晚期结直肠癌整体治疗策略优化课件

主要内容mCRC流行病学特征及治疗概况2016ESMOmCRC共识指南（可NED，缩小肿瘤和疾病控制）左侧或右侧转移性结直肠癌对治疗决策的影响mCRC患者的三线治疗主要内容mCRC流行病学特征及治疗概况2016ESMO主要内容mCRC流行病学特征及治疗概况2016ESMOmCRC共识指南（可NED，缩小肿瘤和疾病控制）左侧或右侧转移性结直肠癌对治疗决策的影响mCRC患者的三线治疗主要内容mCRC流行病学特征及治疗概况2016ESMO结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一在男性肿瘤发病率中居第3位，女性中居第2位每年新发病例超过120万，死亡病例60.87万发病率最高：澳大利亚、新西兰、欧洲和北美；最低：非洲和中南亚男性发病比例远高于女性GlobalCancerStatistics.CACANCERJCLIN2011.➌➌➋➍结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一在男性肿瘤发病率中居第3位发达国家世界平均水平发展中国家发达国家世界平均水平发展中国家亚洲结直肠癌的流行病学男性女性亚洲结直肠癌的流行病学男性女性转移性结直肠癌药物治疗的发展CRC的化疗和生存期中位OSBSC5-FU

1.Cunningham,etal.Lancet1998;2.VanCutsem,etal.BJC2004

3.Rothenberg,etal.JCO2003;4.Hurwitz,etal.NEJM2004

5.Karapetis,etal.NEJM20086.VenookA,etal.2015ASCOAbstract伊立替康1卡培他滨2奥沙利铂3西妥昔单抗5贝伐珠单抗4

1980s 1990s2000s201120162016生存期月151052025300近30年来晚期结直肠癌患者的生存显著延长35转移性结直肠癌药物治疗的发展CRC的化疗和生存期中位OSBS生存延长的原因之一——药物发展及个体化治疗1.HurwitzH,etal.NewEnglJMed2004;350:2335–2342;

2.VanCutsemE,etal.JClinOncol2011;29:2011–2019;

3.SaltzLB,etal.JClinOncol2008;26:2013–2019;

4.DouillardJ-Y,etal.NEnglJMed2013;369:1023–1034;

5.HeinemannV,etal.LancetOncol2014;15:1065–1075;

6.VanCutsemE,etal.JClinOncol2015;33:692–700;

7.LenzH-J,etal.ESMO2014(AbstractNo.501O);8.ErbituxSmPCJune/201419.92Cetux+

FOLFIRI20.31Bev+

IFL21.33Bev+

XELOX/

FOLFOXCRYSTALNO16966AVF2107g23.52Cetux+

FOLFIRI23.84Pan+

FOLFOX

-428.75Cetux+

FOLFIRIFIRE-3*CRYSTALPRIME28.46Cetux+

FOLFIRI33.15Cetux+

FOLFIRI25.84Pan+

FOLFOX

-4CRYSTAL32.57Cetux+

FOLFOXCALGB/

SWOG

80405†FIRE-3*29.07Bev+

FOLFOXCALGB/

SWOG

80405†32.07Cetux+

FOLFIRICALGB/

SWOG

80405†35.27Bev+

FOLFIRICALGB/

SWOG

80405†PRIME靶向治疗中位

OS（月）3020Bev=bevacizumab;cetux=cetuximab;pan=panitumumab;

*FIRE-3didnotmeetitsprimaryendpointofsignificantlyimprovingORRinpatientswithKRAS(exon2)wtmCRCbasedoninvestigators’read5

†CALGB/SWOG80405didnotmeetitsprimaryendpointofsignificantlyimprovingOSinthecetuximab+FOLFOX/FOLFIRIvsbevacizumab+FOLFOX/FOLFIRIarminpatientswithKRAS(exon2)wtmCRC7‡CetuximabisapprovedinpatientswithRASwtmCRC.8CetuximabisnotindicatedforthetreatmentofpatientswithmCRCwhosetumorshaveRASmutationsorforwhomRAStumorstatusisunknown8个体化治疗KRAS外显子2wt‡扩展的RASwt单独化疗以西妥昔单抗为基础的治疗以帕尼单抗为基础的治疗以贝伐珠单抗为基础的治疗19.93XELOX/

FOLFOX15.61IFL18.62FOLFIRINO16966AVF2107gCRYSTAL单纯化疗CT=chemotherapy.个体化治疗给患者带来显著的生存获益生存延长的原因之一——药物发展及个体化治疗1.Hurw主要内容mCRC流行病学特征及治疗概况2016ESMOmCRC共识指南（可NED，缩小肿瘤和疾病控制）左侧或右侧转移性结直肠癌对治疗决策的影响mCRC患者的三线治疗主要内容mCRC流行病学特征及治疗概况2016ESMOmCRC病例：随访至今总生存时间59月2011.10.102011.10.13手术治疗（原发灶及肝转移灶）结肠癌术后辅助化疗随访28月正常FOLFOX6cyclePD2011.11.8-2012.3.1参加临床试验：化疗+靶向肝脏新发病灶FOLFOX*6+贝伐单抗2012.3.7-2012.92012.3.11-2012.9.102015.1.222015.2-2015.6介入治疗肝脏复发转化治疗至今随访正常FOLFIRI*2FOLFIRI*6+C225手术+射频FOLFIRI+C225*22015.1.272015.6.16术后化疗肝门消融部位放疗2015.7-2015.82015.9初诊：pT3N1aM1a（肝）mCRC病例：随访至今总生存时间59月2011.10.1022014ESMO指南:目标导向的治疗策略VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状组

