药品生产监督无菌药品检查重点内容和检查方法指导原则

1、药品生产监督无菌药品检查重点内容和检查方法指导原则无菌药品，通常直接进入人体血液循环，一旦存在微生物污染会导致严重后果。因此，在实施监督检查时，应重点关注无菌保障措施是否完善，包括人员操作、生产工艺、设施设备、生产环境、无菌检查等方面是否能满足产品无菌性的需要。1.无菌更衣和无菌区行为规范检查方法：检查工作服灭菌设备确认和灭菌工艺验证方案和报告，检查洁净服洗涤、消毒、灭菌操作规程和记录，检查A/B洁净区更衣确认记录和培养基灌装试验记录，检查无菌服表面微生物监测记录，观察无菌更衣过程和生产现场操作人员着装、及在无菌区的活动。检查内容：1.1 A/B洁净区使用的工作服是否经过灭菌，灭菌设备是否经过

2、确认和定期再确认，工作服灭菌装载方式和灭菌参数是否经过验证。1.2 A/B洁净区更衣过程是否能够避免对无菌服表面的污染；每次进入洁净区是否重新更衣。1.3进入A/B洁净区的人员是否经过连续3次成功的更衣确认及培养基模拟灌装试验，此后是否每半年至少参加1次培养基模拟灌装试验。1.4无菌生产进行时操作人员是否尽量减少走动和剧烈活动，人员活动的幅度、次数和对A级单向流的干扰是否不超过培养基灌装设定的范围，人体任何部位是否均不跨越产品暴露区域；是否定时和每次进入A级单向流区域均进行手消毒。1.5无菌操作结束后是否对无菌服、五指手套和设备表面微生物进行监测。2.净化空调系统检查方法：检查空气净化系统验证

3、和消毒效果确认方案、报告和记录，检查洁净区环境监测操作规程和记录；检查空调运行记录；检查消毒操作规程和记录；现场检查洁净区设施和布局。检查内容：2.1无菌药品生产洁净区的空调机组是否安装送风机组故障报警系统。2.2空气净化系统验证是否包括对A级单向流风速和气流流向的测试。2.3无菌药品生产洁净区空气净化系统是否连续运行，因故停机再次开启是否进行必要的测试或者确认。2.4 A/B洁净区是否无水池和地漏，其他洁净区设置的水池、地漏和其他排水管路是否设置空气阻断装置。2.5洁净区内的轧盖间是否单独设置，轧盖设备是否配备抽风装置。2.6除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌设备）外，传送带是否不在A/B

4、级洁净区与低级别洁净区之间穿越。2.7无菌操作A/B环境产品暴露关键区域是否对尘埃粒子、微生物进行连续监测，监测是否涵盖从设备组装至操作结束的整个生产过程。2.8无菌药品生产是否按照操作规程对洁净区和设备表面进行清洁和消毒，所采用消毒剂的种类是否多于一种；消毒效果是否经过验证。2.9 A/B级洁净区使用的消毒剂和清洁剂是否无菌或经无菌处理，配制后的消毒剂和清洁剂是否存放在清洁容器内；是否监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况。3.生产管理检查方法结合生产工艺规程、设备操作规程、批生产记录等管理文件和记录现场检查生产车间生产设备设施、物料和人员操作，检查有关验证、确认方案、报告和记录。检查内容：3.

5、1容器清洗3.1.1 是否使用经验证的清洗程序对包装容器进行清洗；使用容器清洗工序验证是否包括：超声水浴维持时间和温度、淋洗水压力、压缩空气压力、循环次数、洗瓶速度，洗涤后残水量、可见异物和不溶性微粒。3.1.2 洗瓶过程是否对循环水温度、淋洗水压力、压缩空气压力、洗瓶速度进行定时监测并记录；是否对清洗后容器的洁净度、可见异物进行定时检查并记录。3.1.3 洗瓶使用的压缩空气是否经过除菌过滤，除菌过滤器是否定期检查完整性。3.1.4 是否使用经除菌过滤的纯化水作为初步清洗介质，最终淋洗是否使用经除菌过滤的注射用水。3.1.5 容器最终清洗后是否有A级送风保护，避免被再次污染。3.2容器灭菌和除

