健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考培训课件

1、健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考概 要 晚期胰腺癌治疗概况健择耐药胰腺癌二线治疗现状 健择耐药胰腺癌二线治疗新探索2健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考概 要 晚期胰腺癌治疗概况2健择耐药的胰腺癌二概 要 晚期胰腺癌治疗概况健择耐药胰腺癌二线治疗现状 健择耐药胰腺癌二线治疗新探索3健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考概 要 晚期胰腺癌治疗概况3健择耐药的胰腺癌二CA Cancer J Clin. 2017 Jan;67(1):7-30. 美国：2014癌症相关死亡最高的五种肿瘤胰腺癌：危及生命之恶性肿瘤4健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考CA

2、 Cancer J Clin. 2017 Jan;67(2013: 中国癌症相关死亡率陈万青等，2013年中国恶性肿瘤发病和死亡分析。中国肿瘤2017 年第26 卷第1 期5健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考2013: 中国癌症相关死亡率陈万青等，2013年中国恶性转移性胰腺癌的治疗现状：化疗是主导健择单药成为一线标准健择联合厄洛替尼统计学阳性FOLFIRINOX, 毒性控制S-1可作为标准治疗健择+ S-1一线选择健择联合白蛋白紫杉醇19972007201120135-FU vs. GemBurris/1997Gem vs. Gem+erlotinibMoore/2007Gem vs.

3、Gem+nab-PTXMPACT，Von Hoff/2013Gem vs. FOLFIRINOXConroy/2011Gem vs. S-1 vs. GS GEST，Ueno/2013201320年：晚期胰腺癌的六大战役(nal-IRI) FU/FA /20152015纳米脂质体伊立替康+5-FU/LV6健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考转移性胰腺癌的治疗现状：化疗是主导健择单药成为一线标准健择联PC NCCN guideline 2017. V22017 NCCN 指南：美国乃至世界 健择是胰腺癌一线治疗基石7健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考PC NCCN guideline 20

4、17. V22017 一线治疗方案： 对体能状况良好者 健择+白蛋白结合型紫杉醇（Grade A）FOLFIRINOX方案（Grade A）健择单药 （Grade A）健择+S-1（Grade A）S-1（Grade A）健择+厄洛替尼（Grade A）健择+尼妥珠单抗推荐参加临床研究2016 CSCO: 胰腺癌中国专家共识胰腺癌综合诊治中国专家共识（CSCO 2016 年版）健择是胰腺癌一线治疗基石对体能状况较差者：健择单药氟尿嘧啶类单药，S-1 、卡培他滨 8健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考2016 CSCO: 胰腺癌中国专家共识胰腺癌综合诊治中国专健择耐药二线化疗方案如何选择？9健

5、择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考健择耐药9健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考概 要 晚期胰腺癌治疗概况健择耐药胰腺癌二线治疗现状 健择耐药胰腺癌二线治疗新探索10健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考概 要 晚期胰腺癌治疗概况10健择耐药的胰腺癌NCCN指南，2017 第二版 PC NCCN guideline 2017. V2NCCN11健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考NCCN指南，2017 第二版 PC NCCN guide NCCN 指南 ：GEM耐药后选择择具体方案PC NCCN guideline 2017. V25-FU(希罗达) 、CPT-11、 OXA12健择耐药

6、的胰腺癌二线化疗方案进展与思考 NCCN 指南 ：GEM耐药后选择择具体方案PC NCCN选择以氟尿嘧啶类药物为基础的化疗方案，包括： 纳米脂质体伊立替康+5-Fu/LV（Grade B）5-FU/LV/奥沙利铂S-1单药S-1/奥沙利铂 不同：S-1单药S-1/奥沙利铂卡培他滨单药卡培他滨/奥沙利铂参加临床研究一线健择 ，二线治疗方案：CSCO指南：胰腺癌中国专家共识胰腺癌综合诊治中国专家共识（CSCO 2016 年版）13健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考选择以氟尿嘧啶类药物为基础的化疗方案，包括：一线健择 ，二线二线化疗比最佳支持治疗更有效（Grade B）可选择健择或氟尿嘧啶为基础

7、的单药化疗最佳支持治疗胰腺癌综合诊治中国专家共识对体能状况较差者，二线治疗方案：胰腺癌综合诊治中国专家共识（CSCO 2016 年版）14健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考二线化疗比最佳支持治疗更有效（Grade B）胰腺癌综合诊治NAPOLI-1研究一线健择失败后，二线脂质体伊立替康(nal-IRI) FU/FA转移性胰腺癌既往接受健择为基础化疗进展后患者(n=417)1:1 MM-398 120 mg/m2 q3w5-FU/LV2000/200mg/m2 Weekly 4, q6wMM-398+5-FU/LV80 mg/m2 +4000/400 mg/m2 , q2w主要研究终点：OS

8、次要研究终点：PFS, ORR, CA19-9 反馈及安全性Lancet. 2016, 387(10018):545-57.研究设计15健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考NAPOLI-1研究一线健择失败后，二线脂质体伊立替康(naPFSOSNal-IRI+FU/FA FU/FAP (Nal-IRI+FU/FA vs FU/FA)N117149PFS (m)001OS (m)12一线健择失败后，二线脂质体伊立替康(nal-IRI) FU/FAOettle et al, JCO. 2014, 32(23):2423-9.NAPOLI-1研究16健择耐药的胰腺