2疾病控制/低毒无症状组

3患者目标并非所有患者需要高强度治疗最大程度缩小肿瘤潜在可切组

1治疗强度组0三药/双药

+靶向治疗双药

+靶向治疗持续治疗诱导

+维持手术低毒双药/单药

+靶向治疗FOLFOX围术期化疗2014ESMO指南:目标导向的治疗策略VanCutse2016ESMOmCRC共识指南VanCutsemetal.AnnalsofOncology0:1–38,2016;doi:10.1093/annonc/mdw2352016年7月7日在ESMO官方杂志AnnalsofOncology在线发表2016ESMOmCRC共识指南VanCutseme2016年ESMO指南患者的临床分类适合目标不适合(但可能适用)FP+/-贝伐珠单抗；减量双联化疗；抗EGFR抗体不适合BSCNED单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt双联化疗+抗EGFR抗体双联化疗±贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停CT+生物学治疗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2015’(presentedatWCGC2015);availableat(2).pdfESMO指南——多因素指导下的个体化决策路径（决策因素、层次及其权重）三联化疗±贝伐珠单抗或

CT+抗EGFR抗体2016年ESMO指南适合目标不适合(但可能适用)FP+/临床表现、肿瘤负担、肿瘤部位肿瘤生物学RAS突变状态BRAF突变状态年龄体力状态器官功能合并症毒性灵活性社会-经济因素生活质量、患者预期和偏好影响初始治疗决策的重要因素肿瘤特征患者特征治疗特征影响治疗决策的因素众多VanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2015’(presentedatWCGC2015);availableat(2).pdf临床表现、肿瘤负担、肿瘤部位肿瘤生物学RAS突变状态BRAF2016年ESMO指南患者的临床分类适合目标不适合(但可能适用)FP+/-贝伐珠单抗；减量双联化疗；抗EGFR抗体不适合BSCNED单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt双联化疗+抗EGFR抗体双联化疗±贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停CT+生物学治疗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2015’(presentedatWCGC2015);availableat(2).pdfESMO指南——多因素指导下的个体化决策路径（决策因素、层次及其权重）三联化疗±贝伐珠单抗或

CT+抗EGFR抗体2016年ESMO指南适合目标不适合(但可能适用)FP+/2016年ESMO指南患者的临床分类适合目标NED：无瘤状态单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt双联化疗+抗EGFR抗体双联化疗±贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停CT+生物学治疗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2015’(presentedatWCGC2015);availableat(2).pdfESMO指南——多因素指导下的个体化决策路径（决策因素、层次及其权重）三联化疗±贝伐珠单抗或

CT+抗EGFR抗体围术期转化优先全程管理2016年ESMO指南适合目标NED：无瘤状态单纯手术转移灶2016年ESMO指南患者的临床分类适合目标NED：无瘤状态单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt双联化疗+抗EGFR抗体双联化疗±贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停CT+生物学治疗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2015’(presentedatWCGC2015);availableat(2).pdfESMO指南——多因素指导下的个体化决策路径（决策因素、层次及其权重）三联化疗±贝伐珠单抗或

CT+抗EGFR抗体转化优先全程管理2016年ESMO指南适合目标NED：无瘤状态单纯手术转移灶初始可切除mCRC:ESMO2016肝转移切除的禁忌症：技术标准绝对相对肿瘤学标准肝外病灶不可切除数目≧5个治疗中肿瘤进展VanCutsemetal.AnnalsofOncology0:1–38,2016;doi:10.1093/annonc/mdw235初始可切除mCRC:ESMO2016肝转移切除的禁忌症：CRC初始可切除肝转移的处理策略治疗目标：NED→治愈局部治疗后疗效更好，减少复发，长期生存甄别快速进展者，避免过度/不必要的手术/局部治疗新辅助化疗：给予一个时间窗-“生物学等待窗”CRC初始可切除肝转移的处理策略治疗目标：NED→治愈新辅新辅助化疗的优点血管和淋巴管未损伤前予化疗，提高局部药物浓度；控制微小转移灶，减少复发和转移；降低临床分期，缩小原发病灶，增加手术机会；观察手术切除标本的病理检查，了解肿瘤对化疗药物的敏感性，利于术后化疗选择;诊断一经明确，即用疗药控制，不因术前准备和等待手术而放任肿瘤生长;术前化疗可使手术时肿瘤细胞增殖能力处于最低状态，减少术中癌细胞医源性播散.HPB(Oxford).

2016Jun;18(6):485-93LancetOncol.

2013Nov;14(12):1208-15.CancerTreatRev.

2009Dec;35(8):668-75.

