抗菌药物的临床合理应用（药剂科）

抗菌药物的临床合理应用河北省第七人民医院药剂科正确合理应用抗菌药物提高疗效降低不良反响发生率减少或减缓细菌耐药性发生关键抗菌药物的应用涉及临床各科主要内容抗菌药物临床应用指导原那么12根本概念概念抗生素〔antibiotics〕：是指由微生物〔包括细菌、真菌、放线菌属等〕或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的代谢产物，如青霉素、庆大霉素、妥布霉素等。半合成抗生素〔semisyntheticantibiotics〕：以抗生素为根底，对其结构进行改造后所获得的新化合物。抗菌药物〔antibacterialagents〕是指一类对细菌有抑制或杀灭作用的各种抗生素和人工合成药物的各种抗生素和人工抗菌药〔antibacterialdrug〕：完全人工合成的抗细菌药物，如磺胺、喹诺酮类。这类人工合成的抗菌药物不能称为抗生素。PAE(post-antibioticeffect)：也称抗生素作用后效应。指细菌与抗生素短暂接触后，当抗生素浓度下降〔低于MIC或消失后〕，细菌生长仍受到持续抑制的效应。它是评价新抗生素的重要参数和设计临床给药方案的参考依据24hrAUC/MIC:

指24小时浓度时间曲线下面积与MIC比值。峰值/MIC：指血浆峰浓度与MIC比值。T>MIC：血药浓度超过MIC的维持时间。T>MIC%=T>MIC给药间隔T>MIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即：T>MIC

给药间隔MIC90浓度对于免疫功能正常的患者，β－内酰胺类抗生素的T>MIC％

至少在40％～50％时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性抗菌药物－按杀菌活性分类第一大类：时间依赖杀菌作用持续后效应-无或轻、中度；β-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)，克林霉素和大环内脂类、四环素、链霉素、万古霉素；在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和；杀菌范围主要依赖于接触时间；血药浓度超过MIC时间〔T>MIC)是与临床疗效相关的主要参数。抗菌药物－按杀菌活性分类第二大类：浓度依赖杀菌作用药物持续后效应；氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑；投药目标到达最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大；24小时AUC〔浓度时间曲线下面积)/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数。抗菌药物的主要作用机制细胞壁合成细胞膜渗透性细菌蛋白质合成核酸合成叶酸合成β内酰胺类

万古霉素

磷霉素

环丝氨酸多粘菌素B

两性霉素B

制霉菌素

吡咯类

咪康唑

酮康唑

杆菌肽四环素

氯霉素

大环内酯类

林可霉素类

氨基糖苷类

夫西地酸

莫比罗星利福霉素类

灰黄霉素

喹诺酮类

甲硝唑

呋喃类

新生霉素

香豆霉素磺胺药

甲氧苄啶1.有效控制感染，到达最正确疗效；2.有效预防和减少抗菌药物的毒副作用；3.剂量和疗程合理，防止产生耐药菌株；4.防止导致病人体内正常菌群失调；5.选药、给药途径、给药方式合理。抗菌药物使用的理想目标

目前临床抗菌药物使用情况普遍、大量、长时间、不标准地预防性使用抗菌药物，药物资源浪费巨大。不重视、不了解抗药物的药动学/药效学，随意制订给药剂量、途径、分配方案和疗程，使很多抗菌药物没有发挥应有的作用。抗菌药物不合理应用，不但是造成医药费用增加的重要原因，同时还可引发大量耐药菌产生，对社会造成危害。选用无效抗生素无并发症的病毒性疾病剂量缺乏或过量联合用药选择不当细菌产生耐药后继续用原来药物发生严重毒性或过敏反响仍继续用药过早停止有效治疗过分依赖抗生素，无视外科处理常见抗菌药物应用的错误

一、抗菌药物治疗性应用的根本原那么二、抗菌药物预防性应用的根本原那么三、抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的根本原那么抗菌药物临床应用指导原那么抗菌药物治疗性应用的根本原那么一、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物根据患者的病症、体征及血、尿常规以及病原学等实验室检查结果，初步诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据，诊断不能成立者，以及病毒性感染，均无指征应用抗菌药物

抗菌药物治疗性应用的根本原那么

二、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物三、按照药物的抗菌作用特点及体内过程特点选择用药四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订在制订治疗方案时应遵循以下原那么：(一)药物选择根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物。(二)给药剂量按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。(三)给药途径对轻度感染口服给药，中、重度感染可以选用静脉给药。(四)给药次数(五)疗程(六)抗菌药物的联合应用要有明确指征:

