生物制剂药代动力学课件

目录生物制剂是一些生物大分子，如蛋白、疫苗等，由有生命的活性系统生产传统的制药产品则多为小分子的化学物生物制剂比传统化学药品更具有靶向性生物制剂比小分子化学物要复杂的多生物制剂的特点常用的生物制剂生产系统及使用比例酵母动物细胞转基因动物转基因植物细菌细胞恩利®—仓鼠细胞Etanercept(Enbrel)生物技术药物制剂与化学药品比较复杂C2224H3472O701S36Etanercept(Enbrel)InsulinMTX:C20H17O5N7A45kD氨基酸934平均分子量 150kD理化特征依那西普

胰岛素50C254H377O75N65S6小分子药物的平均重量是约500道尔顿类似胰岛素样的蛋白质重量约5000D依那西普重量是约150,000道尔顿

生物制剂生产工艺的成功因素生产一个质量恒定的产品重要因素：需要一个敏感的活性系统复杂的分子结构中间产物的不稳定性灭菌过程注册法规中关于流程的要求

生物制品

小分子药物生物药品生产工艺预期合成细微变化均可影响生物系统物理和化学性质结构简单，定性相对简单、规范明确复杂、特异的分子结构需要大量的技术，每一项都具有潜在的局限性活性一般定义明确定量存在困难或者需要大量分析方法杂质具有明确的标准和规范定性和定量存在挑战生物污染物无作为业内实行的标准潜在的细菌、真菌、病毒及TSE污染免疫原性无可能形成抗体

目录1

Guidelineonsimilarbiologicalmedicinalproducts.EMEA/CHMP/BWP/437/2004,2005,10CompanyLogoBiosimilar的定义欧洲药品管理局（EMEA）关于生物相似性药品（Biosimilar）的定义1

指与原本作为参考并获得上市许可的生物药品相似但不完全相同的生物药品如：Reditux/

Rituxan;EPO/Eprex；恩利®

/益赛普EMEA同时强调：“因为生物相似性药品与其参考的生物药品只是相似而不是相同，所以需要由医学专业人士来对选择使用生物药品还是其生物相似性药品作出判断

Similar≠Same相似≠

相同Biosimilar≠GenericdrugCompanyLogoGenericdrugBiosimilar生产方式化学合成活有机体,酵母菌,细菌或动物细胞，所以具有异质性分子结构小分子，结构简单大分子，复杂的三维结构鉴定方法分子光谱测定法综合的物理化学分析和生物测定给药方式大多数为口服非口服给药(IV,SC和IM)制造工艺很容易再生产对生产工艺，温度，生产条件等要求高安全性缺乏靶向特异性，导致较高的毒性反应具有免疫原性生物制品结构复杂、存在变异、修饰和批间差异、影响产品质量的因素很多，生产过程的微小变化均有可能影响产品的药效和安全性。生物类似物（Biosimilar）的概念不同于化学仿制药（Genericdrug）生物类似物（Biosimilar）

生物类似物（Biosimilar）

蛋白结构，杂质，生产工艺，保存运输条件的微小不同，可以导致疗效，安全性，免疫原性方面的显著差异

SmalldifferencescanhaveBIGimpact;BigdifferencecanhaveNOimpact红细胞生成素相似物因免疫原性差异曾导致严重不良反应如：再如：12生物类似物（Biosimilar）

14AAPSNationalBiotechnologyConference

June2009CompanyLogo

疗效，安全性，免疫原性不同生产过程细胞系不同免疫原性培育过程血清不同不同的杂质纯化过程杂质不同免疫原性结构分析氧聚糖含量不同等药代/清除率不同恩利®与益赛普的不同结果【1】高压液相色谱（SEC-HPLC）显示,与恩利®相比，益赛普有高达近4.5倍的聚合体.凝胶电泳（cSDS）结果也显示有额外的蛋白片段。益赛普的生物活性比恩利®降低近25%结论：两种药物具有不同的生物化学和功能特性12009AAPSNationalbioteconologyconference2009-6-20-26M1066目录从DNA到恩利®——恩利®的生产流程细胞培养细胞库提纯配方不同细胞不同方法、试剂、参考标准不同操作、洗脱条件基因相同但载体不同不同介质，反应器培养环境18依那西普(恩利)的生产数以万升的生物反应器计算机作环境控制pH-pO2温度-pCO2营养剂-排污无菌环境且无致热原满足每个活细胞的生理需要国外单克隆抗体药物生产一般的发酵规模在2000~10000L，高的甚至达100000L；而国内大部分还停留在50-100升的实验室规模，无法达到正式生产的要求。国内恩利类似物的生产企业构建了500L试生产线、750L生产线。先进、严格的生产及质量监控每一批恩利均需要：43天的制造过程；经过16个实验室，31道抽检程序！目录全人源化的、可溶性的、由人肿瘤坏死因子受体2(TNFR2/p75)的胞外配体结合部位与人IgG1的Fc片段连接组成的融合和蛋白二聚体与TNF结合，阻止其与细胞表面受体结合，减轻炎症反应TNF可溶性TNF恩利®®免疫细胞恩利®®作用机制恩利®®恩利®说明书肿瘤坏死因子(TNF)-α是一个关键的炎症细胞因子，参与免疫系统的发展和维持，与许多疾病如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病和牛皮癣等有重要关系肿瘤坏死因子-αTNF在RA中的作用机制及影响HonghuiZhou,etal.JClinPharmacol2005;45:490-497肿瘤坏死因子(TNF)肿瘤坏死因子(TNF)在肉芽肿的形成和发展过程中似乎也很重要肿瘤坏死因子(TNF)–βTNF-β与TNF-α有相似的生物学活性，可在机体的免疫功能尤其是淋巴器官的形成和炎症过程中发挥作用恩利®®具有双相抑制作用，能够同时与TNF-α和TNF-β结合，抑制TNF的生物活性，阻断TNF介导的细胞炎症反应DanielE.Furst,etal.SeminArthritisRheum.2006(36):159-167肿瘤坏死因子-β

