原料药注册法规要求与DMF文件编写

1、原料药注册法规要求与DMF文件编写及ICH Q7系统回顾 主讲人：李宏业欧美GMP认证高级咨询师北京宏汇莱科技有限公司总经理天津大学制药工程硕士班GMP课程专职讲师16/10/20221主要议题题CEP证书申请请EDMF/ASMF文件编制制DMF文件编写写要求（CTD格式）申请文件件中的十十大缺陷陷GMP系统中一一些ICHQ7的概念回回顾27/02/20202CEP证书申请请申请种类类化学物质质TSE草药/草草药制品品化学+TSE(如:凝凝胶,动物酯衍衍生物,抑肽酶.)27/02/20203CEP证书申请请法规要求求法令2001/83/ECand2001/82/EC欧洲药典典是强制制性的专论和

2、总总论决议AP-CSP(99)4指南注释释 (ICH+CPMP/CVMP)对原料药药要求的的总论(CPMP)杂质检测测 (ICHQ3A)溶剂(ICHQ3C)= Ph Eurgeneral text5.4稳定性试试验(ICHQ1+CPMP forexistingsubst.)GMP(ICHQ7A)TSE(CPMP/CVMP)=PhEurgeneraltext 5.2.827/02/20204CEP证书申请请注重保密密性CEP申请文件件直接由由生产商商提供,无公开部部分(EDMF)独立于任任何上市市申请保存于特特定的严严格控制制的区域域(EDQM)在EDQM批准的前前提下由由两个评评审员进进行评估

3、估27/02/20205CEP证书申请请如何申请请?完整文档档:CTD格式申请表(声明)费用:3000Eurosperdossier样品27/02/20206文件要求求CTD格式-2003/01/31实施ICHCTD格式(5modules)-适用用于U.S.A., EU,Japan27/02/20207CEP申请文件件涉及到到的内容容Module1行政信息息Module2CTD总结2.1CTD内容目录录2.2简介2.3质量全面面总结2.3.S原料药Module3质量3.1内容目录录3.2数据主体体3.2.S原料药27/02/202083.2.S.1一般信息息3.2.S.2生产信息息3.2.S.

4、3.2杂质3.2.S.4原料药质质量控制制3.2.S.5对照品3.2.S.6包装和密密闭系统统3.2.S.7稳定性试试验27/02/20209CEP申请文件件的提交交1份英文（首选）/法文文电子版专专家报告告（M2）费用2+1批批样品27/02/202010CEP申请受理理确认和和文件审审评证书秘书书处,8天内发出出受理通通知函。5个月审评评得出结结论1个月实实施结论论27/02/202011审评结论论四种结论论1Ph.Eur.方法可以以完全控控制质量量颁发CEP证书27/02/202012审评结论论四种结论论-2Ph.Eur.方法不能能完全控控制质量量，另外外提供的的信息（新的，经过验验证的

5、分分析方法法和/或附加试试验）可可以保证证完全控控制质量量。颁发CEP证书27/02/202013审评结论论四种结论论-3不充分补充材料料:6个月.3个月授予证书书27/02/202014审评结论论四种结论论-4Ph.Eur.方法不适适合控制制该物质质的质量量或就杂杂质的检检测方法法或TSE评估未达达成一致致。拒绝申诉27/02/202015更新1.每5年的例行行更新: 6个月2.变更通知: 14天小变更:AR5天,30天批批准准/发补30天,30天.大变更:AR5天,90天批批准准/发补30天,30/90天随欧洲药药典的更更新:3个月,120天批批准准/发补30,30天.27/02/2020

6、16费用New applications Fee () Simple certificate (chemical+TSE+herbal product)3000Certificate for chemical purity and sterility6000Double certificate (chemical+TSE)6000Double certificate (chemical+TSE) covering also sterility9000Revisions of certificates Fee () Simple notification 500 Multiple notific

7、ations (max 3*) 1000 Simple minor revision 1000 Multiple minor revisions (max 3*) or Multiple minor revisions + notifications (max 3*) 1500 Simple major revision 1500 Major revision (max 1*) and Multiple minor revisions / notifications (max 2*) 1500 Consolidated revisions (more than 3*) of major, mi

