骨髓增生异常综合征

1、MDS到底是什么骨髓增生异常综合征 (MDS) 是指一组骨髓障碍疾病，患者的骨髓不能产生足够健康拥有各种正常功能的血细胞。健康的骨髓和造血骨髓就像一个工厂，生产制造三种血细胞：红细胞、白细胞、血小板。健康的骨髓产生不成熟的血细胞干细胞、前体细胞或叫做原始细胞，这种细胞可以分化成为成熟的、功能完整的红、白、血小板。MDS患者的骨髓骨髓干细胞不成熟，有可能聚集在骨髓中，或者寿命比正常细胞短，导致外周血循环中正常功能的血细胞数量减少，我们称之为骨髓无效造血。MDS到底是什么-实验室表现血细胞减少血细胞减少是MDS的重要特点贫血（低红细胞计数）（贫血症状，疲劳面色苍白等）中性粒细胞减少症（低白细胞 计

2、数）（感染）血小板减少症（低血小板计数）（出血）血细胞形态改变除了数量减少，MDS患者外周循环中血细胞还可能因为形态发育异常而无法发挥正常功能，我们称之为病态造血。细胞发育异常的定义为异常的细胞形状或外观，或异常的形态学。MDS的疾病进展30%的患者会最终进展为AML（急性髓细胞性白血病）MDS流行病学数据MDS是一类老年性疾病 :70岁以上年龄组最高发2.1-12.6/100,000每年50/100,000在70+年龄组国内发病平均年龄比国外较低。MDS在男性中发病率高男性发病率随年龄增长显著增高40岁 M:F 1.070岁 M:F 2.25Germing U et al. Haematol

3、ogica 2004; 89: 905-910MDS流行病学数据不同年龄段的发病率直观图全球MDS患病率分布5Russia: 23,785Asia Pacific: 417,090Japan: 16,401EU: 123,547AF/ME: 168,550LA: 75,555US: 54,302Canada: 5,997AUS/NZ: 4,171注：中国MDS的发病率较高，亚太地区占有全球一半以上MDS人口Myelodysplastic Syndrome骨髓增生异常综合征 什么是MDS？ 什么原因引起的MDS？ 有哪些临床表现？ 如何诊断？ 如何分型？（疾病缓重程度） 目前有哪些治疗策略及疗效

4、评价标准？ 诊治指南（NCCN） 本讲结束语什么原因引起MDSMDS的发病机理目前尚未完全明确。按发病可能的原因主要分为以下两种 原发性MDS 继发性MDS： a. 之前因各种原因的肿瘤接受过放化疗; b. 长期暴露于工业化学试剂环境中；如接触大量有机试剂如苯等。 c. 吸烟；虽没有充足的证据证明其与MDS的关系，但吸烟的患者其MDS进展为AML的危险是不吸烟患者的1.6倍。 d. 继发性MDS患者常伴有多种染色体异常（难治）。 MDS非接触性传染性疾病，也没有家族遗传性。Myelodysplastic Syndrome骨髓增生异常综合征 什么是MDS？ 什么原因引起的MDS？ 有哪些临床表现

5、？ 如何诊断？ 如何分型？（疾病缓重程度） 目前有哪些治疗策略及疗效评价标准？ 诊治指南（NCCN） 本讲结束语MDS临床表现临床表现缺乏特异性，主要特征是无效和病态造血，对多系血细胞都有影响： 红细胞- 最常见为缓慢进行性贫血。老年人贫血常使原有慢性心肺疾病加重 白细胞- 粒细胞缺乏导致反复感染和发热 血小板- 血小板降低致皮肤瘀斑，鼻出血，牙龈出血等各种出血症状体征不典型： 常为贫血所致面色苍白 血小板减少所致瘀斑 约10%肝脾肿大 极少淋巴结、皮肤浸润Myelodysplastic Syndrome骨髓增生异常综合征 什么是MDS？ 什么原因引起的MDS？ 有哪些临床表现？ 如何诊断？

6、如何分型？（疾病缓重程度） 目前有哪些治疗策略及疗效评价标准？ 诊治指南（NCCN） 本讲结束语MDS如何诊断-实验室检查外周血检查：血细胞计数（红、白、血小板）血细胞大小、形状是否正常血液中铁的含量（铁蛋白水平）EPO水平（促红细胞生成素，机体组织含氧量低时肾脏中产生的一种蛋白，可以刺激骨髓中红细胞的产生）。骨髓检查目的：发现骨髓中的细胞异常情况以及染色体异常情况，帮助诊断分两部分 ：骨髓涂片（抽取液态骨髓）和活检过程：骨髓抽吸，显微镜下观察骨髓中原始细胞（不成熟的）比例、细胞核中染色体异常的情况结果：血液学检查报告，细胞遗传学检查报告。常见细胞遗传学异常细胞遗传学异常较常见 ( 50%)D