商品名恩利®益赛普®类克®修美乐®通用名依那西普注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体—抗体融合蛋白英夫利昔单抗阿达木单抗抑制TNF-α是1是1是3是2抑制TNF-β是6无证据否7否7产生中和抗体否1无证据是3是2药物半衰期<3天1约3天88-9.5天314天2第一个上市国家(时间)美国(1998年)仅在中国上市（2006年）美国（1999年）美国(2002年)目前市场上几种生物制剂的对比吸收单次剂量皮下注射恩利®®25mg，健康受试者中测得的平均血清峰值浓度为1.65±0.66μg/ml，曲线下面积为235±96.6μg.hr/ml绝对生物利用度恩利®®从皮下注射的部位缓慢吸收，在单次剂量后约48小时达峰值浓度，绝对生物利用度为76%6名健康受试者接受恩利®®10mg皮下注射，平均绝对生物利用度为58%，皮下注射和静脉注射平均血药浓度-时间曲线见下图10位RA患者和健康受试者皮下注射或静脉注射恩利®®绝对生物利用度相似(62.6%)恩利®®吸收与生物利用度HonghuiZhou,etal.JClinPharmacol2005;45:490-497恩利®说明书请点击0.5小时静脉注射(10mg)皮下注射(10mg)恩利®®血药浓度(ng/mL)点击图片返回皮下注射和静脉注射平均血药

浓度-时间曲线

HonghuiZhou,etal.JClinPharmacol2005;45:490-497分布在单次注射恩利®®受试者中表观分布体积为12±6L皮下注射恩利®®25mg，每周2次，24周后表观分布体积为18.5L大于血浆容积(3.75L)大于细胞外水分(~16L)按60%的绝对生物利用度计算，恩利®®的分布体积为6-11L恩利®®的分布体积中间值为7.6L，而稳态分布体积为10.4LHonghuiZhou,etal.JClinPharmacol2005;45:490-497恩利®®说明书恩利®®的分布理论上药物均匀分布所占有的体液容积恩利®在滑膜液中的浓度患者编号恩利®治疗第5周滑膜液第5周血浆10020-000950mg/2周20.974.610020-001650mg/2周22.938.010020-001950mg/周103114BQL(BelowDetectionLimite):低于检测限恩利®在滑膜液中的浓度(ng/mL)HonghuiZhou,etal.JClinPharmacol2005;45:490-497

恩利®®稳态血药浓度(ng/mL)恩利®®10mg-100mgHonghuiZhou,etal.JClinPharmacol2005;45:490-497皮下注射恩利®®10mg-100mg稳态血药浓度的剂量比例恩利®®稳态血药浓度恩利®®稳态血药浓度HonghuiZhou,etal.JClinPharmacol2005;45:490-49750mg恩利®®每周1次(n=21)和25mg恩利®®每周2次(n=16)治疗的类风湿关节炎患者中的稳态平均血清浓度情况为：Cmax分别为2.4mg/l和2.6mg/l；Cmin分别为1.2mg/l和1.4mg/l；稳态AUC分别为297mgh/l和316mgh/l在一项强直性脊柱炎患者的群体药代动力学分析中，50mg恩利®®每周一次(N=154)和25mg每周二次(N=148)，恩利®®稳态AUC分别为466μg.hr/mL和474μg.h/mLHonghuiZhou,etal.JClinPharmacol2005;45:490-497恩利®®说明书50mg每周1次与25mg每周2次稳态AUC相似恩利®®代谢与排泄代谢恩利®®从体内清除缓慢，半衰期约70小时，清除率为160/80mL/hRA患者的清除率为0.066L/hr，比健康志愿者中的观察值0.11L/hr略低排泄经过多肽、氨基酸途径重新转化为氨基酸或者由胆汁、尿液排泄HonghuiZhou,etal.JClinPharmacol2005;45:490-497恩利®®说明书药代动力学影响因素单剂量研究结果RA患者药物动力学参数于健康受试者相似，吸收缓慢，需2-3天达到峰值浓度，平均Cmax为1072ng/mL，低于健康受试者(1460ng/mL),清除率低，半衰期较长，为120±30小时多剂量研究结果与单剂量研究结果相似50mg每周1次和25mg每周2次的浓度-时间参数、有效性和安全性相似体重，性别，病程不影响依那西普的药代动力学HonghuiZhou,etal.JClinPharmacol2005;45:490-497目录恩利®冷链过程控制与质量保证包装标准操作示例；恩利®（依那西普注射液

）2-8℃保存

代码两地天气温度均值包装方式A-25℃≤X≤-10℃4个15℃冰盒，8个软冰盒B-10℃＜X≤15℃12个软冰盒C15℃＜X≤22℃11个软冰