新辅助化疗的优点血管和淋巴管未损伤前予化疗，提高局部药物浓度肝损伤：肝窦血管损伤、脂肪性肝炎、肝脏脂肪变性肿瘤早期进展，错过“手术机会的窗口期”；新辅助化疗获得完全缓解而使手术切除范围的确定变得异常困难，而手术范围的不确定可能导致术后肿瘤细胞的残留出血和影响伤口愈合新辅助化疗的缺点ClearyJM,etal.Oncologist,2009,14(11):1095-105RobinsonS,etal.SurgOncol,2011;20(2):57-72GaujouxS,etal.DigSurg,2011,28(2):114-20LehmannK,etal.AnnSurg.2012;255(2):237-47肝损伤：肝窦血管损伤、脂肪性肝炎、肝脏脂肪变性新辅助化疗的缺可切除异时性结肠癌肝或肺转移推荐2-3个月新辅助化疗可切除异时性结肠癌肝或肺转移推荐2-3个月新辅助化疗结肠癌肝转移：ESMO指南>4个肝转移灶肝转移灶直径>5cm同时性肝转移原发灶淋巴结阳性肿瘤标志物水平升高是预后不佳因素推荐>1个危险因素，建议术前新辅助化疗NordlingerB,etal.AnnOncol200920(6):985-92结肠癌肝转移：ESMO指南>4个肝转移灶NordlingEPOC研究：EORTC40983Lancet.

2008Mar22;371(9617):1007-16.

EPOC研究：EORTC40983Lancet.

20PerioperativeFOLFOX4chemotherapyandsurgeryversussurgeryaloneforresectablelivermetastasesfromcolorectalcancer(EORTC40983):long-termresultsofarandomised,controlled,phase3trial3年PFS提高8.1%，具有显著差异PerioperativeFOLFOX4chemothe40983的结果-OS新辅助化疗：没有生存的获益40983的结果-OS新辅助化疗：没有生存的获益EPOC（40983）结果的启示主要研究终点：降低术后的复发次要研究重点：未能延长OS阳性结果的临床试验肯定了围手术期（术前）FOLFOX化疗的意义EPOC（40983）结果的启示主要研究终点：降低术后的复发初始可NED肝转移：新辅助/辅助治疗策略的优化新辅助能用靶向药物吗？初始可NED肝转移：新辅助/辅助治疗策略的优化围手术期化疗：抗EGFR靶向治疗的价值？PresentedByJohnNeilPrimrose,MD,FRCSat2013ASCOAnnualMeetingNEWEPOC研究设计围手术期化疗：抗EGFR靶向治疗的价值？PresentedPresentedByJohnNeilPrimrose,MD,FRCSat2013ASCOAnnualMeetingNEWEPOC研究结果PFS

OS20.5月14.1月39.1月中位OS未达到PresentedByJohnNeilPrimrosNEWEPOC：结果引起质疑Nordlinger等建议这些数据可能不支持该试验结论:1.

纳入了肿瘤RAS突变患者

2.手术质量控制

3.纳入了手术结局未满足预期研究目标患者4.数据不完整

5.入组患者及其接受方案的多样性

6.术后死亡

7.矛盾的ORR和PFS结果

不应该基于NewEpoc的结果改变目前的临床实践

JCOCommentsandControversy2014;58:3989NEWEPOC：结果引起质疑Nordlinger等建议这些mCRC的新辅助：NCCNmCRC的新辅助：NCCN初始可切除mCRC:ESMO2016VanCutsemetal.AnnalsofOncology0:1–38,2016;doi:10.1093/annonc/mdw235技术上容易切除但伴有一个或多个不良预后因素的CRCLM，术前化疗方案：单纯FOLFOX更强烈方案：两药化疗+靶向（Cet,Bev）三药化疗±Bev初始可切除mCRC:ESMO2016VanCutsem初始可切除mCRC:ESMO2016DArnold,etal.WCGIC2015注：术前新辅助尚无标准指证术后辅助有共识不推荐靶向药物预后差？预后因素：多个转移灶最大径≥5cm原发灶切除距离转移瘤出现的时间（同时性转移为0）原发瘤淋巴结阳性肿瘤标记物（CEA）升高2012ESMO结直肠癌处理专家共识指南Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516技术标准FOLFOX围手术期化疗（或最好的全身治疗方案）FOLFOX围手术期化疗不做术前化疗（或潜在的辅助化疗）转化治疗用最好的全身治疗方案差好极好容易困难预后信息(肿瘤生物学行为)新辅助转化初始可切除mCRC:ESMO2016DArnold,2016年ESMO指南患者的临床分类适合目标NED：无瘤状态单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt双联化疗+抗EGFR抗体双联化疗±贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停CT+生物学治疗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2015’(presentedatWCGC2015);availableat(2).pdfESMO指南——多因素指导下的个体化决策路径（决策因素、层次及其权重）三联化疗±贝伐珠单抗或

CT+抗EGFR抗体围术期全程管理2016年ESMO指南适合目标NED：无瘤状态单纯手术转移灶抗-EGFR试验n治疗组ORROR增加的缓解率CRYSTAL*1367FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI66%39%3.11(p<0.001)27%PRIME*2512FOLFOX+帕尼单抗FOLFOX60%47%NR(p=0.003)13%贝伐珠单抗试验n对照的组别ORROR增加的缓解率NO16966†31401FOLFOX/XELOX+贝伐珠单抗FOLFOX/XELOX38%38%1.00

