喹诺酮类抗菌药物

1、喹诺酮类抗菌药物山东省千佛山医院临床药师学员王维欣目 录发展简史作用机制及耐药的产生抗菌作用不良反应发展简史一代二代四代三代19621969：萘啶酸、吡咯酸19701979：吡哌酸、西诺沙星19801996：（氟喹诺酮类）：诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星、依诺沙星、司帕沙星、左氧氟沙星1997：(新氟喹诺酮类）：加替沙星、莫西沙星目 录发展简史作用机制及耐药的产生抗菌作用不良反应化学结构及构效关系母核：1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸3-羧基，4-羰基抗菌活性必须基团6-氟高活性所必需，抑制拓扑异构酶能力增强10倍7位通常5或6元碱性氮杂环-对抗菌谱，药代动力学有

2、较大影响8位主要控制体内活性，扩大抗菌谱，包括厌氧菌活性1位取代基控制抗菌活性作用机制抑制细菌DNA拓扑异构酶，干扰细菌细胞的DNA复制拓扑异构酶、：DNA 的松解拓扑异构酶II 、IVII：DNA超螺旋的形成IV：把染色体分配到子代三代氟喹诺酮：G-菌的主要靶位为拓扑异构酶IIG+菌的主要靶位为拓扑异构酶IV 四代氟喹诺酮：同时作用于拓扑异构酶II和拓扑异构酶IV 耐药性的产生靶位的改变：拓扑异构酶活性位点的改变，降低了与氟喹诺酮类的亲和力，但莫西沙星在其中一个靶位发生突变时，仍可以保持一定的活性。细胞内浓度降低：膜孔蛋白改变药物的内流；内源性主动外排系统表达增强使药物的外排增加。这两者都由

3、染色体介导。J.M.BLONDEAU et al, Journal of Chemotherapy Vol. 16-S n.3(1-19)-2004防突变浓度（MPC）MPC是防止细菌产生耐药突变的抗菌药物浓度实验表明MPC通常高于MIC 48倍应用MPC值，能预测在达到清除感染目的的同时，兼顾防止耐药的产生目 录发展简史作用机制及耐药的产生抗菌作用不良反应抗菌谱致病菌肺炎链球菌化脓性链球菌A族链球菌MSSAG+球菌厌氧菌G-杆菌流感嗜血杆菌铜绿假单胞菌大肠埃希菌卡他莫拉菌非典型病原菌嗜肺军团菌肺炎支原体肺炎支原体抗菌活性萘啶酸仅对大肠埃希菌、变形杆菌属、沙门菌属和志贺菌属的部分菌株有抗菌活性

4、。吡哌酸抗菌活性较萘啶酸强。三代对G-、G+细菌、军团菌、支原体、衣原体具有广泛抗菌作用。大部分对链球菌属的抗菌活性较差，对厌氧菌无效。但是氟罗沙星、司帕沙星、帕珠沙星对链球菌和厌氧菌有较高的活性。四代对球菌的作用增强，特别是对肺炎链球菌等链球菌属。对脆弱拟杆菌等厌氧菌的抗菌活性增强。对肺炎支原体、肺炎衣原体等非典型病原体的作用增强。药动学特点生物利用度高：大多数口服生物利用度50%，部分可达100%蛋白结合率低：约1550%，因此可广泛分布于各组织，特别是骨、关节、前列腺。半衰期均较长：每天给药12次即可。大部分药物主要以原型从肾脏排泄。浓度依赖性抗菌药物。常用氟喹诺酮类的药动学参数食物对吸

5、收的影响半衰期（h）生物利用度尿排泄率诺氟沙星有343040%2640%（原型）依诺沙星有3.35.890%5260%（原型）环丙沙星无4670%5070%（原型）氧氟沙星无5795100%7590%（主要为原型）左氧氟沙星无57近100%8086%洛美沙星轻度减少789098%6080%帕珠沙星吸收延迟1.6527986%氟罗沙星不详13近100%主要以原型自尿中排出莫西沙星高脂食物延迟吸收111591%72%（22%为原型）加替沙星无71496%主要以原型自尿中排出目 录发展简史作用机制及耐药的产生抗菌作用不良反应不良反应胃肠道反应：最多见，发生率为220%。中枢神经系统不良反应：仅次于胃

6、肠道反应，可能因为药物进入脑组织后，阻断GABA与受体结合。抽搐常发生在与茶碱或NSAIDs合用时，以依诺沙星和洛美沙星较显著。不良反应皮肤反应：光敏反应多见于氟罗沙星、洛美沙星、司帕沙星，后两者引起者程度较严重。肌肉骨骼系统：较多发生于培氟沙星。患者可有关节病变、肌腱炎或肌腱断裂等。可能与本类药物引起肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死有关。不良反应肝肾毒性：发生肝酶升高者约占23%，程度大多轻微，停药后可缓解。肾毒性少见，偶有血尿、间质性肾炎、急性肾功能不全，大剂量使用喹诺酮类时，部分患者可出现结晶尿。不良反应心脏毒性：可出现Q-T间期延长，甚至可发展为尖端扭转型室性心动过速。危险因素包括：已有

7、Q-T间期延长的患者、充血性心力衰竭或合并使用Ia类或III类抗心律失常药、低钾血症、低镁血症等。与西沙比利、红霉素、三环类抗抑郁药合用时也需加以注意。以司帕沙星的发生率最高。不良反应血糖异常：加替沙星的发生率较高，患者服用加替沙星后血糖异常的风险增加，甚至有死亡的病例，主要发生于糖尿病患者。其他危险因素包括老年患者、肾功能不全、影响葡萄糖代谢的合并用药（特别是降糖药）。低血压：少见，可能与组胺释放有关。氟喹诺酮时间撤市或限制使用的原因依诺沙星1985抑制细胞色素p450培氟沙星1985肌腱损害，光毒性等氟罗沙星1990光毒性，CNS作用西他沙星1991光毒性特马沙星1992溶血性尿毒症综合征

8、洛美沙星1993光毒性，CNS作用司帕沙星1994光毒性，QT间期延长妥舒沙星1996血小板减少，肾炎曲伐沙星1999肝毒性，CNS作用格帕沙星1999QT间期延长克林沙星1999光毒性，低血糖，抑制细胞色素p450加替沙星2006血糖异常禁忌症禁用：对本类药物过敏者，孕妇，18岁以下的青少年。慎用：有中枢神经系统疾病者、严重肝肾功能不全者、QT间期延长的患者、使用Ia类及III类抗心律失常药者、低钾血症者。使用注意事项丙磺舒可减少喹诺酮类自肾小管分泌，合用时可使喹诺酮类血药浓度升高而产生毒性。与茶碱类药物、华法林和环孢素合用时，因竞争P450酶，使这些药物的血药浓度升高，以依诺沙星和环丙沙星较为明显。注意事项本类药物可与多价离子螯合而减少吸收，因此口服给药时不宜与含铝、镁药物（如抗酸药）及钙、铁、锌剂合用，应间隔2h以上。接受本类药物治疗时，应避免阳光曝晒或接触人工紫外线。本类药物大剂量应用或尿pH值在7以上时，可发生结晶尿，宜多饮水，保持24h尿量在1200ml以上。莫西沙星