慢性心力衰竭的治疗进展课件

慢性心力衰竭的治疗进展首都医科大学附属北京安贞医院吴学思2003.4北京

充血性心衰（CHF）增加的原因

------人口老龄化------AMI的存活率增加------心衰患者寿命的延长MortalityofPatientswithHeartFailureintheFraminghamStudyKannel,Belanger,1991TimefromdiagnosisMenWomen2 years37%33%6 years82%67%50年来CHF的变迁

50年代2000年病因高血压缺血性心脏病瓣膜病增加

机制心脏负荷过重神经体液的激活基因表达异常50年来CHF的变迁CHF机制认识的更新：

50年代60、70年代心肌损伤

心功能

代偿慢性加重

交感兴奋50年来CHF的变迁

50年代初—60年代后期强心剂与利尿剂60年代后期—70年代末血管扩张剂

---发现心衰伴NE、交感活性、RAS过度激活80年代后期—90年代ACEI、ß-阻滞剂90年代以后ARB醛固酮拮抗剂？CHF药物治疗策略的改变

心力衰竭一般药物治疗

●利尿剂：改善症状；但不改善左心功能和死亡率●强心药：降低总住院率，提高生活质量； 但不降低死亡率●ACEI：改善症状，减少住院率，提高生活 质量和生存率尚无证据降低其心性猝死的危险性●硝酸酯类与利尿剂合用：适于对ACEI不能 耐受者强心甙研究组试验（DIG)老药终于有了随机分组试验的研究报告对死亡率呈中型作用降低住院治疗率和心力衰竭恶化发生率对收缩功能正常的患者使用安全毒性低不增加室性心律失常地高辛在心力衰竭中的应用心力衰竭的治疗新策略

●阻断心肌细胞的异常生长和重建●阻断肾上腺素能神经系统

●阻断神经激素的过度激活去甲肾上腺素血管紧张素-II心肌肥厚,凋亡,及缺血心律失常,重构,及纤维化

血管紧张素系统和交感神经系统对心脏的影响ACE抑制剂治疗心力衰竭药物的理论基础●减轻神经体液的过度激活●改善血流动力学

—降低血压（后负荷）—降低肺毛细血管楔嵌压（前负荷）●减轻或防止左心室扩大（重塑）

迄今已有38项8308人安慰剂对照临床试验评价了ACEI对心衰的作用：●降低总死亡率16%～28%●显著改善心肌梗死后心功能不全患者的预后●缓解症状，提高运动耐量，减少因心衰恶化而需急诊住院●改善左心室功能，提高LVEF★Captopril-Digoxin

300Ⅱ-ⅢCaptopril150mg/d运动耐量↑

Multicenter

急诊住院次数↓★SOLVD2569Ⅱ-Ⅲenalapril20-40mg/d总死亡↓26%★V-HFTⅡ804Ⅱ-Ⅲenalapril20mg/d总死亡↓28%

★CONSENSUS253Ⅳenalapril40mg/d总死亡↓27%

★AIRE2006Ⅱ-Ⅳramipril5-10mg/d总死亡↓27%ACEITrialsinCHF●所有左心功能不全者（无论是否有症状），均应使用ACE抑制剂；伴水肿者可合用利尿剂●应用原则为：以小剂量开始，争取达到循证医学的靶剂量(卡托普利150～300mg/天，依那普利20～40mg/天)后长期服用，切勿轻易撤药●注意首剂低血压，密切观察肾功和血钾●禁用或慎用于：SBP＜80mmHg；血肌酐＞3mg/dl；双肾动脉狭窄；血钾＞5.5mmol/L美国1999年慢性心衰治疗指南大剂量一平苏治疗充血性心力衰竭疗效和安全性观察（前瞻性研究）一平苏应用剂量平均剂量4.5mg/天应用一平苏治疗心衰疗效治疗前治疗10周治疗22周心功能（NYHA）3.05±0.652.21±0.72***2.12±0.56***△△△6分钟步行（m）194.06±176.31239.88±180.24***313.10±167.53***△△△LVEDD（mm）63.07±10.2961.18±9.56***60.61±9.27***LVESD（mm）50.53±11.2247.65±10.69***46.27±10.35***△EF（%）34.49±7.4741.47±8.77***45.78±10.39***△△△***：代表与治疗前相比P＜0.001△、△△△：分别代表与治疗10周相比P<0.05、P<0.001***：与0周相比P＜0.001，△△△：与10周相比P＜0.001LVEF（%）一平苏治疗前后心功能变化应用一平苏治疗心衰安全性治疗前治疗10周治疗22周血压（mmHg）119.79±16.36/76.39±10.89113.11±15.28/71.41±8.64***114.07±15.50/71.46±7.88***血钾（mmol/L）4.19±0.474.31±0.33*4.39±0.49**肌酐（mg/dl）1.11±0.241.11±0.231.14±0.41*、**、***：分别代表与治疗前相比P＜0.05、P＜0.01、P＜0.001***：与0周相比，P＜0.001一平苏对血压的影响mmHgACE抑制剂在心力衰竭的应用