(p=0.99)0%ITACa†4376FOLFOX4/FOLFIRI+贝伐珠单抗FOLFOX4/FOLFIRI51%50%(p=0.87)1%1.VanCutsemE,etal.JClinOncol2015;33:692–700;2.DouillardJ-Y,etal.EurJCancer2015;51:1231–1242;

3.SaltzLB,etal.JClinOncol2008;26:2013–2019;4.PassardiA,etal.AnnOncol2015;26:1201–1207抗EGFR单抗更能提高RAS野生型患者的ORR抗-EGFR试验n治疗组ORROR增加的缓解率CRYSTA头对头研究显示：与贝伐珠单抗联合化疗相比，西妥昔

联合化疗显著提高(K)RAS野生型mCRC患者ORR1.StintzingS,etal._ESMO2014(Abstractno.LBA11).*回顾性分析p=Fisher’s确切检验（双侧）；根据RECIST1.1标准评估肿瘤缓解情况；独立的、治疗组别盲态的中心影像评估2.LenzHJ,etal.ESMO2014(Abstractno.501O),*n=319可评价缓解情况,回顾性分析KRASwt*RASwt*KRASwtRASwtP值0.0160.0030.02<0.01ORR（%）头对头研究显示：与贝伐珠单抗联合化疗相比，西妥昔

联合化疗显YeLC,etal.JClinOncol.2013;31(16):1931-8

.VanCutsemE,etal.JClinOncol.2015;33:692-700.2.BokemeyerC,etal.EurJCancer.2015;51:1243-1252.TAILOR研究中山医院研究

中国研究同样证实

：西妥昔单抗在ORR的巨大优势YeLC,etal.JClinOncol.202016年ESMO指南患者的临床分类适合目标NED：无瘤状态单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt双联化疗+抗EGFR抗体双联化疗±贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停CT+生物学治疗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2015’(presentedatWCGC2015);availableat(2).pdfESMO指南——多因素指导下的个体化决策路径（决策因素、层次及其权重）三联化疗±贝伐珠单抗或

CT+抗EGFR抗体围术期全程管理2016年ESMO指南适合目标NED：无瘤状态单纯手术转移灶临床适合肿瘤缩小疾病控制治疗目标临床分类分子分型BRAFmtRASmtRASwt三联化疗±贝伐珠单抗或

CT+抗EGFR抗体两药/三药化疗

±

贝伐珠单抗两药化疗+抗EGFR单抗VanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2015’(presentedatWCGC2015);availableat(2).pdf.2016ESMO指南推荐——以缩小肿瘤为目标的

RASwtmCRC患者推荐化疗联合抗EGFR单抗为治疗首选临床适合肿瘤缩小疾病控制治疗目标临床分类分子分型BRAFmTRIBE研究中位

OS,月n贝伐珠单抗

+FOLFIRI贝伐珠单抗

+FOLFOXIRIHR(95%CI)p值治疗意向人群(ITT)50825.829.80.80(0.65–0.98)0.030RAS及

BRAF可评估人群35724.928.60.84(0.66–1.07)0.159RAS及

BRAFWT9333.541.70.77(0.46–1.27)0.522*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)BRAFMT2810.719.00.54(0.24–1.20)RASWT12126.837.10.78(0.51–1.20)0.658*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)*交互的P值Loupakis,etal.ASCO2015初治，不可手术

mCRC

(N=508)贝伐珠单抗

+

FOLFIRI*

(n=256)贝伐珠单抗

+FOLFOXIRI*

(n=252)R贝伐珠单抗

+

5-FU/LV

(n=114)贝伐珠单抗

+5-FU/LV

(n=130)PDPD诱导维持*Upto12cyclesTRIBE研究中位OS,月n贝伐珠单抗+FOLFIRIESMO2016：转化治疗中靶向药物的推荐DArnold,etal.WCGIC2015RAS野生型：优先考虑FOLFOX/FOLFIRI+抗EGFR制剂（西妥昔单抗或帕尼单抗）；也可使用贝伐单抗RAS突变：FOLFOXIRI+贝伐单抗ESMO2016：转化治疗中靶向药物的推荐DArnold2016年ESMO指南患者的临床分类适合目标NED：无瘤状态单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt双联化疗+抗EGFR抗体双联化疗±贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停CT+生物学治疗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2015’(presentedatWCGC2015);availableat(2).pdfESMO指南——多因素指导下的个体化决策路径（决策因素、层次及其权重）三联化疗±贝伐珠单抗或

CT+抗EGFR抗体围术期转化优先全程管理2016年ESMO指南适合目标NED：无瘤状态单纯手术转移灶临床适合肿瘤缩小疾病控制治疗目标患者的临床分类VanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2015’(presentedatWCGC2015);availableat(2).pdf转化成可切除或可接受局部治疗延长生存治疗目标仍是制定临床决策的首要影响因素OS疾病控制

安全性可靠，减少毒副作用生活质量延长OS临床适合肿瘤缩小疾病控制治疗目标患者的临床分类VanCut试验

n对照的组别OS,月HR延长的生存期,

月CRYSTAL1*367FOLFIRI+爱必妥FOLFIRI28.420.20.69p=0.00248.2↑PRIME2*512FOLFOX+帕尼单抗FOLFOX26.020.20.78p=0.045.8↑*RAS野生型