8、nor or notification 2500 Quinquennial renewal1500Evaluation of sterility data3000Technical advice Fee () Request for technical advice 1000 27/02/202017实践获得CEP证书的平平均时间间21个个月（6个月-6年）27/02/202018要求补充充的次数数27/02/202019第一轮评评审后平平均问题题11个个（0-25个个）27/02/202020EDMF/ASMF文文件编制制编制依据据公开部分分（申请请人部分分）保密部分分（受限限部分）CTD格

9、格式为单一制制剂申请请，重复评审审27/02/202021CEP与EDMF/ASMF相同点1支持性性材料，制剂药上市申请请（MAA）；2证明原原料药质质量；3持有人人可以是是生产商商,贸易商或或代理商商4.符符合原料料药GMPICH Q7 27/02/202022CEP与EDMF/ASMF不同点1.CEP只能用于于Ph.Eur.收载的原原料药EDMF可以用于于所有原原料药2.CEPEDQM证书，信信息网上上可查询询EDMFEMEA/成员国药药管当局局登记号3.CEP独立申请请,集中评估估EDMF依附于制制剂申请请4.CEP一个文件件EDMF两个部分分（applications part/res

10、trictedpart)5.CEPEDQM执行现场场检查EDMF制剂商对对GMP符合性负负责，自自检/第第三方审审计27/02/202023不同申请请程序的的选择原原则Ph.Eur.收载的物物质,如:API或药用辅辅料,由发酵生生产的非非直接基因产品品,有TSE风险的产产品,草药及草草药制品品.CEP(首选)EDMF Ph.Eur.没有收载载的原料料药EDMF 27/02/202024DMF文文件编写写要求（CTD格式）CTD的背景介介绍CTD的组成与与区域特特点原料药相相关部分分的详细细介绍27/02/202025CTD的背景介介绍什么是CTD?CommonTechnical Documen

11、t fortheRegistration of PharmaceuticalsforHumanUse (CTD)人用药品品注册通通用技术术文件；目的：美国，日日本，欧欧盟就药药品注册册的格式式达成统统一意见见；范围：人用新药药，包括括新的生生物技术术产品，兽用药药也接受受这个格格式；27/02/202026CTD的范围 新化学物质 新生物制品 新用途 新剂型 新用药途径 非专利药非处方药EUFDAMHLW包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括不包括不包括* 血液制品例外27/02/202027CTD的的排版要要求CTD中信息的的表述要要明确、清楚，申请人人

12、不应修修改CTD的整体结结构，以以利于审审查内容容和快速速查找。纸张大小小：欧洲洲和日本本，A4;美国letter纸（8.511）文档和表表格应留留出余地地，以方方便在纸张上打打印。左左手边空空白部分分应保证证装订不不受影响响。字体：文文档和表表格的字字符大小小应足以以清楚阅阅读，建建议描述述性文档档采用Time NewRoman,12的字符。缩写词应应在每模模块中第第一次使使用时进进行定义义。每页必须须有编号号页码。27/02/202028总目录1.1M1目录或 总目录,包括 M12.1CTD总目录(Mod 2,3,4,5)Module 1Module 3Module 4Module 52.

13、12.22.32.42.52.62.7Module 23.1M3目录4.1M4目录5.1M5目录27/02/202029编号系统统1.0区域管理信息1.1M1目录或总目录, 包括M12.1CTD目录 (Mod 2,3,4,5)2.2引言2.3质量概述2.4非临床研究回顾2.5临床研究回顾2.7临床研究总结2.6非临床研究的文字及表格总结Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.71.0质量非临床研究报告临床研究报告 Module 227/02/202030申请文件件的构成成模块1：行政信信息和法法规信息息本模块包包括那些些对于各各地

14、区或或国家特特殊的文文件要求求，例如如申请表表，声明明信，总总的要求求等，其其内容和和格式可可以由各各个地区区和法规规当局的的相关注注册机构构自行指指定。27/02/202031模块2部部分模块2CTD文件综综述本模块是是对药物物质量，非临床床和临床床实验方方面内容容的高度度总结概概括，也也称专家家报告，必须由由合格的的和有经经验的人人员编写写该部分分文件。27/02/202032编号系统统:M227/02/202033编号系统统:M2（续）27/02/202034模块3模块3：质量部部分提供药物物在化学学，制剂剂和生物物学方面面的信息息27/02/202035模块M327/02/202036