1.病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。2.单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。3.单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。4.需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。5.由于药物协同抗菌作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少，如两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，从而减少其毒性反响。药物选择选择药物主要根据1、病变部位2、病原菌的药敏试验结果3、病情的轻重药物选择〔一〕横隔以上的感染：主要为G+球菌，首选青霉素G，严重感染加氨基糖苷类抗生素。金葡菌感染首选苯唑青霉素，头孢唑啉、头孢美唑MRSA：首选万古霉素社区获得性肺炎的初始经验性抗菌治疗青壮年、无根底疾病患者：常见病原体：肺炎链球菌，肺炎支原体，肺炎衣原体，流感嗜血杆菌等。抗菌药物选择：大环内酯类，青霉素，第1或2代头孢菌素，新喹诺酮类(如左氧氟沙星，司帕沙星等)药物选择老年人或有根底疾病患者：常见病原体：肺炎链球菌，流感嗜血杆菌，复合菌(包括厌氧菌)，需氧G-杆菌，金黄色葡萄球菌，肺炎衣原体，呼吸道病毒等。抗菌药物选择：(1)第2代头孢菌素单用或联合新大环内酯类；(2)头孢噻肟或头孢曲松，单用或联合新大环内酯类。(3)新喹诺酮类或新大环内酯类；(4)青霉素或第1代头孢菌素，联合喹诺酮类或氨基糖苷类。药物选择支气管扩张症并发肺炎，铜绿假单胞菌是常见病原体，经验性治疗药物选择应兼顾及此。疑有吸入因素时应联合甲硝唑或克林霉素，或优先选择氨苄西林/舒巴坦，阿莫西林/克拉维酸。药物选择(二〕横隔以下的感染：可选哌拉西林，第3代头孢菌素，喹诺酮类抗菌药物，可加用氨基糖苷类抗生素腹腔感染：要考虑厌氧菌感染，加用甲硝唑胆道感染：可选哌拉西林，头孢哌酮，头孢曲松或大环内酯类泌尿道感染：喹诺酮类抗菌药物、氨基苷类、头孢菌素类、消化道感染：喹诺酮类抗菌药物前列腺炎：喹诺酮类、大环内酯类给药剂量适当的剂量。严格遵照医嘱或说明书规定的剂量用药，剂量太小，达不到治疗效果；剂量太大，增加药源性疾病的发生率，给病人带来更大的危害。适当的时间根据药物在体内作用的规律，设计给药时间和间隔。为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学相结合的原那么给药〔PK-PD理论〕。根据PK-PD理论，将抗菌药物分为时间依赖性及浓度依赖性药物。适当的时间时间依赖性药物：其抗菌效果断定于药物浓度大于MIC的时间。此类药物有青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、大局部大环内酯类、克林霉素等，应一日屡次给药。阿奇霉素、头孢曲松消除半衰期长，一日一次给药即可。适当的时间浓度依赖性药物：即在一定范围内药物浓度愈高，杀菌活性愈强。此类药物有氨基糖苷类、喹诺酮类，宜一日一次足量给药(重症感染者例外)。适当的疗程过早停药易引起感染复发；给药时间过长，容易产生药物蓄积中毒、细菌耐药性、药物依赖性等不良反响的出现。一般感染：体温恢复正常或病症消失后，再用药1-2天可停药；严重感染：体温恢复正常或病症消失后，再用药3-4天可停药。抗菌药物给药疗程医院感染或G－杆菌肺炎 约1～2周吸入性肺炎，肺脓肿，真菌 数周～数月感染性心内膜炎的疗程需4-6周或更长，宜用杀菌剂伤寒在热退后至少继续用药7-10天布鲁菌病的疗程需6周以上，有的患者需用多个疗程溶血性链球菌咽炎或扁桃体炎用青霉素疗程不宜少于10天，以防止或减少风湿热发生抗菌药物给药疗程流脑、流感杆菌脑膜炎疗程1周，李斯特菌、B组链球菌、革兰阴性杆菌脑膜炎2-3周肺炎球菌肺炎热退后3-5天；革兰阴性杆菌、葡萄球菌肺炎需3-4周。军团菌、支原体、衣原体肺炎2-3周单纯膀胱炎3-5日，急性肾盂肾炎2周，反复发作上尿路感染可延长至6周急性前列腺炎10天，慢性1-3个月