(回顾性分析)靶向药物的出现提高mCRC患者的生存贝伐珠单抗试验n对照的组别OS,月HR延长的生存期,

月AVF21075815IFL+

贝伐珠单抗IFL20.315.60.66P<0.0014.7↑NO16966†31401FOLFOX/XELOX+贝伐珠单抗FOLFOX/XELOX21.319.90.89p=0.0771.4ITACa†4376FOLFOX4/FOLFIRI+贝伐珠单抗FOLFOX4/FOLFIRI20.821.31.13p=0.317-0.5VanCutsemE,etal.JClinOncol2015;33:692–700;2.DouillardJ-Y,etal.EurJCancer2015;51:1231–1242;

3.SaltzLB,etal.JClinOncol2008;26:2013–2019;4.PassardiA,etal.AnnOncol2015;26:1201–12075.Hurwitzetal.NEJM2004试验n对照的组别OS,月HR延长的生存期,月CRYST2016ESMO指南推荐——以疾病控制为目标的mCRC靶向药物适用于大多数患者的一线治疗.患者应接受化疗(单药/双联)联合贝伐珠单抗一线治疗，对于RAS野生型患者，推荐选择EGFR抗体治疗.患者应每2-3个月进行一次评估。若存在疾病控制良好征象，患者应继续接受治疗，如果2次重新评估后存在疾病控制良好征象，则应考虑首选积极维持治疗VanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2015’(presentedatWCGC2015);availableat(2).pdf

2016ESMO指南推荐——以疾病控制为目标的mCRC靶向药2016年ESMO指南患者的临床分类适合目标NED：无瘤状态单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt双联化疗+抗EGFR抗体双联化疗±贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停CT+生物学治疗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2015’(presentedatWCGC2015);availableat(2).pdf三联化疗±贝伐珠单抗或

CT+抗EGFR抗体2016ESMO指南推荐整体治疗策略2016年ESMO指南适合目标NED：无瘤状态单纯手术转移灶主要内容mCRC流行病学特征及治疗概况2016ESMOmCRC共识指南（可NED，缩小肿瘤和疾病控制）左侧或右侧转移性结直肠癌对治疗决策的影响mCRC患者的三线治疗主要内容mCRC流行病学特征及治疗概况2016ESMO晚期结直肠癌整体治疗策略优化课件晚期结直肠癌整体治疗策略优化课件80405&FIRE-3：左半mCRC,爱必妥可带来30个月以上的OS获益80405KRAS野生型N=1025右1°N=293中位OS（月）左1°N=732中位OS（月）LogRankp（校正*）西妥昔单抗16.736P<0.001贝伐珠单抗24.231.4P=0.017KRAS突变型N=252右1°中位OS（月）左1°中位OS（月）LogRankp（校正*）西妥昔单抗23.327.9p=0.22贝伐珠单抗2331.1p=0.27FIRE-3RAS野生型N=333右1°N=88中位OS（月）左1°N=306中位OS（月）LogRankp（校正*）西妥昔单抗18.338.3P<0.001贝伐珠单抗2328.0P=0.034*已对生物制剂、化疗方案、既往辅助治疗、既往放疗、年龄、性别进行校正4.6mP=0.04*10.3mP=0.002*1.FIRE-3Presentedat2016ASCOmeeting.2.CALGB80405Presentedat2016ASCOmeeting.80405&FIRE-3：左半mCRC,爱必妥可带来30个晚期结直肠癌整体治疗策略优化课件晚期结直肠癌整体治疗策略优化课件晚期结直肠癌整体治疗策略优化课件患者的临床分类适合治疗目标不适合(但也许能从治疗中获益)不适合NED单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)降低肿瘤负荷

(肿瘤退缩)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt双联化疗+抗EGFR抗体三联化疗±贝伐珠单抗或

CT+抗EGFR抗体两药/三药化疗+贝伐珠单抗三药化疗或联合靶向？CT+贝伐珠单抗RASwtRASmt左半右半左半右半双联化疗+抗EGFR抗体或抗VEGF三药化疗±靶向治疗以疾病控制为目标的RASwtmCRC患者，左半结肠患者接受西妥昔单抗联合化疗可带来大于3年的OS；右半结肠患者预后较差，靶向药物的获益有限，主要还是以分子分型为主导2016ESMO指南推荐——以疾病控制为目标的患者