15、模块4模块4：非临床床研究报报告提供原料料药和制制剂在毒毒理学和和药理学学实验方方面的内内容27/02/202037模块5模块5：临床研研究报告告提供制剂剂在临床床实验方方面的内内容27/02/202038模块527/02/202039原料药部部分的详详细介绍绍M1:行行政信息息M2:专专家报告告M3:质质量信息息27/02/202040美国DMF文件件M1要要求对于美国国DMF文件，模模块1的要求应应包括（1）COVERLETTER(首页）（2）STATEMENTOFCOMMITMENT(声明信）（3）AdministrativePage（行政信信息）（4）USAgentAppointmen

16、tLetter（美国代代理人的的指定）（5）LetterofAuthorization（授权信信）（6）HolderNameTransferLetter（证书持持有人转转移）（7）NewHolder AcceptanceLetter（新持有有人的接接受函）（8）REQUEST TO (WITHDRAW,CLOSE) aDMF（DMF的取消与与关闭）（9）Patentstatement（专利声声明）27/02/202041欧洲CEP申请请的M1要求欧洲CEP证书申请请：（1）申请表表（2）letterofAuthorisation（授权信信）（3）declarationincaseswheret

17、hemanufacturer is nottheintendedholder of aCertificateofSuitability（证书持持有人与与生产商商不同的的声明信信）（4）letterofdeclarationofwillingnesstobeinspected（愿意接接受检查查的声明明）（5）declarationontheuse of substancesofanimal/human origin（TSE风险的声声明）（6）letterofcommitmenttoprovide samplesuponrequest by theEDQM（愿意提提供样品品的声明明）27/02/2

18、02042模块M2：质量量综述2.3.S.1基本信息息2.3.S.1.1药品名称称原料药的的中英文文通用名名、化学学名2.3.S.1.2结构原料药的的结构式式、分子子式、分分子量2.3.S.1.3理化性质质原料药的的主要物物理和化化学性质质：性状状(如外观，颜色，物理状状态)；熔点或或沸点；比旋度度，溶解解性，溶溶液pH,分配系数数，解离离常数，将用于于制剂生生产的物物理形态态（如多多晶型、溶剂化化物、或或水合物物），生生物学活活性等。27/02/202043模块M2：质量量综述2.3.S.2生产信息息2.3.S.2.1生产商生产商的的名称（一定要要写全称称）、地地址以及及生产场场所的地地址。

19、2.3.S.2.2生产工艺艺和过程程控制（1）工艺流流程图：明确写写明，并并参见申申报资料料3.2.S.2.2（第？页页）（2）工艺描描述：按按反应路路线简述述各步反反应的反反应类型型（氧化化、还原原、取代代、缩合合、烃化化、酰化化等），各步反反应的原原料、试试剂、溶溶剂和产产物的名名称，终终产物的的精制方方法和粒粒度控制制等；特特殊的反反应条件件（如高高温、高高压、深深冷等）应说明明。详细细内容参参见申报报资料3.2.S.2.2（3）返工；（4） 生产产收率和和产品批批量27/02/202044模块M2：质量量综述2.3.S.2.3物物料控控制生产用物物料（如如起始物物料、反反应试剂剂、溶剂

20、剂、催化化剂等）的质量量控制信信息（包包括来源源、质量量标准等等）一般以列列表的形形式27/02/202045模块M2：质量量综述2.3.S.2.4关关键步骤骤和中间间体的控控制列出所有有关键步步骤及其其工艺参参数控制制范围。关键步骤骤确定依依据参见见申报资资料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（第？页页）中间体的的质量控控制参见见申报资资料3.2.S.2.4（第第？页）27/02/202046模块M2：质量量综述2.3.S.2.5工艺验证证和评价价无菌原料料药：工工艺验证证方案（编号：-，版本号号：-）和验证证报告（编号：-，版本号号：-）其他原料料药：工工艺验证证方案（编号：-，版本号