抗菌药物预防性应用的根本原那么

一、内科及儿科预防用药1.用于预防1种或2种特定病原菌入侵体内引起的感染，可能有效;如目的在于防止任何细菌入侵，那么往往无效。2.预防在一段时间内发生的感染可能有效;长期预防用药，常不能到达目的。3.患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。原发疾病不能治愈或缓解者(如免疫缺陷者)

预防用药应尽量不用或少用。对免疫缺陷患者，宜严密观察其病情，一旦出现感染征兆时，在送检有关标本作培养同时，首先给予经验治疗。4.通常不宜常规预防性应用抗菌药物的情况:

普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者。二、外科手术预防用药(一)外科手术预防用药目的预防手术后切口感染，及清洁-污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染。(二)外科手术预防用药根本原那么根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药物。切口分类决定是否需要进行抗菌药物预防的重要依据,但手术切口确实切分类一般在手术后作出，外科医生在术前应进行预测，作为决定是否需要预防性使用抗菌药物的依据。手术切口分类类别标准Ⅰ类〔清洁〕切口手术未进入炎症区，未进入呼吸、消化及泌尿生殖道，以及闭合性创伤手术符合上述条件者Ⅱ类〔清洁-污染〕手术进入呼吸、消化或泌尿生殖道但切口无明显污染，例如无感染且顺利完成的胆道、胃肠道、阴道、口咽部手术Ⅲ类〔污染〕切口新鲜开放性创伤手术；手术进入急性炎症但未化脓区域；胃肠道内容有明显溢出污染；术中无菌技术有明显缺陷(如开胸心脏按压〕者Ⅳ类〔污秽-感染〕有失活组织的陈旧创伤手术；切口已有临床感染或脏器穿孔的手术

1.清洁手术:Ⅰ类切口手术时间较短者尽量不用抗菌药物手术野为人体无菌部位，局部无炎症、无损伤，也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人体与外界相通的器官。头颈、四肢的体表手术，无人工植入物的腹股沟疝修补术、甲状腺腺瘤切除术、乳腺纤维腺瘤切除术等，大多无须使用抗菌药物。仅在以下情况时可考虑预防用药:

Ⅰ类切口清洁手术，手术范围大、手术时间长、创伤大、污染时机增加涉及重要器官，一旦感染后果严重者〔如开颅、心脏和大血管、骨关节、眼内手术、门体静脉分流术、脾切除术等〕Ⅰ类切口清洁手术病人有感染高危因素〔糖尿病，营养不良、免疫低下，高龄〕Ⅰ类切口清洁手术使用人工材料或人工装置的手术2.清洁-污染手术Ⅱ类清洁-污染切口及局部Ⅲ类污染切口手术:上、下呼吸道、上、下消化道、泌尿生殖道手术，或经以上器官的手术，如经口咽部大手术、经阴道子宫切除术、经直肠前列腺手术，以及开放性骨折或创伤手术。由于手术部位存在大量人体寄殖菌群，手术时可能污染手术野引致感染，故此类手术需预防用抗菌药物。

3.污染手术严重污染的Ⅲ类切口及Ⅳ类切口:由于胃肠道、尿路、胆道体液大量溢出或开放性创伤未经扩创等已造成手术野严重污染的手术。术前已存在细菌性感染的手术，如腹腔脏器穿孔腹膜炎、脓肿切除术、气性坏疽截肢术等，属抗菌药物治疗性应用，不属预防应用范畴。4.外科预防用抗菌药物的选择及给药方法:抗菌药物的选择视预防目的而定。