患者的临床分类适合治疗目标不适合不适合NED单纯手术转移灶明主要内容mCRC流行病学特征及治疗概况2016ESMOmCRC共识指南（可NED，缩小肿瘤和疾病控制）左侧或右侧转移性结直肠癌对治疗决策的影响mCRC患者的三线治疗主要内容mCRC流行病学特征及治疗概况2016ESMO晚期结直肠癌整体治疗策略优化课件晚期结直肠癌整体治疗策略优化课件晚期结直肠癌整体治疗策略优化课件晚期结直肠癌整体治疗策略优化课件晚期结直肠癌整体治疗策略优化课件小结我国mCRC发病率增加，生存期逐渐延长2016ESMOmCRC共识指南（可NED，缩小肿瘤和疾病控制）左侧或右侧转移性结直肠癌对治疗决策的影响，肠癌分子分型下的精准治疗是必然趋势mCRC患者的三线治疗选择：瑞戈非尼、免疫检测点、法米替尼等小结我国mCRC发病率增加，生存期逐渐延长2016E谢谢大家谢谢大家主要内容mCRC流行病学特征及治疗概况2016ESMOmCRC共识指南（可NED，缩小肿瘤和疾病控制）左侧或右侧转移性结直肠癌对治疗决策的影响mCRC患者的三线治疗主要内容mCRC流行病学特征及治疗概况2016ESMO主要内容mCRC流行病学特征及治疗概况2016ESMOmCRC共识指南（可NED，缩小肿瘤和疾病控制）左侧或右侧转移性结直肠癌对治疗决策的影响mCRC患者的三线治疗主要内容mCRC流行病学特征及治疗概况2016ESMO结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一在男性肿瘤发病率中居第3位，女性中居第2位每年新发病例超过120万，死亡病例60.87万发病率最高：澳大利亚、新西兰、欧洲和北美；最低：非洲和中南亚男性发病比例远高于女性GlobalCancerStatistics.CACANCERJCLIN2011.➌➌➋➍结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一在男性肿瘤发病率中居第3位发达国家世界平均水平发展中国家发达国家世界平均水平发展中国家亚洲结直肠癌的流行病学男性女性亚洲结直肠癌的流行病学男性女性转移性结直肠癌药物治疗的发展CRC的化疗和生存期中位OSBSC5-FU

1.Cunningham,etal.Lancet1998;2.VanCutsem,etal.BJC2004

3.Rothenberg,etal.JCO2003;4.Hurwitz,etal.NEJM2004

5.Karapetis,etal.NEJM20086.VenookA,etal.2015ASCOAbstract伊立替康1卡培他滨2奥沙利铂3西妥昔单抗5贝伐珠单抗4

1980s 1990s2000s201120162016生存期月151052025300近30年来晚期结直肠癌患者的生存显著延长35转移性结直肠癌药物治疗的发展CRC的化疗和生存期中位OSBS生存延长的原因之一——药物发展及个体化治疗1.HurwitzH,etal.NewEnglJMed2004;350:2335–2342;

2.VanCutsemE,etal.JClinOncol2011;29:2011–2019;

3.SaltzLB,etal.JClinOncol2008;26:2013–2019;

4.DouillardJ-Y,etal.NEnglJMed2013;369:1023–1034;

5.HeinemannV,etal.LancetOncol2014;15:1065–1075;

6.VanCutsemE,etal.JClinOncol2015;33:692–700;

7.LenzH-J,etal.ESMO2014(AbstractNo.501O);8.ErbituxSmPCJune/201419.92Cetux+

FOLFIRI20.31Bev+

IFL21.33Bev+

XELOX/

FOLFOXCRYSTALNO16966AVF2107g23.52Cetux+

FOLFIRI23.84Pan+

FOLFOX

-428.75Cetux+

FOLFIRIFIRE-3*CRYSTALPRIME28.46Cetux+

FOLFIRI33.15Cetux+

FOLFIRI25.84Pan+

FOLFOX

-4CRYSTAL32.57Cetux+

FOLFOXCALGB/

SWOG

80405†FIRE-3*29.07Bev+

FOLFOXCALGB/

SWOG

80405†32.07Cetux+

FOLFIRICALGB/

SWOG

80405†35.27Bev+

FOLFIRICALGB/

SWOG

80405†PRIME靶向治疗中位

OS（月）3020Bev=bevacizumab;cetux=cetuximab;pan=panitumumab;

*FIRE-3didnotmeetitsprimaryendpointofsignificantlyimprovingORRinpatientswithKRAS(exon2)wtmCRCbasedoninvestigators’read5

†CALGB/SWOG80405didnotmeetitsprimaryendpointofsignificantlyimprovingOSinthecetuximab+FOLFOX/FOLFIRIvsbevacizumab+FOLFOX/FOLFIRIarminpatientswithKRAS(exon2)wtmCRC7‡CetuximabisapprovedinpatientswithRASwtmCRC.8CetuximabisnotindicatedforthetreatmentofpatientswithmCRCwhosetumorshaveRASmutationsorforwhomRAStumorstatusisunknown8个体化治疗KRAS外显子2wt‡扩展的RASwt单独化疗以西妥昔单抗为基础的治疗以帕尼单抗为基础的治疗以贝伐珠单抗为基础的治疗19.93XELOX/

FOLFOX15.61IFL18.62FOLFIRINO16966AVF2107gCRYSTAL单纯化疗CT=chemotherapy.个体化治疗给患者带来显著的生存获益生存延长的原因之一——药物发展及个体化治疗1.Hurw主要内容mCRC流行病学特征及治疗概况2016ESMOmCRC共识指南（可NED，缩小肿瘤和疾病控制）左侧或右侧转移性结直肠癌对治疗决策的影响mCRC患者的三线治疗主要内容mCRC流行病学特征及治疗概况2016ESMOmCRC病例：随访至今总生存时间59月2011.10.102011.10.13手术治疗（原发灶及肝转移灶）结肠癌术后辅助化疗随访28月正常FOLFOX6cyclePD2011.11.8-2012.3.1参加临床试验：化疗+靶向肝脏新发病灶FOLFOX*6+贝伐单抗2012.3.7-2012.92012.3.11-2012.9.102015.1.222015.2-2015.6介入治疗肝脏复发转化治疗至今随访正常FOLFIRI*2FOLFIRI*6+C225手术+射频FOLFIRI+C225*22015.1.272015.6.16术后化疗肝门消融部位放疗2015.7-2015.82015.9初诊：pT3N1aM1a（肝）mCRC病例：随访至今总生存时间59月2011.10.1022014ESMO指南:目标导向的治疗策略VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状组

