第七章 缺血-再灌注损伤-病理生理学课件

第七章缺血-再灌注损伤（Ischemia–Reperfusioninjury）病理生理学教研室杨昌山患者，男，54岁，因胸闷、大汗1h入急诊病房。体查：血压65/40mmHg，意识淡漠，心率37次/min，律齐。既往有高血压病史10年，否认冠心病史。心电图示Ⅲ度房室传导阻滞。给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等进行扩冠治疗。入院上午10时用尿激酶静脉溶栓。10时40分出现阵发性心室颤动（室颤），立即给予除颤，至11时20分反复发生室性心动过速、室颤，共除颤7次，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。冠状动脉造影证实：右冠状动脉上段85%狭窄，中段78%狭窄。病例分析为什么在溶栓后出现严重的心律失常?第一节概述

在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反而加重１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念１９6７年，Bulkley和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死１９８１年，Greenberg等证实猫小肠缺血3小时后再灌注时，粘膜损伤更严重临床：

休克微循环再通冠脉解痉、各种动脉搭桥术心脑血管栓塞再通（经皮腔内冠脉血管成形术-PTCA)心肺手术体外循环后心肺复苏断肢再植、器官移植血供恢复等

缺血-再灌注损伤概念：缺血的组织、器官经恢复血液灌注后不但不能使其功能和结构恢复，反而加重其功能障碍和结构损伤的现象称为缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury).从实践到理论地总结活性氧的作用钙超载白细胞的作用高能磷酸化合物生成障碍第三节发病机制2、自由基(freeradical):指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。化学性质活泼氧化性强半衰期短

①氧自由基(oxygenfreeradical)：以氧为中心的自由基称为氧自由基。如：超氧阴离子(O2·)、羟自由基(OH·)O2SLOW

O2

+H2O2O2+OH+OHHaber-Weiss反应(withoutFe3)FASTFe3O2

+H2O2O2+OH+OHFenton型Haber-Weiss反应②脂性自由基指氧自由基与多不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物，包括烷自由基（L·）、烷氧自由基（LO·）、烷过氧自由基（LOO·）等。

③氮中心自由基:包括一氧化氮（NO）、过氧亚硝基阴离子（ONOO-）1、线粒体内单电子还原生成氧自由基增加

黄嘌呤氧化酶(XO)10%

黄嘌呤脱氢酶(XD)90%Ca+2依赖性蛋白酶

2．血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加

缺氧交感-肾上腺髓质系统兴奋儿茶酚胺分泌增多代偿调节作用氧化产生氧自由基4、儿茶酚胺的自身氧化（四）活性氧的损伤作用1.膜脂质过氧化（lipidperoxidation）

-S-S-CH3-S-脂质-脂质交联OOHHO脂肪酸氧化OHHO从氧化的脂肪酸释出的丙二醛MDA①细胞膜结构破坏

②细胞器膜结构破坏

溶酶体破裂释放溶酶体酶，破坏细胞

线粒体肿胀、功能障碍，产能减少

肌浆网Ca2+-ATP酶活性降低使摄取的

Ca2+

减少，导致细胞内钙超负荷

③脂质信号分子生成异常蛋白质断裂蛋白质-蛋白质交联-S-S-CH3-S-脂质-脂质交联O二硫交联脂质-蛋白质交联氨基酸氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO2.蛋白质失活

3.DNA损伤活性氧的作用钙超载白细胞的作用高能磷酸化合物生成障碍(一)细胞内Ca2+的稳态调节Na+-Ca2+载体Ca2+BPr线粒体肌浆网Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVOCROC二、钙超载(calciumoverload)（二）细胞内钙超载的产生机制

各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，称为钙超载（calciumoverload）

（三）钙超载引起缺血／再灌注损伤的机制1.线粒体功能障碍2.激活钙依赖性降解酶

3.促进活性氧生成

4.破坏细胞骨架

活性氧的作用钙超载白细胞的作用高能磷酸化合物生成障碍（一）白细胞聚集的机制SELECTINSProgressiveActivationINTEGRINSCaptureSlowRollingFirmAdhesionTransmigrationRolling趋化因子粘附分子（adhesionmolecule)三、白细胞的作用

粘附分子（adhesionmolecule)

指细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一类大分子的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。功能：维持细胞结构完整细胞信号转导无复流现象(no-reflowphenomenon

)

恢复血液灌注后，缺血区依然得不到充分血流灌注的现象称无复流现象

.

（二）白细胞聚集在缺血-再灌注损伤中的作用1.阻塞微循环

2.释放活性氧3.释放各种颗粒成分4.产生各种细胞因子

四、高能磷酸化合物生成障碍1.线粒体受损

2.ATP合成的前身物质减少ROS钙超载血管内皮-白细胞代谢、能量改变IRI机制小结O2-H2O2HOClOHgutheart&vesselsairwaysbrain&nerves第四节机体主要器官的缺血-再灌注损伤一、心脏缺血-再灌注损伤心肌顿抑（myocardialstunning):指心肌经短暂缺血并恢复供血后，在一段较长时间内处于“低功能状态”，常需数小时或数天才可恢复正常功能的现象。

1.缺血-再灌注性心律失常2.心肌舒缩功能下降3.心肌结构的变化自由基和钙超载造成的心肌损伤及再灌注后细胞内外离子分布紊乱

心肌缺血性损伤和再灌注性损伤的主要表现缺血性损伤再灌注性损伤发病环节缺血、缺氧再灌注微小血管早期无堵塞现象微小血管堵塞、出现无复流现象心肌功能进行性下降心肌顿抑心律失常多缓慢发生多突然发生较少为室颤很快转化为室颤α-阻滞剂有效β-阻滞剂有效心电图ST段抬高，R波增高ST段不抬高，R波降低，出现病理性u波

二、脑缺血／再灌注损伤1.临床表现：感觉、运动或意识严重障碍2.脑电图：病理性慢波3.组织学变化：脑水