21、号：-）和验证证报告（编号：-，版本号号：-）或者，工艺验验证方案案（编号号：-，版本号号：-）2.3.S.2.6生产工艺艺的开发发简要说明明工艺路路线的选选择依据据（例如如参考文文献或自自行设计计），简简要描述述工艺开开发过程程中生产产工艺的的主要变变化（包包括批量量、设备备、工艺艺参数以以及工艺艺路线等等的变化化）。27/02/202047模块M2：质量量综述2.3.S.3.结构确证证2.3.S.3.1结构和理理化性质质（1）结构确确证列出结构构确证研研究的主主要方法法（例如如元素分分析、IR、UV、NMR、MS等）和结结果。详详细信息息参见申申报资料料3.2.S.3.1（第？页页）。说明

22、结构构确证用用样品的的精制方方法、纯纯度，对对照品的的来源及及纯度。（2）理化性性质详细信息息参见申申报资料料3.2.S.3.1（第？页页）。多晶型的的研究方方法和结结果：溶剂化物物/或水合物物的研究究方法和和结果：粒度检查查方法和和控制要要求：27/02/202048模块M2：质量量综述2.3.S.3.2杂质按表格列列出已鉴鉴定的杂杂质：杂质情况况分析杂质名称称，杂质质结构，杂质来来源质量标准准对于杂杂质的控控制能力力残留溶剂剂的测定定与方法法验证27/02/202049模块M2：质量量综述2.3.S.4原料药的的控制2.3.S.4.1质量标准准按表格方方式提供供质量标标准2.3.S.4.2

23、分析方法法列明各色色谱方法法的色谱谱条件：有关物物质、残残留溶剂剂、含量量等。27/02/202050模块M2：质量量综述2.3.S.4.3分析方法法的验证证按检查方方法逐项项提供，以表格格形式整整理验证证结果。专属性，线性和和范围，定量限限，准确确度，精精密度，溶液稳稳定性，耐用性性等27/02/202051模块M2：质量量综述2.3.S.4.4批检验报报告三个连续续批次（批号：）的检检验报告告参见申申报资料料3.2.S.4.4（第？页页）2.3.S.4.5质量标准准制定依依据质量标准准制定依依据以及及质量标标准合理理性的讨讨论。27/02/202052模块M2：质量量综述2.3.S.5对照

24、品药典对照照品：来来源、批批号。自制对照照品：简简述含量量和纯度度标定的的方法及及结果。详细信息息参见申申报资料料3.2.S.5（第？页页）。2.3.S.6包装材料料和容器器描述成品品的包装装形式，包括内内外包装装情况；27/02/202053模块M2：质量量综述2.3.S.7稳定性2.3.S.7.1稳定性总总结包括长期期稳定性性实验，加速稳稳定性实实验，2.3.S.7.2上市后稳稳定性承承诺和稳稳定性方方案详细信息息参见申申报资料料3.2.S.7.2（第？页页）。拟定贮存存条件和和有效期期：2.3.S.7.3稳定性数数据总总结27/02/202054模块2欧洲CEP证书书申请模模块2按照欧洲

25、洲EDQM的要要求，关关于CEP申请请有对于于模块2的专家家报告的的编写模模板，具具体要求求每一项项内容。27/02/202055模块3：质量部部分3.1目录3.2.SDRUG SUBSTANCE原料药3.2.S.1 GeneralInformation一般信息息3.2.S.1.1命名国际非专专用名；药典（例例如USP药典）名名；系统化学学名；公司或试试验室用用名；其他非专专用名；化学文摘摘登记号号。27/02/202056模块3：质量部部分3.2.S.1.2化学结构构结构式（表明立立体化学学），分分子式和和相对分分子量。3.2.S.1.3一般特性性物化特性性和其他他特性：外观、溶解度度、熔点

26、点、旋光光度，晶晶型，pKa, pH等。27/02/202057模块3：质量部部分3.2.S.2.1生产商生产商名称:地址:邮编:电话:传真:电子邮件件:网址：DMF持有人名称:地址:邮编:电话:传真:电子邮件件:网址：生产地址址名称:地址:邮编:电话:传真:电子邮件件:网址：27/02/202058模块3：质量部部分3.2.S.2.2生产工艺艺和过程程控制的的描述生产工艺艺和过程程控制的的简要描描述。生产工艺艺流程图图，包括括起始物物料、中中间体、试剂、原料药药的分子子式、分分子量、收率、化学结结构等。注明操操作参数数和溶剂剂。27/02/202059模块3：质量部部分生产工艺艺的文字字描述