6、热原3.2.1 干热灭菌设备是否经过确认，确认的参数是否包括：高效过滤器完整性、过滤器出风速度、腔室内洁净度和各位区域压差、空载、满载温度分布及热穿透试验、微生物挑战试验。3.2.2是否对烘干灭菌后容器可见异物和除热源效果进行确认；使用热风循环烘箱灭菌的是否确认容器的装载方式。3.2.3 灭菌操作过程是否对干燥灭菌设备的温度、时间和箱体内外压差进行监测并记录；隧道烘箱是否定时监测并记录网带传送速度、各区域温度及箱体内外压差。3.2.4 已烘干灭菌的容器出箱暴露区域是否有A/B层流（最终灭菌产品可以为A级送风）保护。3.2.5是否通过验证建立规定贮存条件下，包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌

7、的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。3.3胶塞（胶圈）清洗灭菌3.3.1 清洗灭菌程序是否经过验证，验证的参数是否包括：清洗、干燥的时间，灭菌温度（空载、装载）分布，热穿透试验，微生物挑战试验，装载量，淋洗水温度，清洗后可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素去除效果，清洗灭菌后储存条件和储存时间。3.3.2 生产操作过程是否定时对胶塞和淋洗水的可见异物进行定时检查并记录，是否对灭菌温度进行定时监测并记录。3.3.3 是否使用经除菌过滤的纯化水作为初步清洗介质，最终淋洗是否使用经除菌过滤的注射用水。3.3.4干燥使用的压缩空气是否经过除菌过滤，除菌过滤器是否定期检查完整性。3.3.5 清洗灭菌后出料口

8、是否有A级送风保护，无菌灌装使用的胶塞（圈）出料口是否具备A/B层流保护，灭菌的胶塞是否使用清洁无菌的容器密封储存或者在A/B层流保护下存放。3.3.6是否通过验证建立规定贮存条件下，胶塞的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。3.4设备、管道工、器具清洗灭菌3.4.1是否使用经过验证的程序对设备、管道、工器具进行清洗、灭菌；3.4.2 清洗验证的参数是否包括：清洗剂品种及浓度和用量，淋洗水压力、温度，冲洗次数，最终淋洗水可见异物和细菌内毒素测试。3.4.3工器具灭菌程序验证是否确认：灭菌温度、时间，包扎和装载方式；在线灭菌程序验证是否对灭菌温度、时间进行确认；灭菌后物品储存条件

9、和储存时间。3.4.4 操作过程是否对清洗、灭菌的关键参数进行定时检查并记录，是否对被清洗物品和最终淋洗水的可见异物进行定时检测并记录。3.4.5 是否使用经除菌过滤的纯化水作为初步清洗介质，最终淋洗是否使用经除菌过滤的注射用水。3.4.6 不同洁净级区域使用的工器具是否分开灭菌。3.4.7 C级区域使用的工器具是否通过C级气锁脱外包后再进入C级洁净区储存。3.4.8 A/B区域使用的工器具是否通过双扉灭菌柜在A/B层流保护下开箱，置洁净无菌容器密封储存或者在A/B层流保护下存放。3.4.9 已清洗灭菌的设备管道是否使用经除菌过滤的压缩空气吹干并保持正压。3.5无菌转运3.5.1 密封保存的物

10、料、器具是否在B级环境转运，进入A/B区域时是否采取适当措施（脱外包、表面擦拭消毒）避免对A/B区域造成污染。3.5.2 暴露的物料、器具是否使用A/B单向流或者RABS空气保护下转运直至进入A/B区域。3.5.3 无菌灌装后未密封的产品至完全密封（轧盖或熔封）前的转运、储存是否有A/B单向流或者RABS空气保护；3.5.4 冻干产品半压塞至冻干机内的转运，冻干机出料及到轧盖线前的转运是否有A/B单向流或者RABS空气保护。3.6最终灭菌产品药液配制3.6.1无菌药品生产使用的物料质量标准中是否包括微生物限度、细菌内毒素或热原检查项目。3.6.2物料称量的暴露环境洁净级别是否与使用该物料的洁净

