药物代谢动学课件

1、第三章 药动学Pharmacokinetics(PK)药动学定义体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置(Disposition)吸收 (Absorption)分布 (Distribution)代谢 (Metabolism)排泄 (Excretion)Drug at absorption siteMetabolitesExcreted drugDrug in bodyTime% of dose20406080100用药后药物在体内量的变化曲线一 药物的跨膜转运 液态镶嵌模型示意图糖类蛋白质脂质 药物的跨膜转运 （一） 被动转运 药物分子只能由浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧，不需消耗ATP

2、，只能顺浓度差转运 简单扩散 又称脂溶扩散 滤 过 又称水溶扩散 易化扩散 又称载体转运1. 简单扩散解离程度与脂溶性药物所在体液的pH值药物 体液pH值 非解离 脂溶性 透过生物膜弱酸性 酸 多 大 易弱酸性 碱 少 小 难弱碱性 碱 多 大 易弱碱性 酸 少 小 难指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程。如肾小球滤过2. 滤过 又称水溶扩散通过细胞膜上的某些特异性蛋白质-通透酶帮助而扩散，不需供应ATP3. 易化扩散 又称载体转运（一）药物的吸收 吸收是指药物从用药部位进人血液循环的过程。 二 药物的吸收和影响因素消化道吸收 注射部位

3、的吸收呼吸道吸收皮肤和粘膜吸收1. 消化道给药给药方式吸收部位口服(per os)小肠粘膜舌下(sublingual)颊粘膜直肠(per rectum)直肠粘膜2. 注射给药静脉注射(intravenous injection, iv)静脉滴注(intravenous infusion, iv in drop)肌内注射(intramuscular injection, im)皮下注射(subcutaneous injection, sc)3. 吸入给药小分子脂溶性、挥发性的药物或气体如乙醚、异丙肾上腺素气溶胶等气雾剂，可从肺泡上皮细胞迅速吸收4. 经皮给药完整的皮肤吸收能力差，外用药物主要发挥

4、局部作用。粘膜远较皮肤的吸收能力强药品的理化性质 首过效应 （首关效应） 口服药物在胃肠道吸收后，首先要经过门静脉到肝，再进人体循环。有些药物在通过胃、肠粘膜及肝时极易代谢，进人体循环量减少，这种现象称首过效应。 吸收环境 胃的排空、肠蠕动的快慢、胃内容物的多少等（二）影响药物吸收的因素影响因素蛋白结合：结合型非结合型蛋白质特点：差异性 暂时失活和暂时贮存 可逆性 饱和性 竞争性屏障现象：血脑屏障、 胎盘屏障体液pH值局部器官血流量、与组织亲和力血浆蛋白结合率药物结合型游离型华法林991药物结合型游离型华法林982保泰松游离型增加一倍三、药物代谢（生物转化）定义 化学结构的变化部位 肝方式相反

5、应（氧化、还原、水解）相反应（结合）意义 灭活、活化、增毒、利排酶 专一性酶、非专一性（肝药酶）药酶诱导药 诱导他药耐受、自身耐受药酶抑制药代 谢I相II相药物结合药物无活性 活性或结合结合药物亲脂 亲水 排泄四、排泄（excretion）定义排泄途径肾脏（最主要）滤过、分泌（载体转运、竞争） 、重吸收胆汁排泄 肝肠循环肺、乳腺、唾液、汗腺主动分泌(Active Secretion) 被动重吸收(Passive reabsorption) 滤过(Filtration) Kidney临床上可以利用改变肾小管内液体的pH，以改变其中解离型与非解离型药物的比率来加速或延缓排泄。尿液酸碱度对弱酸性（水

6、杨酸）及弱碱性（苯丙胺）药物在肾小管内再吸收的影响Feces excretionLiverGutPortal vein胆汁排泄(biliary excretion)和肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct高极性代谢产物第二节 药物代谢动力学基本概念一、血药浓度一时间曲线的意义 峰值(Cmax) 达峰时间(Tpeak)曲线下面积(AUC)1. 不同给药途径的潜伏期、Cmax、Tmax、药效持续时间均可有明显差别。2. 给药剂量的大小和分布情况，亦可影响药一时曲线的形态二、给药途径与药一时曲线三、生物利用度 药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度。 绝对

7、生物利用度F=口服等量药物AUC 100%静注等量药物AUC 相对生物利用度F=受试药AUC 100%标准药AUC指药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值（Vd或 V） 意义 表示药物在组织中的分布范围血药浓度越高，Vd越小；反之，Vd越大。 求算药代动力学参数四、表观分布容积 五、半衰期（ t1/2 ） 指血药浓度降低一半所需要的时间 意义 根据t1/2确定给药间隔，一般略等于或接近该药的t1/2 反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给药剂量 预测连续给药达到稳态血药水平或称坪值的时间，即需经过该药的45个t1/2才能达到。相反，停药后经过45个t1/2后，血药浓度约下降

8、95。1. 一级动力学消除 指药物的消除速率与血药浓度成正比 单位时间内消除某恒定比例 的药量 消除速率与血药浓度有关 半衰期恒定 六、速率过程（转运、消除） 指单位时间内消除相等量的药物（超过机体的消除能力）单位时间消除恒量的药物消除速率与药量或浓度无关半衰期不恒定，可随给药剂量或浓度而变化。 2. 零级动力学消除3. 非线性动力学消除 在血药浓度过高时，以零级动力学消除， 在治疗剂量时，血药浓度按一级动力学消除 如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔等 在非线性动力学这一类型，其t1/2在很低浓度时，可用一级动力学的公式； 在很高浓度时，可用零级动力学的公式。4. 清除率（CL） 指单位时

9、间内，从体内清除表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血中药量被清除，（单位mlminkg-1）。 CLVdKe或0.693Vdt1/2 或 CLFD/AUC 七、房室模型 房室模型仅是便于进行药动学分析的一个概念。是假设人体作为一系统，内分成若干房室。药物进人体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把该系统分为一室和二室开放型模型等 分布相（相）：给药后血药浓度迅速下降，表示药物立即随血流进人中央室，然后再分布到周边室。同时也有部分药物经代谢、排泄而消除。 消除相（相）：分布逐渐达到平衡后，表示血药浓度的下降主要是由于药物从中央室消除。周边室的药物浓度则按动态平衡规律二室模型分布的特征八、多次用药药时曲线 一锯齿形曲线稳态血浓度（ Css）药物以一级动力学消除时，恒速或多次给药将使血药浓度逐渐升高并当给药速度和消除速度达平衡时血药浓度稳定在一定的水平的状态，即Css。影响锯齿形曲线的