27、，并包括括关键工工序、中中间控制制、设备备、操作作参数的的说明。如有备用用生产工工艺，应应同样进进行描述述。生产批量量和产率率给出最大大批产量量和每一一生产步步骤的收收率范围围。返工应写明什什么情况况下可以以返工，并写明明返工的的具体操操作。27/02/202060模块3：质量部部分3.2.S.2.3物料控制制生产所用用物料的的列表，包括原原材料、起始物物料、溶溶剂、试试剂、催催化剂等等。有关起始始物料信信息，生产过程程中使用用的回收收溶剂，包括回回收母液液等的质质量标准准均应写写明，包包括催化化剂等27/02/202061模块3：质量部部分3.2.S.2.4关键工艺艺步骤和和中间体体的控制制

28、关键步骤骤的定义义：关键键步骤是是如下这这样的步步骤，它它的工艺艺条件、测试要要求或其其它相关关参数必必须控制制在既定定范围内内，从而而可以保保证最终终产品符符合其质质量标准准。关键步骤骤举例：多种物物料的混混合的步步骤；相变化化和相分分离的步步骤；温度和和pH需着重控控制的步步骤；引入重重要分子子结构或或导致重重要化学学转化的的中间步步骤；向最终终产品中中引入（或除去去）重要要杂质的的步骤；最终纯纯化步骤骤;混批。中间体：中间体体的质量量标准和和控制方方法，并并注明每每一中间间体的编编号、名名称（包包括英文文名称）、分子子式等。对中间间体的材材料提供供要求与与3.2.S.2.3物料控制制一致

29、。27/02/202062模块3：质量部部分3.2.S.2.5工艺验证证关键工艺艺参数应应经过验验证。应应简单介介绍该产产品工艺艺验证的的情况。提供工工艺验证证报告。3.2.S.2.6生产工艺艺的改进进与变更更控制生产工艺艺和/或生产地地点的重重大变更更的描述述和讨论论。27/02/202063模块3：质量部部分3.2.S.3结构表征征3.2.S.3.1结构表征征和其他他特性元素分析析，紫外外，红外外，核磁磁共振，质谱，X射线粉末末衍射，差式热热分析等等 27/02/202064模块3：质量部部分3.2.S.3.2杂质无机杂质质重金属（催化剂剂），硫硫酸盐，氯化物物等。包包括毒性性物质。有机杂

30、质质遗传毒性性杂质27/02/202065模块3：质量部部分残留溶剂剂ICH1类溶剂：苯等ICH2类溶剂：甲醇（3000 ppm）；ICH3类溶剂：乙醇。残留溶剂剂的分析析方法验验证资料料需要提提供。27/02/202066模块3：质量部部分3.2.S.4原料药控控制3.2.S.4.1质量标准准提供该原原料药的的质量标标准。3.2.S.4.2分析方法法质量标准准中用到到的分析析方法的的详细描描述。3.2.S.4.3分析方法法验证如果分析析方法与与药典不不同，应应进行分分析方法法验证。3.2.S.4.4批分析报报告提供近期期的连续续三批的的批分析析报告。3.2.S.4.5质量标准准合理性性分析2

31、7/02/202067模块3：质量部部分3.2.S.5对照品对照品的的信息3.2.S.6包装容器器和密封封方式包装密封封系统的的描述。提供包包材的质质量标准准和检查查方法。27/02/202068模块3：质量部部分3.2.S.7稳定性实实验3.2.S.7.1稳定性实实验概述述和结论论包括实验验条件和和具体方方法。ICHQ13.2.S.7.2申请批准准后的稳稳定性实实验方案案和稳定定性保证证3.2.S.7.3稳定性实实验结果果列表稳定性实实验分析析方法及及必要的的验证。稳定性实实验结果果。27/02/202069十大缺陷陷Q1:定义起始始物料：不接受受只经一一步合成成反应就就是粗品品的起始始物料