11、级别相同，盛放被称量的容器和物料转运至配制罐的过程能否有效避免物料污染。3.6.3 药液浓配是否至少在D及洁净区进行；稀配及过滤是否在C级洁净区进行。3.6.4 配液前是否对配液用注射用水进行细菌内毒素、可见异物检查并记录。3.6.5 药液灌装前是否通过已灭菌的除菌过滤器过滤以降低微生物负荷，过滤器使用后是否进行过滤器完整性测试并记录。3.6.6 药液灌装前是否进行可见异物检查。3.6.7是否根据产品的特性及贮存条件过验证建立药液从开始配制到灭菌的间隔时间。3.7非最终灭菌产品药液配制3.7.1 物料称量的暴露环境洁净级别是否与使用该物料的洁净级别相同，盛放被称量的容器和物料转运至配制罐的过程

12、能否有效避免物料污染。3.7.2 灌装前可除菌过滤药液的浓配是否至少在D及洁净区进行，稀配和过滤是否在C级洁净区进行；灌装前无法除菌过滤的药液是否在A/B单向流保护下配制。3.7.3 配液前是否对配液用注射用水进行细菌内毒素、可见异物检查并记录。3.7.4 是否对除菌过滤前的药液定期进行微生物负荷检查并有记录。3.7.5 对药液的除菌过滤是否符合本指导原则有关过滤除菌工艺的要求。3.8最终灭菌产品灌装3.8.1 灌装是否在A/C区域进行。3.8.2是否对灌装开始、结束和灌装过程（定时）的产品装量、可见异物进行检查并记录。3.8.3 是否对灌装开始、结束和灌装过程的产品抽样进行微生物污染水平和耐

13、热菌检查并记录，发现耐热菌是否对耐热菌株进行D值测定并根据灭菌F0值对产品无菌作出评价。3.8.4 冲装惰性气体保护的产品，是否检查残氧量。3.9非最终灭菌产品灌装3.9.1 非最终灭菌小容量注射剂灌装3.9.1.1 灌装是否在A/B区域进行。3.9.1.2泵组针头、管路、保护性气体过滤器和药液分配器是否按照无菌操作安装。3.9.1.3冲装保护产品的惰性气体是否经过除菌过滤，灌装过程中是否检查产品容器残氧量。3.9.1.4 是否对灌装开始、结束和灌装过程（定时）的产品装量、可见异物应定时检查并记录。3.9.2 粉针剂分装3.9.2.1 分装是否在A/B区域进行。 3.9.2.2 分装管道连接、

14、分装部件组装和调试是否以无菌操作方式进行。3.9.2.3气流式分装机分装过程使用的压缩空气是否经除油、除湿和除菌过滤；螺杆式分装机应设置故障报警和自停装置，以防螺杆和漏斗摩擦产生金属屑。3.9.2.4 是否对灌装开始、结束和灌装过程（定时）的产品装量、可见异物进行检查并记录。3.10冻干工艺3.10.1 冻干产品的配制、灌装生产管理要求与非最终灭菌小容量注射剂相同。3.10.2 灌装过程是否对产品半压塞的质量进行定时检查。3.10.3 冻干机的清洁、灭菌方法是否经过确认。3.10.4 是否通过工艺验证确认每个产品、每个规格的冻干曲线，验证确认的关键参数是否包括：搁板温度、产品温度、冷凝器温度，

15、真空度，装载量，预冻时间、干燥时间等。3.10.5 冻干过程是否按照确认的冻干曲线进行。3.11轧盖3.11.1 最终灭菌产品的轧盖是否至少在D级区进行。3.11.2 非最终灭菌产品轧盖是否在A/B使用经清洗灭菌的铝盖轧盖；在C级或D及背景下的A级送风环境下轧盖，是否安装监测装置确保自动剔除压塞缺陷产品。3.11.3 设备的轧盖区域是否安装抽风装置。3.12无菌药品最终处理3.12.1 容器密封性检查3.12.1非无菌药品包装容器的密封性是否通过微生物侵入试验等方法进行验证。3.12.2 熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）是否作100%的检漏试验，其它包装容器的密封性是否根据操作规程进行抽样检