适应证全部慢性收缩性心力衰竭患者（EF＜45%）必需应用ACE抑制剂，包括无症状性心力衰竭。ACE抑制剂在心力衰竭的应用必需告知病人①疗效在数周或数月后出现，即使症状未见改善，仍可降低疾病进展的危险性；②副作用可能早期就发生，但不妨碍长期应用。ACE抑制剂在心力衰竭的应用应用期限只要能耐受，ACE抑制剂需终生服用。ACE抑制剂在心力衰竭的应用合用药物●利尿剂●β-受体阻滞剂●地高辛●阿司匹林？ACE抑制剂在心力衰竭的应用禁忌或慎用绝对禁忌：●曾有血管神经性水肿、无尿性肾衰●双侧肾动脉重度狭窄●妊娠妇女慎用情况：●双侧肾动脉轻中度狭窄●血肌酐水平显著升高（＞3md/dl）●高血钾症（＞5.5mmol/L）●低血压（SBP＜90mmHg）ACE抑制剂在心力衰竭的应用剂量问题●必需从极小剂量开始●如能耐受则每3-7天剂量加倍●滴定剂量的过程需个体化●只要病人能耐受，可一直增加到最大耐受量。●一旦达到最大耐受量后，即可长期维持应用。ACE抑制剂在心力衰竭的应用

注意事项●防止低血压和晕厥●监测肾功能●监测血钾，防止高血钾●血管性水肿●干咳（可耐受，不可耐受）V-HeFTIIstudy：

去甲肾上腺素水平与死亡率的关系

V-HeFTIIstudy:RelationshipbetweenplasmanorepinephrineandmortalityCumulativemortality(%)018304260Months10080604020061224364854PNE>900pg/mlPNE600–900pg/mlPNE<600pg/mlTwoyearp<0.0001Overallp<0.0001Vasodilator-HeartFailureTrialII.Francis(1993)

神经激素在心衰进展中的作用LVdysfunction

左室功能不全Neurohormonalstimulation

神经激素刺激VasoconstrictionImpedance

血管收缩阻

抗LVremodelling

左室重构Cohn(1995)Impairedmyocardial

function

影响心肌功能MERIT-HFModeofDeathbyNYHAClassTheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999CHF12%SD64%SD59%CHF26%SD33%No.ofdeathsn=103No.ofdeathsn=232No.ofdeathsn=27CHF56%Other24%Other15%Other11%BiologicalmodelofsuddendeathMyocardialinfarctionPrimarymyocardialdiseaseStructuralelectricalabnormalityHypertrophy*Transientischemia/Reperfusion*Neurophysiological*InteractionsNeuroendocrineactivation*PVCVT/VF*FactorsaffectedbybetablockadeStressfulEvent-DefenceReaction1.Leadstovagalwithdrawal(CNS)Reduceselectricalstabilityoftheheart2.Increasedsympatheticdrive(Heart)HeartrateContractilitySystolicbloodpressureDevelopmentofischemiaandHighRiskforVentricularFibrillationb1b125%20%15%10%5%0%Percentmortality0 6 12 18 24 30 36 42 48monthsplaceboSOLVD-MortalityduetoProgressiveHeartFailureorArrhythmiasHeartFailureP=0.0045ArrhythmiaserasesEmotionalStressandtheTriggeringofSuddenDeathTheNorthridgeEarthquakeJanuary17.1994,at4.31am3020100RelativeRisk5.2(p<0.001)Meanageofvictims68years75%men25%womenNumberofSuddenDeathsJanuary19941114172023Laceetal,NEJM1996EffectsofbetablockersonautonomicnervesysteminCongestiveheartfailureLipidsolublebetablockerVagusnervesSympatheticnervesHeartratereductionandelectricalstabilityAutonomicdysfunctionincongestiveheartfailureandeffectoftreatmentUntreatedLong-termbetablockadeSympathetictoneVagaltoneSympathetictoneVagaltoneTwocompetingconceptsfortreatingchronicheartfailure1975HemodynamicapproachMetabolicapproachShort-termimprovementwithinotropicdrugsShort-termdeteriorationwithbetablockersLong-termimprovement?Long-termimprovementwithbetablockersOurworkinghypothesis1973forusingbetablockersincongestiveheartfailureThefailingheartisenergystarved!AcombinationofincreasedenergyRequirementandreducedproductionEffectofbeta-blockadeonsurvivalindilatedcardiomyopathy100908070605040302010Survival(%)24 23 21 19 15 14 13 11 7 511121098766543211 2 3 4 5yearsDigitalisanddiureticsONLYDigitalis,diureticsandab-blockerSwedbergketalLancet1979;1(1831):1374TheFirstHereticalUseofBata-blockingagentsinHeartFailureSomehostilecommentstoourFirstreportsandoralPresentations:“Thisisacompletelycrazy treatmentphilosophy”“Theswedishcardiologistsapply apervesetreatmentincongestive heartfailure“Thistreatmentmanykillthe patient-wehaveseenfatalities ourselt”“Thereisabsolutelynorationale forthistreatmentAlmostentirelyfocusingoninotropicagentsBeta-blockerswerelabeledasnegativeinotropicdrugsDifficultytodifferentiatebetweenacuteandchronic congestiveheartfailureWhywasitsodifficulttoacceptthebetablockerconceptearlier?Antiremodelingeffectsofmetoprololincongestiveheartfailure1050-5-10-15-20-25-30△LVEDVI △LVESVI △Ejectionfraction ml/m2 ml/m2 unitsp=0.01 p=0.001 p=0.03 MetoprololPlaceboAdaptedfromGroenningBAetalJAmCellCardiol2000;36:2072ml/m2orEFunitsInteractionsbetweenbetablockersandpromotersofcongestiveheartfailureandarrhythmiasinCHFSympathetictoneBetablockerEndothelia-1QT-dispersionRenninInsulinsensitivity?TNFaInterleukin-6OxydativestressApoptosis应用β受体阻滞剂的研究（一）