2疾病控制/低毒无症状组

3患者目标并非所有患者需要高强度治疗最大程度缩小肿瘤潜在可切组

1治疗强度组0三药/双药

+靶向治疗双药

+靶向治疗持续治疗诱导

+维持手术低毒双药/单药

+靶向治疗FOLFOX围术期化疗2014ESMO指南:目标导向的治疗策略VanCutse2016ESMOmCRC共识指南VanCutsemetal.AnnalsofOncology0:1–38,2016;doi:10.1093/annonc/mdw2352016年7月7日在ESMO官方杂志AnnalsofOncology在线发表2016ESMOmCRC共识指南VanCutseme2016年ESMO指南患者的临床分类适合目标不适合(但可能适用)FP+/-贝伐珠单抗；减量双联化疗；抗EGFR抗体不适合BSCNED单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt双联化疗+抗EGFR抗体双联化疗±贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停CT+生物学治疗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2015’(presentedatWCGC2015);availableat(2).pdfESMO指南——多因素指导下的个体化决策路径（决策因素、层次及其权重）三联化疗±贝伐珠单抗或

CT+抗EGFR抗体2016年ESMO指南适合目标不适合(但可能适用)FP+/临床表现、肿瘤负担、肿瘤部位肿瘤生物学RAS突变状态BRAF突变状态年龄体力状态器官功能合并症毒性灵活性社会-经济因素生活质量、患者预期和偏好影响初始治疗决策的重要因素肿瘤特征患者特征治疗特征影响治疗决策的因素众多VanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2015’(presentedatWCGC2015);availableat(2).pdf临床表现、肿瘤负担、肿瘤部位肿瘤生物学RAS突变状态BRAF2016年ESMO指南患者的临床分类适合目标不适合(但可能适用)FP+/-贝伐珠单抗；减量双联化疗；抗EGFR抗体不适合BSCNED单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt双联化疗+抗EGFR抗体双联化疗±贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停CT+生物学治疗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2015’(presentedatWCGC2015);availableat(2).pdfESMO指南——多因素指导下的个体化决策路径（决策因素、层次及其权重）三联化疗±贝伐珠单抗或

CT+抗EGFR抗体2016年ESMO指南适合目标不适合(但可能适用)FP+/2016年ESMO指南患者的临床分类适合目标NED：无瘤状态单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt双联化疗+抗EGFR抗体双联化疗±贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停CT+生物学治疗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2015’(presentedatWCGC2015);availableat(2).pdfESMO指南——多因素指导下的个体化决策路径（决策因素、层次及其权重）三联化疗±贝伐珠单抗或

CT+抗EGFR抗体围术期转化优先全程管理2016年ESMO指南适合目标NED：无瘤状态单纯手术转移灶2016年ESMO指南患者的临床分类适合目标NED：无瘤状态单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt双联化疗+抗EGFR抗体双联化疗±贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停CT+生物学治疗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2015’(presentedatWCGC2015);availableat(2).pdfESMO指南——多因素指导下的个体化决策路径（决策因素、层次及其权重）三联化疗±贝伐珠单抗或

CT+抗EGFR抗体转化优先全程管理2016年ESMO指南适合目标NED：无瘤状态单纯手术转移灶初始可切除mCRC:ESMO2016肝转移切除的禁忌症：技术标准绝对相对肿瘤学标准肝外病灶不可切除数目≧5个治疗中肿瘤进展VanCutsemetal.AnnalsofOncology0:1–38,2016;doi:10.1093/annonc/mdw235初始可切除mCRC:ESMO2016肝转移切除的禁忌症：CRC初始可切除肝转移的处理策略治疗目标：NED→治愈局部治疗后疗效更好，减少复发，长期生存甄别快速进展者，避免过度/不必要的手术/局部治疗新辅助化疗：给予一个时间窗-“生物学等待窗”CRC初始可切除肝转移的处理策略治疗目标：NED→治愈新辅新辅助化疗的优点血管和淋巴管未损伤前予化疗，提高局部药物浓度；控制微小转移灶，减少复发和转移；降低临床分期，缩小原发病灶，增加手术机会；观察手术切除标本的病理检查，了解肿瘤对化疗药物的敏感性，利于术后化疗选择;诊断一经明确，即用疗药控制，不因术前准备和等待手术而放任肿瘤生长;术前化疗可使手术时肿瘤细胞增殖能力处于最低状态，减少术中癌细胞医源性播散.HPB(Oxford).

2016Jun;18(6):485-93LancetOncol.

2013Nov;14(12):1208-15.CancerTreatRev.

2009Dec;35(8):668-75.