32、。Q2:缺少来源源于关键键物料的的杂质/副反应产产物的讨讨论（包包括起始始物料和和中间体体）Q3:缺少苯等等1类残留溶溶剂的对对其他溶溶剂污染染的讨论论27/02/202070十大缺陷陷(续)Q4:缺少基因因毒性杂杂质讨论论CHMP GuidelineontheLimits of GenotoxicImpurities (EMEA/CHMP/QWP/251344/2006Q5:缺少不同同起始物物料供应应商的讨讨论Q6:缺少起始始物料的的质量标标准和其其它相关关信息（信息不不充分）生产用溶溶剂或试试剂的纯纯度试验验，尤其其是最终终纯化步步骤用的的物料27/02/202071十大缺陷陷(续)Q7:

33、缺少欧洲洲药典方方法是否否适用于于控制杂杂质的讨讨论Q8:包装密封封系统描描述:应符合如如下指导导原则CPMP/QWP/4359/03 EMEA/CVMP/205/04)Q9:杂质限度度设定应应依据欧欧洲药典典2034 Substancesfor pharmaceutical use.Q10:应提供回回收溶剂剂的质量量标准，若与新新鲜溶剂剂不同，应给出出理由27/02/202072GMP系系统中一一些ICHQ7的概概念回顾顾生产Manufacturing的定义:包含所有有原料药药的生产产操作物料的接接收生产包装和重重新包装装帖签和重重新帖签签质量控制制和放行行储存和销销售27/02/20207

34、3ICH版本本指南中中“should应当”一一词表示示希望采采用的建建议，除除非采用用在提供供至少在在相同的的质量控控制的情情况下证证明其有有效的可可以代替替的方法法FDA版本本指南中中“should应当”一一词表示示希望采采用的建建议，如如果按其其执行将将确保符符合cGMP。对于采用用的其它它方法，如果该该方法确确实适用用则也可可以采用用。“should应当”的含义GMP系统中一一些ICHQ7的概念回回顾27/02/202074GMP系统中一一些ICHQ7的概念回回顾Q7没有涉及及生产兽用用药的原原料药原料药上上市和新新药申请请过程中中所要求求的特定定的注册册登记的的工作药典的要要求制剂中无

35、无药理活活性的成成分27/02/202075GMP系系统中一一些ICHQ7的概概念回顾顾应用于:人用药品品（医用用）的API的生产，包括无无菌原料料药，但但仅包括括无菌原原料药灭灭菌前的的操作。通过化学学合成、提取、细胞培培养/发发酵、天天然物料料提取、或通过过这些工工艺相结结合而得得到的原原料药的的生产27/02/202076GMP系统中一一些ICHQ7的概念回回顾应用于:用于临床床实验的的制剂药药的生产产所用的的原料药药使用纯血血或血浆浆做为原原料的原原料药使用天然然的或重重组的有有机体通通过细胞胞培养或或发酵的的方法生生产的原原料药或或中间体体27/02/202077GMP系统中一一些I

36、CHQ7的概念回回顾不包括:所有的疫苗、全全细胞、全血和和血浆、全血和和血浆的的衍生物物（血浆浆成分）和基因因治疗的的原料药药医用气体体散装的制制剂药放射性药药物27/02/202078表 1Q7A的应应用 GMP 要求逐渐增加生产类型该类生产中本指南GMP适用的工序（以灰色表示）化学生产API起始物的生产API起始物质工序进入点中间体的生产分离和纯化物理处理和包装源于动物的API器官、组织液或组织的收集切削、混和/或初期处理API起始物质工序进入点分离和纯化物理处理和包装源于植物的的API植物的收集切削和初期提取API起始物质工序进入点分离和纯化物理处理和包装作为API使用的草药提取物植物的收集切削和初期提取进一步提取物理处理和包装由粉碎的或粉状的草药组成的API植物的收集和/或种植与收获切削/粉碎物理处理和包装生物技术：发酵/细胞培养主细胞库和工作细胞库的建立工作细胞库的维护细胞培养和/或发酵分离和纯化物理处理和包装传统发酵生产的API细胞库的建立细胞库的维护细胞引入发酵分离和纯化物理处理和包装27/02/202079GMP系系统中一一些ICHQ7的概概念回顾顾质量管理理(章节2）质量部门门的职责责生产部门门的职责责产品质量量回顾自检27/02/202080GMP系系统中一一些ICHQ7的概概念回顾顾人员管理理(章节3