“MDC”

1983年始，首次随机﹑安慰剂对照研究383例，NYHAⅡ-Ⅳ级DCM应用美他洛尔者需心脏移植的比率及死亡率共降低34%P=0.0510.30.20.1001 2 3yearsCumulative%PlaceboMetoprololMDCStudyDeathorhearttransplantationAnderssonB,etal.SubmittedforpublicationCIBISII-TotalmortalitysurvivalBisoprololPlacebop=0.00011.00.80.600200400600800Timeafterinclusion(days)Lancet1999Riskreduction=34%应用β受体阻滞剂的研究（二）“MERIT-HF”

1997年2月—1998年10月（原定2000年完成）3991例，NYHAⅡ-Ⅳ级，平均LVEF28%最佳抗心衰基础上，随机给予美他洛尔CR/XL或安慰剂结果：总死亡率下降34%，猝死发生率下降41%心衰加重致死降低49%TheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999TotalMortality(MERIT_HF)Monthsoffollow-upPercent03691215182120151050PlaceboMetoprololCR/XLp=0.0062(adjusted)p=0.00009(nominal)Riskreduction=34%All-causemortality.10090806070502402016128428PlaceboCarvedilolMonths%SurvivalNominalp=0.0001435%riskreductionCOPERNICUSPlacebo6.25Carvediloldoseb.i.d.(mg)6-monthmortalityrate(%)达利全与安慰剂组中，轻、中度心衰病人

死亡率的比较

USCarvedilolHeartFailureProgram

12.525*p<0.0014fordose–responserelationship2010015.5%6%6.7%1.1%Bristow(1996)Carvediloldoseresponsetrial(MOCHA):

effectonejectionfractionandmorbidity

Bristow(1996)*p<0.05vsplacebo达利全CarvedilolPlacebo6.25mgbid12.5mgbid25mgbid876543210***p<0.001DLVEF

(EFunits)

达利全CarvedilolPlacebo6.25mgbid12.5mgbid25mgbid0.40.30.20.10***Meannumber/subjectp<0.01ChangesinLVEFCardiovascularhospitalizationsβ受体阻滞剂治疗心力衰竭机制

●降低儿茶酚胺的毒性●降低心率，增加心内膜下的血流●改善或逆转心肌冬眠●提高心肌效率●增加心室充盈，改善舒张功能●可能上调β-受体β受体阻滞剂治疗的益处

●减小心脏容积SOLVD：依那普利使LVEDV下降20mlMDC：在应用ACEI的基础上，美他洛尔使LVEDV下降23ml●降低猝死发生率①降低收缩末期心室壁的张力②降低无氧酵解产生的过多乳酸盐③减少无症状性心肌缺血④预防下述诱因：心肌缺血、低血钾、致心律失常 药物、交感神经反射增强和迷走神经反射减低.β受体阻滞剂治疗心力衰竭用法

●在病人充分使用ACEI，利尿剂及洋地黄的基础上●在基本控制了急性心衰的情况下●从小剂量开始，缓慢加量西方国家：美他洛尔起始剂量为5-6.25mg，Bid；靶剂量50mg，Tid；每1-2周加量，4-8周后加至最大量。

β受体阻滞剂治疗心力衰竭的原则●对减少猝死，应选用脂溶性β受体阻滞剂可透过血脑屏障，影响脑内活动，减少室颤 的激发因子。●只要无明显的副作用，病人能够耐受，应该 终生服药●靶剂量应为最大耐受量:一般活动心率

60次/分 静息心率50次/分，睡眠心率40次/分。如同时 伴病窦综合征，安起搏器后再用β受体阻滞 剂，起搏心率设在50次/分。●β受体阻滞剂的剂量与其降低风险的程度相关

β受体阻滞剂治疗心衰注意事项●不要与心脏选择性的钙拮抗剂合用●注意与胺碘酮的相互作用，慎合用●不要与I类抗心律失常药合用 ●如较大量β受体阻滞剂使心衰加重， 可用多巴酚丁胺逆转

β受体阻滞剂与ACEI合用治心衰●仅用ACEI不能减慢心率●仅用ACEI不能降低心律失常的发生●仅用β受体阻滞剂对改变血管张力 的作用很小●仅用β受体阻滞剂对组织的ACE无作用

评价左室功能（超声、心室造影）↓如果EF≤40%