新辅助化疗的优点血管和淋巴管未损伤前予化疗，提高局部药物浓度肝损伤：肝窦血管损伤、脂肪性肝炎、肝脏脂肪变性肿瘤早期进展，错过“手术机会的窗口期”；新辅助化疗获得完全缓解而使手术切除范围的确定变得异常困难，而手术范围的不确定可能导致术后肿瘤细胞的残留出血和影响伤口愈合新辅助化疗的缺点ClearyJM,etal.Oncologist,2009,14(11):1095-105RobinsonS,etal.SurgOncol,2011;20(2):57-72GaujouxS,etal.DigSurg,2011,28(2):114-20LehmannK,etal.AnnSurg.2012;255(2):237-47肝损伤：肝窦血管损伤、脂肪性肝炎、肝脏脂肪变性新辅助化疗的缺可切除异时性结肠癌肝或肺转移推荐2-3个月新辅助化疗可切除异时性结肠癌肝或肺转移推荐2-3个月新辅助化疗结肠癌肝转移：ESMO指南>4个肝转移灶肝转移灶直径>5cm同时性肝转移原发灶淋巴结阳性肿瘤标志物水平升高是预后不佳因素推荐>1个危险因素，建议术前新辅助化疗NordlingerB,etal.AnnOncol200920(6):985-92结肠癌肝转移：ESMO指南>4个肝转移灶NordlingEPOC研究：EORTC40983Lancet.

2008Mar22;371(9617):1007-16.

EPOC研究：EORTC40983Lancet.

20PerioperativeFOLFOX4chemotherapyandsurgeryversussurgeryaloneforresectablelivermetastasesfromcolorectalcancer(EORTC40983):long-termresultsofarandomised,controlled,phase3trial3年PFS提高8.1%，具有显著差异PerioperativeFOLFOX4chemothe40983的结果-OS新辅助化疗：没有生存的获益40983的结果-OS新辅助化疗：没有生存的获益EPOC（40983）结果的启示主要研究终点：降低术后的复发次要研究重点：未能延长OS阳性结果的临床试验肯定了围手术期（术前）FOLFOX化疗的意义EPOC（40983）结果的启示主要研究终点：降低术后的复发初始可NED肝转移：新辅助/辅助治疗策略的优化新辅助能用靶向药物吗？初始可NED肝转移：新辅助/辅助治疗策略的优化围手术期化疗：抗EGFR靶向治疗的价值？PresentedByJohnNeilPrimrose,MD,FRCSat2013ASCOAnnualMeetingNEWEPOC研究设计围手术期化疗：抗EGFR靶向治疗的价值？PresentedPresentedByJohnNeilPrimrose,MD,FRCSat2013ASCOAnnualMeetingNEWEPOC研究结果PFS

OS20.5月14.1月39.1月中位OS未达到PresentedByJohnNeilPrimrosNEWEPOC：结果引起质疑Nordlinger等建议这些数据可能不支持该试验结论:1.

纳入了肿瘤RAS突变患者

2.手术质量控制

3.纳入了手术结局未满足预期研究目标患者4.数据不完整

5.入组患者及其接受方案的多样性

6.术后死亡

7.矛盾的ORR和PFS结果

不应该基于NewEpoc的结果改变目前的临床实践

JCOCommentsandControversy2014;58:3989NEWEPOC：结果引起质疑Nordlinger等建议这些mCRC的新辅助：NCCNmCRC的新辅助：NCCN初始可切除mCRC:ESMO2016VanCutsemetal.AnnalsofOncology0:1–38,2016;doi:10.1093/annonc/mdw235技术上容易切除但伴有一个或多个不良预后因素的CRCLM，术前化疗方案：单纯FOLFOX更强烈方案：两药化疗+靶向（Cet,Bev）三药化疗±Bev初始可切除mCRC:ESMO2016VanCutsem初始可切除mCRC:ESMO2016DArnold,etal.WCGIC2015注：术前新辅助尚无标准指证术后辅助有共识不推荐靶向药物预后差？预后因素：多个转移灶最大径≥5cm原发灶切除距离转移瘤出现的时间（同时性转移为0）原发瘤淋巴结阳性肿瘤标记物（CEA）升高2012ESMO结直肠癌处理专家共识指南Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516技术标准FOLFOX围手术期化疗（或最好的全身治疗方案）FOLFOX围手术期化疗不做术前化疗（或潜在的辅助化疗）转化治疗用最好的全身治疗方案差好极好容易困难预后信息(肿瘤生物学行为)新辅助转化初始可切除mCRC:ESMO2016DArnold,2016年ESMO指南患者的临床分类适合目标NED：无瘤状态单纯手术手术伴围手术期/术后CT转移灶明显可切除的患者疾病控制(控制进展)细胞数减少(肿瘤缩小)分子型分子型RASwtBRAFmtRASmt双联化疗+抗EGFR抗体双联化疗±贝伐珠单抗再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况目标手术细胞数减少(肿瘤缩小)疾病控制疾病进展继续继续维持治疗或暂停CT+生物学治疗不常见参见文章CT+贝伐珠单抗再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停疾病进展二线二线RASwtBRAFmtRASmtVanCutsemE,etal.‘TheESMOconsensusonmetastaticCRC–2015’(presentedatWCGC2015);availableat(2).pdfESMO指南——多因素指导下的个体化决策路径（决策因素、层次及其权重）三联化疗±贝伐珠单抗或

CT+抗EGFR抗体围术期全程管理2016年