9、癌二线化疗方案进展与思考PFSOSNal-IRI+FU/FA FU/FAP (Nal主要研究终点OS达到统计学差异 (6.1m vs 4.2m)次要研究终点PFS也达到统计学差异 (3.1m vs 1.5m)最常见毒副作用：中性粒细胞减少、疲劳、腹泻、呕吐2015年10月FDA批准脂质体伊立替康联合5-FU+FA作为一线健择治疗失败后转移性胰腺癌二线方案Oettle et al, JCO. 2014, 32(23):2423-9.NAPOLI-1研究结论17健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考主要研究终点OS达到统计学差异 (6.1m vs 4.2m)CONKO-003研究 1:1入组人群:

10、 n=168CT/MRT确诊一线健择后复发KPS评分60疼痛可控足够的血液、肝肾功能分层因素：国家R0 vs R1FF组 (5-氟尿嘧啶2g/m2，24h+亚叶酸 200mg/m2，30分钟)D1、8、15、22OFF组 (FF+奥沙利铂 85mg/m2) D8、22分层因素一线持续时间临床分期KPS评分主要终点OS次要终点PFS, 毒性Oettle et al, JCO. 2014, 32(23):2423-9.研究设计一线接受健择失败后，二线奥沙利铂 FU/FA18健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考CONKO-003研究 1:1入组人群: n=168OFFFFPN7684PFS (m)

11、2.92.00.019OS (m)10CONKO-003研究Oettle et al, JCO. 2014, 32(23):2423-9.19健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考OFFFFPN7684PFS (m)2.92.00.019O奥沙利铂联合5-FU/FA VS. 5-FU/FA 显著延长总生存期、显著延缓疾病进展时间奥沙利铂联合5-FU/FA可作为健择治疗后进展胰腺癌二线治疗标准方案CONKO-003研究结论Oettle et al, JCO. 2014, 32(23):2423-9.20健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考奥沙利铂联合5-FU/FA VS. 5

12、-FU/FACONS-1单药两项日本的II期研究年份研究者入组标准患者数年龄中位（范围）PS研究方案ORRmPFSmOS2009Chigusa Morizane含健择方案一线化疗失败的PAC4062 (3674)KPS80-100S-1口服15%2.0月4.5月2011Kentaro Sudo含健择方案一线化疗失败的PAC2164 (3275)ECOG PS 0-2S-1口服9.5%4.1月6.3月Cancer Chemother Pharmacol (2009) 63:313319Cancer Chemother Pharmacol (2011) 67:24925421健择耐药的胰腺癌二线化

13、疗方案进展与思考S-1单药两项日本的II期研究年份研究者入组标准患者数年龄PJpn J Clin Oncol 2010;40(6)567572S-1单药回顾分析2.1m5.8m有一定效果，耐受好22健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考Jpn J Clin Oncol 2010;40(6)567S-1/奥沙利铂二线治疗：回顾性研究Cancer Chemother Pharmacol (2013) 72:985990 入组30例含健择方案一线治疗失败的2线治疗晚期胰腺癌患者ORR、DCR分别为10%和50%23健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考S-1/奥沙利铂二线治疗：回顾性研究Cancer

14、 ChemoBr J Cancer 2015;112(9):1428-34. 2.8vs3.76.9vs7.4S-1/奥沙利铂II期临床24健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考Br J Cancer 2015;112(9):1428-3卡培他滨/奥沙利铂II期研究，入组41例含健择方案一线治疗失败的晚期胰腺癌患者Cancer. 2008 Oct 15;113(8):2046-52.中位OS和PFS分别为：23周和9.9周6个月和1年生存率分别为44%和21%25健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考卡培他滨/奥沙利铂II期研究，入组41例含健择方案一线治疗失34项已发表研究的综合分析2000

15、-2012期间发表或报告的健择治疗失败后晚期胰腺癌二线治疗研究，共1503例患者Annals of Oncology 24: 19721979, 2013t：临床试验数a：研究组数n：患者例数26健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考34项已发表研究的综合分析2000-2012期间发表或报告的34项已发表研究的综合分析健择联合铂类：Rr方面较其他方案改善Annals of Oncology 24: 19721979, 201327健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考34项已发表研究的综合分析健择联合铂类：Rr方面较其他方案改34项已发表研究的综合分析健择联合铂类较其他方案有改善PFS趋势PF

16、SOSAnnals of Oncology 24: 19721979, 2013不同方案之间OS无差异28健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考34项已发表研究的综合分析健择联合铂类较其他方案有改善PFS34项已发表研究的综合分析OSPFSRR1996-2010年疗效变迁RR及PFS：有下降趋势OS无变化Annals of Oncology 24: 19721979, 2013无论如何：二线治疗，方案疗效有限29健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考34项已发表研究的综合分析OSPFSRR1996-2010年概 要 晚期胰腺癌治疗概况健择耐药胰腺癌二线治疗现状 健择耐药胰腺癌二线治疗新探索30