为预防术后切口感染，应针对金黄色葡萄球菌(以下简称金葡菌)选用药物。手术部位感染的细菌学最常见的病原菌是葡萄球菌(金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌)，其次是肠道杆菌科细菌(大肠杆菌、肠杆菌属、克雷伯菌属等)。SSI的病原菌可以是内源性或外源性的，大多数是内源性的。即来自病人本身的皮肤、粘膜及空腔脏器内的细菌。皮肤携带的致病菌多数是革兰阳性球菌，但在会阴及腹股沟区，皮肤常被粪便污染而带有革兰阴性杆菌及厌氧菌。手术切开胃肠道、胆道、泌尿道、女性生殖道时，典型的SSI致病菌是革兰阴性肠道杆菌，在结直肠和阴道还有厌氧菌(主要是脆弱类杆菌)，它们是这些部位器官／腔隙感染的主要病原菌。在任何部位，手术切口感染大多由葡萄球菌引起。预防手术部位感染或全身性感染，那么需依据手术野污染或可能的污染菌种类选用，选用的抗菌药物必须是疗效肯定、平安、使用方便及价格相对较低的品种。头孢菌素类抗菌药物为首选头孢2代对G+球菌和G-杆菌都具有强的杀菌活性，特别适用于清洁-污染手术的预防围手术期预防用药的选择应注意：氨基糖苷类有耳肾毒性，选择应特别注意一般不用喹诺酮类药物，仅可用于泌尿系手术大环内酯类药属抑菌剂,一般不作为预防用药围手术期预防用药的选择应注意：病人对β-内酰胺类药物类过敏G+球菌〔葡萄球菌、链球菌〕→克林霉素G-杆菌→氨曲南万古霉素一般不做为预防用药耐甲氧西林葡萄球菌发生率高的医疗机构，如进行人工材料植入手术〔如人工心脏瓣膜置换、永久性心脏起搏器置入、人工关节置换等〕，也可选用万古霉素或去甲万古霉素预防感染。抗生素给药时机与手术感染率的关系

2847例选择性清洁或清洁污染切口ClassenDC,etal.NEJM1992;326(5):281~286

抗生素应该在皮肤切开前半小时或麻醉诱导开始时使用给药时间定义与描述SSI发生率早期手术前2-24小时3.8%术前手术前2小时内0.6%术中手术开始后0-3小时1.4%术后手术开始后3-24小时3.3%用药时机不同，用药期限也应有不同

一次性用药用药24h用药4872h细菌污染感染定植数小时从10余小时到数10小时围手术期抗菌药物应用方法首剂用药时机极为关键应在手术开始前20～30min开始给药，保证在发生污染前血清及组织中药物已到达有效浓度(>MIC90)在手术室给药而不是在病房给药应静脉给药,20～30min内滴完,不宜放在大瓶液体内慢慢滴入,否那么达不到有效浓度。肌注、口服存在吸收上的个体差异，不能保证血和组织的药物浓度，不宜采用围手术期抗菌药物应用方法手术时间较短(<2小时)的清洁手术，术前用药一次即可抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时常用-内酰胺类抗生素半衰期为1～2h，假设手术超过３～４h，或失血量大(>1500ml)，应给第２个剂量，必要时还可用第３次，如选用半衰期长达7～8h的头孢曲松,那么无需追加剂量围手术期抗菌药物应用方法接受清洁-污染手术者的手术时预防用药时间亦为24小时，必要时延长至48小时。污染手术可依据患者情况酌量延长，原那么上最多不超过72小时，延长用药并不能进一步提高预防效果对手术前已形成感染者，抗菌药物使用时间应按治疗性应用而定。短时间预防性应用抗菌药物的优点减少毒副作用不易产生耐药菌株不易引起微生态紊乱减轻病人负担减少护理工作量围手术期病人抗菌药物使用合理性评价标准合理不合理适应证有无术前给药时间术前2h内术前>2h或术后术中追加手术时间≥3h即追加手术时间＞4h未追加术后用药Ⅰ类切口＊不用或24h内停药时间＞24hⅡ类切口用药48h内停药时间＞48hⅢ类切口＊＊用药3～7天时间＞7天药物选择正确不正确单剂量正确不正确每日给药次数正确不正确溶媒正确不正确联合用药有指征，二种有协同作用无指征或使用不正确用药途经、更换药品正确不正确＊Ⅰ类切口为清洁手术,通常无须预防用抗菌药物,须预防用抗菌药物的病历可参考此表评价＊＊轻度污染的Ⅲ类切口手术,预防用抗菌药物的病历可参考此表评价；严重污染或已有感染的Ⅲ类切口手术，按治疗性应用抗菌药物原那么进行评价。抗菌药物的“局部预防〞应用局部抗菌药物冲洗创腔或伤口无确切预防效果，不予提倡不应将全身性应用的抗菌药物用于伤口局部〔诱导高耐药〕抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的根本原那么

一、肾功能减退患者抗菌药物的应用1.尽量防止使用肾毒性抗菌药物，确有应用指征时，必须调整给药方案。2.根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏试验结果等选用无肾毒性或肾毒性低的抗菌药物。3.根据患者肾功能减退程度以及抗菌药物在人体内排出途径调整给药剂量及方法。肾功能减退时剂量的调整依据肾功能损害程度抗菌药物肾毒性的大小药物的药代动力学特点药物经血透或腹透去除的程度肾功能损害的程度肾功能试验 正常值 肾功能减退