16、查。3.12.3 在抽真空状态下密封的产品包装容器，是否在预先确定的适当时间后，检查其真空度。3.12.2 灯检3.12.2.1 人工灯检的光源照度和检查背景是否符合有关规定，灯检人员连续灯检是否过长，灯检人员的视力是否定期检查。3.12.2.2自动灯检等进行可见异物、外观检查的方法是否经过验证，是否定期检查设备的性能并记录。3.13无菌药品生产批次划分的原则3.13.1大（小）容 量注射剂是否以同一配液罐最终配制的药液所生产的均质产品为一批。3.13.2粉针剂是否以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。3.13.3冻干产品是否以同一批配制的药液使用同一台冻干机在同一生产周期

17、内生产的均质产品为一批。4.灭菌工艺4.1灭菌工艺的通用要求4.1.1 灭菌工艺在投入使用前，是否采用物理监测和生物指示剂，验证其对产品、物品灭菌的适用性。4.1.2验证结果是否能够证明被灭菌物品的所有部位均达到了灭菌效果；4.1.3灭菌产品和物品在灭菌设备腔室内的装载方式是否通过验证确认。4.1.4 是否定期和在设备重大变更后对灭菌工艺的有效性进行再验证（每年至少一次），并保存再验证记录。4.1.5 待灭菌产品和已灭菌产品是否有明确区分的方法和措施；每一车（盘或其它装载设备）产品或物料是否均贴签，清晰地注明品名、批号并标明是否已经灭菌。4.1.6 灭菌每一次灭菌操作应当有灭菌记录，并列入产品

18、的放行依据。4.2热力学灭菌方法4.2.1热力学灭菌通用要求4.2.1.1 灭菌设备监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头是否分别设置，设置的位置是否通过验证确定，每次灭菌均是否灭菌过程的时间-温度曲线。4.2.1.2 灭菌的设备自控和监测系统能否记录系统以及工艺运行过程中出现的故障，是否通过验证保证其符合关键工艺的要求。4.2.1.3操作人员是否对系统进行监控，是否定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱进行对照。4.2.1.4 是否监测每种装载方式所需升温时间，灭菌时间计算是否从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度时开始。4.2.1.5 除生产过程中可剔除任何渗漏的产品或

19、物品的情况外，任何接触产品或物品的冷却用介质（液体或气体）是否经过灭菌或除菌处理。4.2.2湿热灭菌方法4.2.2.1灭菌过程中是否对灭菌柜腔室底部装有排水口的温度数据进行测定并记录。4.2.2.2灭菌工艺中包括抽真空操作的是否定期对灭菌设备腔室作检漏测试。4.2.2.3未密封的被灭菌物品是否用合适的材料适当包扎；所用材料及包扎方式是否有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。4.2.3干热灭菌方法4.2.3.1灭菌柜腔室内的空气是否循环并保持正压。4.2.3.2进入腔室的空气是否经过高效过滤器过滤，高效过滤器是否经过完整性测试。4.3过滤除菌工艺4.3.1过滤器是否达到0.22m（更小或

20、相同过滤效力）的除菌级级别。4.3.2 过滤器材质是否不脱落纤维，是否使用含石棉的过滤器。4.3.3 过滤除菌工艺验证4.3.3.1 是否通过验证证明所使用的过滤器不与产品发生反应、释放物质或吸附作用。4.3.3.2 是否通过细菌截留试验证明过滤器的除菌效果。4.3.3.3 是否验证确认过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。4.3.4 过滤操作中是否对过滤时间和过滤器二侧的压力进行监测并记录4.3.5 是否安装尽可能接近灌装点的第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液。4.3.6 除菌过滤器使用后，是否采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。4.3.7 同一规格和型号的除菌过滤器使用时限（一般不得超过一个工作日）是否经过验证，。4.3.8 重复使用的过滤器的清洁灭菌方法、重复使用次数、时间