17、健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考概 要 晚期胰腺癌治疗概况30健择耐药的胰腺癌化疗：S1+亚叶酸钙对健择耐药的胰腺癌S-1联合亚叶酸钙无获益31健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考化疗：S1+亚叶酸钙对健择耐药的胰腺癌31健择耐药的胰腺癌二化疗：S1+亚叶酸钙Annals of Oncology 27: 502508, 20163.8vs2.7P=0.0036.3v6.1对健择耐药的胰腺癌S-1联合亚叶酸钙改善PFS32健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考化疗：S1+亚叶酸钙Annals of Oncology 2Br J Cancer. 2017 Feb 14;116(4):464

18、-471.化疗：S1+伊立替康3.5vs1.96.8v5.8对健择耐药的胰腺癌PFS：IRIS有趋势与S-1单药相比33健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考Br J Cancer. 2017 Feb 14;116(4Med Oncol. 2016 April ; 33(4): 37. 化疗：mFOLFIRI回顾性分析34健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考Med Oncol. 2016 April ; 33(4):化疗：白蛋白结合紫杉醇对健择耐药的胰腺癌单药有获益，但样本量小J Gastrointest Oncol 2013;4(4):370-37335健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思

19、考化疗：白蛋白结合紫杉醇对健择耐药的胰腺癌J Gastroin靶向：厄洛替尼European Journal of Cancer (2014) 50, 1909 1915对健择耐药的胰腺癌厄洛替尼单药无获益36健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考靶向：厄洛替尼European Journal of CanJ Clin Oncol. 2007 Oct 20;25(30):4787-92.靶向：卡培他滨+厄洛替尼37健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考J Clin Oncol. 2007 Oct 20;25(3健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考培训课件靶向：联合抑制MEK与PI3K/AKT

20、JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2016.538339健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考靶向：联合抑制MEK与PI3K/AKTJAMA Oncol.靶向：Ruxolitinib(JAK-STAT抑制剂)JAKs是一种家族激酶 包括JAK1、 JAK2、JAK3和 TYK2JAKs通过激活STAT转录因子介导激酶信号Ruxolotinib是一种JAK1和JAK2抑制剂，阻滞通过许多炎症因子的信号通路Ruxolotinib可减少炎症因子水平，在临床试验中改善骨髓纤维化患者的症状和OS2014 ASCO Abs 400040健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思

21、考靶向：Ruxolitinib(JAK-STAT抑制剂)JA靶向：卡培他滨 Ruxolitinib首要终点：OS次要终点：临床获益反应（包括疼痛，KPS，镇痛剂使用，体重），ORR(RECIST,确定反应（4周），PFS，QoL,安全性n=64入组患者组织学确定为转移性PDACKPS 60健择治疗失败Ruxolitinib（15mg BID, 1-21天）卡培他滨（1000mg/m2 BID,1-14天）安慰剂（BID，1-21天）卡培他滨（1000mg/m2BID,1-14天）随机化1:1n=632014 ASCO Abs 400041健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考靶向：卡培他滨 R

22、uxolitinib首要终点：OSn=靶向：卡培他滨 RuxolitinibCRP13mg/L的患者OS显著改善ITT患者OS无显著改善Hurwitz H, et al. J Clin Oncol. 2015;33:4039-4047.42健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考靶向：卡培他滨 RuxolitinibCRP13mg/ 卡培他滨 Ruxolitinib的III期研究主要终点: OS次要终点: PFS, ORR, DoR, 安全性/耐受性安慰剂15 mg BID +卡培他滨 1000 mg/m2 BID Days 1-14 (21-day cycles) Ruxolitinib 15

23、 mg BID +卡培他滨1000 mg/m2 BID Days 1-14 (21-day cycles)一线化疗失败的晚期胰腺癌患者(JANUS-1: 计划入组 N = 310)(JANUS-2: 计划入组 N = 270)ClinicalT. NCT02117479. ClinicalT. NCT02119663. Hurwitz H, et al. ASCO 2015. Abstract TPS4147.OReilly EH, et al. ASCO 2015. Abstract TPS4146. 43健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考 卡培他滨

24、Ruxolitinib的I 靶向药物Ruxolitinib：前途？JANUS-1JANUS-2研究编号NCT02117479 NCT02119663入组标准转移性胰腺腺癌复发转移性胰腺腺癌首例患者入组时间2014/4/162014/4/17计划患者数，例310270研究组Ruxolitinib+卡培他滨Ruxolitinib+卡培他滨对照组安慰剂+卡培他滨安慰剂+卡培他滨主要终点OSOS次要终点PFS、ORR、缓解持续时间、安全性及耐受性PFS、ORR、缓解持续时间、安全性及耐受性目前状态进行中，停止入组入组86例时，2016年9月终止ClinicalT. NCT02117479. ClinicalT. NCT02119663. Hurwitz H, et al. ASCO 2015. Abstract TPS4147.OReilly EH, et al. ASCO 2015. Abstract TPS4146. 44健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考 靶向药物RuxolitinibCa