轻度 中度 重度内生肌酐去除率(ml/min)90－120 >50-80 10-50<10血肌酐(umol/L)53-106 133-177177-442>442血尿素氮(mmol/L)2.5-6.4 7.1-12.512.5-21.4>21.4血非蛋白氮(mmol/L)14.3-25 28.6-42.842.8-71.4>71.4轻度损害：正常剂量的1/2~2/3中度损害：正常剂量的1/2~1/5重度损害：正常剂量的1/5~1/10肾功能减退时抗菌药物的选用用正常剂量或剂量略减大环内酯类－(红霉素、麦迪、螺旋、柱晶白霉素)、利福平、克林、多西环素、青霉素类和头孢菌素类的局部品种。氯霉素和两性霉素B那么宜根据病情权衡利弊决定用药，并减量应用。剂量须适当调整者青霉素类和头孢菌素类的多数品种、氧氟及左氧氟。剂量必需按肾功能减退程度而调整，有条件时及某些患者做TDM。氨基糖苷类、多黏(少用)不宜应用－四(多西环素除外)、呋喃类、萘啶酸肾功能减退时给药方案的调整根据肾功能试验结果(反映肾功能损害程度)调整剂量根据内生肌酐去除率调整剂量根据血药浓度监测结果调整抗菌药物的治疗浓度范围和中毒浓度(μg/ml)药物 治疗浓度范围 可能中毒浓度 峰浓度 谷浓度峰浓度 谷浓度庆大、妥布、奈替米星 5-8 0.5-1.5 >10 >2阿米卡星、卡那、异帕米星15-25 1-4 >30 >5链霉素 20 5 >40 两性霉素B >2 氯霉素* 20 <5 >25 SMZ >115 万古霉素 30～40 5～10 >80 >20氟胞嘧啶 >80

*不能测定血药浓度时早产儿、新生儿防止使用 二、肝功能减退感染患者抗菌药物的应用

肝功能减退时抗菌药物的选用及剂量调整需要考虑肝功能减退对该类药物体内过程的影响程度以及肝功能减退时该类药物及其代谢物发生毒性反响的可能性。由于药物在肝脏代谢过程复杂，不少药物的体内代谢过程尚未完全说明，根据现有资料，肝功能减退时抗菌药物的应用有以下几种情况。

1.主要由肝脏去除的药物，肝功能减退时去除明显减少，但并无明显毒性反响发生，肝病时仍可正常应用，但需谨慎，必要时减量给药，治疗过程中需严密监测肝功能。处理：慎用或减量红霉素等大环内酯类(不包括酯化物)、林可霉素、克林霉素属此类。2.药物主要经肝脏或有相当量经肝脏去除或代谢，肝功能减退时去除减少，并可导致毒性反响的发生，处理：防止应用，氯霉素、利福平、红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性B、四、磺、酮康唑等3.药物经肝、肾两途径去除，肝功能减退者药物去除减少，血药浓度升高，同时有肾功能减退的患者血药浓度升高尤为明显，但药物本身的毒性不大。处理：严重肝病时减量。哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、头孢菌素类(头孢噻吩、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、氨曲南)、喹诺酮类(氟罗、环丙、氧氟、诺氟等)

4.药物主要由肾排泄，肝功能减退者不需调整剂量。

氨基糖苷类抗生素属此类。青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、万古、多黏

表1.2肝功能减退感染患者抗菌药物的应用抗菌药物肝功能减退时的应用青霉素庆大霉素万古霉素氧氟沙星按原治理量应用头孢唑林妥布霉素去甲万古霉素左氧氟沙星头孢他啶阿米卡星等多粘菌素环丙沙星氨基糖苷类诺氟沙星哌拉西林头孢噻吩红霉素甲硝唑严重肝病时减量慎用阿洛西林头孢噻肟克林霉素氟罗沙星美洛西林头孢曲松氟胞嘧啶羧苄西林头孢哌酮伊曲康唑林可霉素培氟沙星异烟肼*肝病时减量慎用红霉素酯化物两性霉素B磺胺类药肝病时避免应用四环素类酮康唑氯霉素咪康唑利福平特比萘芬注：*活动性肝病时避免应用。三、老年患