7、sseldorf Registry: 1080例MDS 患者染色体异常的发生率goodintermediatepoor诊断MDS 时的关注点病态造血是MDS 诊断的核心问题,MDS 的诊断临床与实验室检验缺乏特异性,骨髓涂片与骨髓活检同时进行有助于观察病态造血的异常,易于确定造血组织的增生度、有无造血细胞定位紊乱和骨髓纤维化。病态造血除形态学表现外还应有血细胞计数的异常，在WHO标准中明确提出,判断各系别有否发育异常的定量标准为该系有形态异常细胞的比例10% 。环状铁粒幼细胞：WHO 明确指出环状铁粒幼细胞应含铁粒10个，绕核周1/3，其百分率为占有核红细胞中百分率。血液学变化不明显而有克隆性

8、染色体变化或癌基因突变等可帮助早期诊断MDS。幼稚细胞异常定位(ALIP):ALIP指早期粒细胞不在骨小梁旁而向小梁中央区形成的细胞团簇如3个为ALIP阳性。ALIP 的出现先于骨髓涂片,可提供与其他疾病的鉴别诊断依据。ALIP在低危MDS诊断中意义较大，但阳性率约50%。Myelodysplastic Syndrome骨髓增生异常综合征 什么是MDS？ 什么原因引起的MDS？ 有哪些临床表现？ 如何诊断？ 如何分型？（疾病缓重程度） 目前有哪些治疗策略及疗效评价标准？ 诊治指南（NCCN） 本讲结束语 MDS疾病分型和预后评分系统法、美、英MDS分型系统 FAB 1982世界卫生组织 MDS

9、分型系统 WHO 2001 及 2008国际预后评分系统 IPSS 1997FAB分型MDS 亚型外周血细胞中原始细胞%骨髓中原始细胞%环形铁粒幼细胞外周血中单核细胞骨髓中Auer小体 MDS诊断%难治性贫血 (RA)1%5%15%无10-40%难治性贫血伴环铁粒幼细胞增多(RARS)1%15%无10-35%难治性贫血伴原始细胞增多 (RAEB)5%21-29%有/无10-30%慢性粒-单核细胞白血病(CMML)5%1109/L无10-20%WHO 分型MDS 亚型外周血骨髓难治性贫血 (RA)贫血无或罕见原始细胞仅红系病态造血原始细胞5% 环形铁粒幼细胞5%难治性贫血伴环形铁粒幼细胞(RAR

10、S)贫血无原始细胞仅红系病态造血原始细胞5% 环形铁粒幼细胞15%伴多系病态造血的难治性血细胞减少 (RCMD)2或3系血细胞减少无或罕见原始细胞无Auer小体单核细胞1109L2系病态造血细胞10% 原始细胞5%无Auer小体环形铁粒幼细胞5%伴环铁粒幼细胞的RCMD (RCMD-RS)2或3系血细胞减少无或罕见原始细胞无Auer小体单核细胞1109L2系病态造血细胞10% 原始细胞5%无Auer小体环形铁粒幼细胞15%WHO 分型（续）MDS 亚型外周血骨髓难治性贫血伴原始细胞增多-1型 (RAEB-1)血细胞减少原始细胞5%无Auer小体单核细胞1109/L一系或多系病态造血原始细胞5-

11、9%无Auer小体难治性贫血伴原始细胞增多-2型(RAEB-2)血细胞减少原始细胞5-19% Auer小体单核细胞1109/L一系或多系病态造血原始细胞10-19% Auer小体不能分类的MDS (MDS-U)血细胞减少无或罕见原始细胞无Auer小体粒系或巨核系单系病态造血原始细胞5%无Auer小体单纯5q- MDS贫血原始细胞5%血小板数正常或增高分叶巨核细胞正常或增多原始细胞5%无Auer小体单纯5q-FAB 分型 vs WHO 分型FAB分型WHO分型RARA RCMD 5q-RARSRARS RCMD-RS 5q-RAEBRAEB I-IICMMLCMML I-IIRAEB-tAMLC

12、lassification WHO 2008 System国际预后积分系统 IPSS危险度评分危险度分组评分进展为AML比率25%转化为AML的中位时间中位生存时间低危019%9.45.7中危-10.5 1.030%3.33.5中危-21.5 2.033%1.11.2高危2.545%0.20.4预后参数00.51.01.52.0骨髓原始细胞 （%）5%5-10%11-20%21-30%染色体核型良好中间不良血细胞减少0 1 系2 3 系 注: 预后良好核型: 正常核型, - Y, 5q -， 20q - ; 预后不良核型:复杂核型异常( 3种异 常) , 7号染色体异常; 预后中间核型: 除上

13、述2类以外的其他 核型异常亚洲MDS分布 IPSS分型系统低危少见，中危-1接近50%，中危-2和高危占45%22Study Geography:West Average:ChinaKoreaJapanLow8%5%11%26%Int-148%52%42%35%Int-227%30%29%21%High18%12%19%8%一项覆盖北京及上海13家top医院的调研显示：50的MDS患者为Int-2及高危患者Greenberg P et al. Blood. 1997;89:2079-2088.MDS IPSS危险度分层 1810090807060504030201001716151413121

14、110987654321018100908070605040302010017161514131211109876543210PercentPercentAML转化生存低危 235 pts中危-1 295 pts中危-2 171 pts高危 58 pts低危 267 pts中危-1 314 pts中危-2 179 pts高危 56 ptsMyelodysplastic Syndrome骨髓增生异常综合征 什么是MDS？ 什么原因引起的MDS？ 有哪些临床表现？ 如何诊断？ 如何分型？（疾病缓重程度） 目前有哪些治疗策略及疗效评价标准？ 诊治指南（NCCN） 本讲结束语方案选择的基本原则：个体化

15、病程平稳，主要表现无顽固性贫血，基本上没有恶性表征者，治疗目标为提高血细胞数量（改善贫血、中性粒细胞减少、血小板减少）、保持QoL;有明确白血病基本表征者，治疗目标为杀灭恶性克隆，恢复正常造血 。尽管HSCT有治愈MDS的可能，但老龄和供者限制以及HSCT伴随的风险使大多数患者不适于这项治疗，因此寻找MDS的早期药物干预治疗是国际研究的热点。MDS 治疗策略的选择支持治疗：输血 （+祛铁治疗）RBC生成刺激剂(EPO or darbepoetin) G-CSFATG 和/或CsA （免疫抑制剂）心理治疗刺激正常残存造血干/祖细胞和(或)改善病态造血克隆的造血效率：雷那度胺(或沙利度胺) 根除病

16、态造血克隆并恢复正常造血：5-氮杂胞苷 （国内没有上市）地西他滨MDS治疗策略的选择MDS 治疗策略的选择迄今美国FDA批准用于MDS的药物已有3个: 2004年5月19 日批准的5-氮杂胞苷 ( Azacytidine, 5-AC) 2005年12月27 日批准的雷那度胺 (Lenalidomide, CC -5031,Revlimid)2006年5月2日批准的地汐他滨 ( Decitabine,DAC) 地汐他滨有利于MDS预后，即可改善血细胞减少，亦可降低骨髓原始细胞比例强化疗缓解率与地西他滨相似，但研究显示复发快，治疗相关不良反应高 MDS疗效评价标准 (IWG 2006)MDS国际工

17、作组认为，治疗MDS的两大主要目标是 减少因贫血、白细胞少、血小板少引起的并发症 提高患者的生存质量；MDS 疗效标准应该反映血液学指标的改善及能否保持疾病处于稳定状态而不恶化。疗效标准主要包括以下指标：完全缓解 (CR), 部分缓解 (PR), 骨髓缓解 (MR), 疾病稳定, 疾病进展 血液学改善, HI HI-E(红细胞)HI-N(中性粒细胞)HI-P(血小板) 生活质量Myelodysplastic Syndrome骨髓增生异常综合征 什么是MDS？ 什么原因引起的MDS？ 有哪些临床表现？ 如何诊断？ 如何分型？（疾病缓重程度） 目前有哪些治疗策略及疗效评价标准？ 诊治指南（NCCN） 本讲结束语DACOGEN在FDA的适应症包括了Int-I, Int-II及High Risk的MDS人群NCCN Treatment algorithmDACOGEN在FDA的适应症包括了Int-I, Int-II及High Risk的MDS人群Myelodysplast