嗜性系转换中起紧张作用。hiv嗜性系的转换使整个新的自然d+4t细胞群都被病毒熏染，如许就大概引起发病或促使病程加快。3受体与治疗弄明晰hiv是怎样进入靶细胞的，对付订定艾滋病的治疗计谋是有益的。滋扰病毒与受体的结合不失为一条防治hiv熏染和发病的可行途径。3.1针对d4分子抗d4分子的抗体可以关闭hiv的熏染力，制备直接识别病毒结合位点以制止病毒与d4分子结合。另有人提出用识别d4抗体的抗体(奇特型抗体)，它具有病毒识别的表位，使病毒与该抗体结合而不与d4分子结合[14]。识别gp120的中和抗体是制止病毒与其受体结合的本领之一，在无病症的hiv阳性携带者体内的中和抗体，可以或许减缓艾滋病患者的病程[14]。利用基因工程的要领制备与病毒gp120具有高亲和力的d4分子，rd4通过关闭病毒的附着来制止hiv的熏染和合胞体的形成。在用d4治疗被病毒熏染的猡猴时创造rd4可按捺病毒的生长和改进骨髓的成效[15]。肝素也可以阻断hiv与d4分子结合，从而防范熏染和合胞体的形成，而且证实这一化合物并没有毒性。别的和病毒膜卵白gp120具有配合序列的8肽与hiv竞争d4等，听说可以减轻病毒的熏染。3.2针对帮助受体5r5在hiv熏染初期起紧张作用，而xr4被厥后艾滋病发病时所出现t-trp的hiv所利用。同时，它们也是趋化因子的受体。趋化因子及其受体在体内的作用是引导特定的白细胞(leukyte)向炎症部位转移。全部t细胞趋化剂(heattratant)都选择地吸附影象/被活化的t细胞。r5是β-趋化素rantes、ipα和ipβ的受体，此中ip-1β利用r5作为重要受体，而别的趋化素除识别r5之外还识别别的一些受体。竞争实行表白ip-1β可与hiv竞争r5受体，制止病毒与细胞交融[15]。动物实行表现rantes可以增长巨噬细胞对病毒的抗性。xr4是sdf-1的受体，sdf-1可按捺t-trp的hiv；识别xr4的单克隆抗体可以按捺由sdf-1诱导产生细胞趋化性和细胞内钙的改变[17]。因此，在举行治疗时运用多肽或其配体来关闭r5，大概通过基因治疗来滋扰r5基因的表达，用识别帮助受体表位的疫苗来防范hiv的熏染，必要创立动物模子来试验针对帮助受体的治疗，由于hiv在非人源细胞中复制较差，而且还必要降服hiv进入动物细胞的停滞。r5也是猿猴免疫缺陷病毒(siv)的帮助受体，但siv株系的特性与t-trp相似，而与-trp相异[18]，因此利用猿猴举行试验不克不及完全反响hiv-1在体内的环境，以是有人提出利用产生人d+4r5的转基因小鼠来举行疫苗试验[18]。hivgp120与r5的彼此作用对中和抗体较为敏感，大部门抗体不克不及制止gp120与d4分子的结合，而能制止与r5的结合。由于r5是人体中的正常身分，其免疫原性较差，以是也就不克不及直接用它作为疫苗，但可以用r5卵白来挑选人源抗体库，抗体库具有普及的多样性，理论上任何抗原都能挑选到相应的抗体。利用β-趋化素在体外可以制止hiv-1熏染，听说在体内用β-趋化素举行治疗时，需将β-趋化素举行修饰，不然会使人体引起炎症反响[19]。中国科学院微生物研究所分子病毒室，北京100080参考文献[2]lifsns,reyesgr,grathsetal.aidsretrvirusinduedytpathlgy:giantellfratinandinvlveentfd4antigen.siene,1986,232:1123～1127[3]zhangl,huangy,hetetal.hiv-isubtypeandsend-reeptr.nature,1996,383:768[6]ul,gerardnp,yattretal.d4-induedinteratinfpriaryhiv-igp-120glyprteinsiththehekinereetrr-5.nature,1996,384:179～180[7]pleskff,trebute,breltaetal.identifiatinfahelinereeptrendedbyhuanytagalvirusasafatrfrhiv-ientry.siene,1997,276:1874～1877[8]heng-ayer,setd,tatenetal.bilgifeaturesfhiv-ithatrrelateithviruleneinthehst.siene,1988,240:80～82[9]nnrri,hrih,ayetal.inreasedviralburdenandytpathiityrrelateteprallyithd+4tlyphytedelineandlinialprgressininhuaniundefiienyvirustype1-infetedindividuals.jvirl,1993,67:1772～1777[10]fengy,brder,kennedypeetal.hiv-ientryfatr:funtinaldnalningfaseven-transebrane,gprtein-upledreeptr.siene,1996,272:872～877[11]fauias.hstfatrsandthepathgenesisfhiv-indueddisease.nature,1996,384:529～533[12]zhut,h,ning.gentypiandphentypiharaterizatinfhiv-iinpatientsithpriaryinfetin.siene,1993,261:1179～1181[13]letsherp,seitz,baggilinietal.ativefnkellbyhkines,hetaxis,a+2bilizatin,andenzyerelease.jexped,1996,184:569～577[17]bleul,fuhibrigger,asasnvasjetal.ahighlyeffiaiuslyphyteheattratant,strnalell-derivedfatr1(sdf-1).jexped,1996,184: