医药以及其中间体

1、关于医药及其中间体第1页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四第六章 药物及其中间体 考核要求：掌握药物分类、作用机理受体学说。掌握抗生素类药物及其中间体合成原理、合成方法、生产工艺过程，解热镇痛类物质化学治疗药物、心血管系统药物、抗肿瘤药物中间体的合成原理、合成方法、生产工艺过程。 教学基本内容：药物的性质、分类、作用机理受体学说。抗生素类药物及其中间体合成原理、合成方法、生产工艺过程。解热镇痛类物质、化学治疗药物、心血管系统药物、抗肿瘤药物中间体的合成原理、合成方法、生产工艺过程。 第2页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四主要内容有第一节、概述第二节

2、、抗生素类药物及其中间体第三节、解热止痛药物及其中间体第四节、化学治疗药物及其中间体第五节、心血管系统药物及其中间体第六节、抗肿瘤药物及其中间体第3页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四第一节 概述 一、药物的定义 药物是用以预防、治疗和诊断人类或动物疾病的物质的总称，是有机化学工业中一类重要的精细化工产品。通常将用以预防、治疗和诊断动物疾病的药物称为兽药。而我们通常意义上的药物都是针对人类疾病而言的。医药是人类同疾病作斗争的过程中，不断积累起来的一些对疾病具有预防、治疗和诊断作用的物质。 第4页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四第一节 概述二、药物的

3、发展简史 在古代，草药即被用来治疗疾病，我国有“神农尝百草”的传说。著于公元1到2世纪的神农本草经收载365种药物，经过历代不断实践总结至1587年明代李时珍的本草纲目集历代药物之大成，收载2000多种植物、动物和矿物药，方剂万余种。现已被译为英、法、德、俄、日等文字出版，成为世界药学名著。第5页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四第一节 概述 19世纪开始，人们已经能逐渐应用化学方法提取植物药中的有效成分，例如，从阿片中提取吗啡(Morphine)，从颠茄中提取阿托品(Atropine)，从金鸡纳树皮中提取奎宁(Quinine)，从古柯叶中提取古柯碱，从茶叶中提取咖啡因(

4、Caffeine)等。由于生物化学、生理学、药理学的进展，人类逐渐了解到一些药物化学结构与活性的关系，发现了某些类型药物呈现药效的基本结构，提出了药效团(Pharmacophore)的概念。第6页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四 所谓药效团指的就是符合某一受体对配体分子识别所提出的主要三维空间性质要求的分子结构要素。具有某一特定药效团的分子，也就具有了与某一特定受体结合的主要性质，就会显现出某种生理活性。药效团是基于药效特征元素为基础建立的模型。药效特征元素主要分为七种，包括：氢键供体、氢键受体、正负电荷中心、芳环中心、疏水基团、亲水基团以及几何构象体积冲撞。一个有效的

5、药效团模型，一般包含3-5个有效的药效团元素。如果模型中含有的药效团元素数目过多，就可能导致在药效团模型应用过程中无法产生结果的后果。第7页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四第一节、概述 并在此理论指导下，通过简化改造天然产物的化学结构。发展了作用相似，结构简单的合成药物。例如，对古柯碱的结构改造，1890年发现苯佐卡因(对氨基苯甲酸乙酯)的局麻作用，进一步结构改造导致普鲁卡因的发现，由奎宁导致合成解热镇痛药氨替比林(Antipyrine)等。 19世纪末，有机化学合成方法的进步，使染料工业和化学工业兴起，这一时期合成药物成为主要方向。 第8页，共275页，2022年，5

6、月20日，6点42分，星期四第一节 概述 Ehrlich于1891年用一种称为亚甲蓝(Methylene Blue)的染料治疗疟疾，构效关系的研究导致后来扑疟奎(Plasmoqune, 1926年)、阿的平(Atabrine, 1932年)等合成抗疟药的发现。1907年发现锥虫红(Trypan red)具有杀锥虫的作用，1910年合成了胂凡纳明(Salvarsan, 又名606)用于治疗梅毒等疾病，开创了化学治疗的新概念。第9页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四第一节 概述 Ehrlich进一步发展了1878年Langley提出的受体(Receptor)概念，认为哺乳动物

7、细胞中存在受体，药物与其受体结合后才能发挥药效。在此之后，受体学说的发展，解释了许多药物的作用机理，促进了新药的发展。这一时期在解热镇痛药、催眠药、麻醉药、消毒杀菌药等均有新的发现。 1935年Domagk发现含有磺酰胺基的偶氮染料百浪多息(Prontosil)对链球菌和葡萄球菌有抑制作用，对其构效关系和作用机理的研究导致发展了磺胺类抗菌药，并创立了抗代谢学说。 第10页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四第11页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四第一节 概述 青霉素是在1929年英国细菌学家Fleming发现的，1940年以后用于临床，在此之后，由于

8、药物化学、酶学、微生物学等学科的发展，许多种抗生素相继发现并用于临床，新的抗生素、半合成青霉素、头孢菌素的发展常兴不衰。 20世纪30年代以来，药物化学取得了长足的进展，在30-40年代发现磺胺类和抗生素类之后，50-60年代之间抗精神失常药和甾体激素类药物；60-70年代间 受体阻滞剂类心血管药物和H2受体阻滞剂类抗溃疡病药物；70-80年代间 钙通道拮抗剂和前列腺素类药物，免疫调节剂及各种酶抑制剂等取得了突破性进展。 第12页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四第一节 概述 近年来，各种内源性微量生理活性物质，例如，各种生长因子、细胞因子、活性肽、神经递质和激素作为先导

9、化合物以及用基因工程和其它生物技术以及计算机辅助药物分子设计等发展新药都取得了很大进展。 目前已有约6000种化学实体用于疾病的防治，多种疾病均已得到控制，但尚有心脑血管疾病、恶性肿瘤、免疫缺损、精神和遗传性疾病、老年病等尚没有或缺少有效药物，因此医药与制药工业仍面临着巨大的挑战和机遇。 第13页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四第一节 概述发酵法可以制造抗菌素，诸如青霉素、链霉素、四环素以及甾核的改良。通过化学合成法可以制造精神治疗药物、抗组胺药物等。从动物内脏中提取药物，是第三个来源，此法可提供各种各样的激素。肝脏萃取物常用来治疗贫血症。第14页，共275页，2022

10、年，5月20日，6点42分，星期四第一节 概述 用生化方法可以得到有价值的疫苗和血清，如天花和 白喉免疫苗。 植物提取物，从中可获得甾类化合物及生物碱等，如奎宁、阿托品和紫衫醇。 此外还有矿物及海洋提取法。 据统计目前常用的原料药有1500-2000个左右，占全部销售总额的60%。第15页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四第一节 概述三、药物的来源药物共有五大来源，即1、微生物发酵法2、化学合成法3、动物脏器提取法4、生化及植物提取法5、矿物及海洋提取法 从产品的价值来看，发酵可能是最重要的。而从吨位来看，则化学合成法占统治地位。第16页，共275页，2022年，5月20

11、日，6点42分，星期四第一节 概述四、药物的分类1、按生产角度分为：原料药的生产和制剂的加工两大类。2、按原料药的来源分为：天然药物和化学药物。3、按生产方式分为：天然提取药物；生物合成药物；化学合成药物。4、按其用途功能药理分为：抗生素、心血管药、抗精神病药物、镇痛药物、抗肿瘤药物（抗癌药物）激素、维生素、消化系统药、循环系统药等。第17页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四 1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验

12、中，Wani和 Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（Andre T. McPhail）合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）第18页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四第一节 概述五、药物作用的机制（机理）1、什么是药物的作用 是指药物对机体的作用，包括药物对寄生虫及病原微生物（如细菌、病毒等）的作用，也就是使机体原有的生理生化功能发生改变。2、药物的作用机制 是药效学研究

13、的主要内容，是指引起机体反应的内在过程的规律。就可为临床用药提供可靠的理论依据，也为开发新药提供方向和线索。第19页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四第一节 概述3、最简单的药物作用理论“受体学说” 1987年,英国生理学家LangLey根据阿托品和毛果芸香碱对猫唾液分泌的拮抗作用,首次提出了“接受物质”的假说。后经大量实验演证,已发展为今天的受体学说。目前最简单的药物作用理论是“受体学说”，由“六O六”的发现者埃利希在用含砷化合物治疗梅毒时首先提出的。“受体”是细胞膜上或细胞浆中的一些特殊分子（蛋白质），或称为“作用点”。它们能选择性地识别和结合特异的化学信息，即和药物

14、中的互补功能性基团结合，从而引起一系列生化反应。 按照“受体学说”，药物本身必须带有互补功能性基团，它们可以是氮原子、芳香环、羟基等。第20页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四受体：（receptor）是存在于细胞膜或细胞内的一种能选择性地与相应配体结合，传递信息并产生特定生理效应的大分子物质（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。受点（receptor-site）受体上与配体立体特异性结合的部位。配体（ligand）内源性配体：神经递质、激素、自体活性物质。外源性配体：药物D + R = DR E第21页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期

15、四【受体学说】（一）占领学说（二）备用受体学说（三）速率学说（四）变构学说（五）能动受体学说第22页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四【药物与受体结合作用的特点】1）高度特异性（specificity）2）高度敏感性（sensitivity）这需要包括第二信使在内的信号转导系统的参与。3）受体占领的饱和性（saturality）4）可逆性（reversibility）复合物解离出药物原形。5）变异性（multiple-variation）分布、效应、亚型第23页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四6）亲和力与内在活性（1）亲和力（affinity，亲合

16、力）是指药物与受体结合的能力。 是效价强度的决定因素。（2）内在活性（intrinsic activity；效应力，efficacy）是药物本身内在固有的，激动受体产生效应的能力。是药物最大效应或作用性质的决定因素。第24页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四【受体调节】1受体脱敏（receptor desensitization）指长期使用激动药，或受体周围的某种生物活性物质浓度高，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如脱敏只涉及受体密度的下降，称之为受体的下调（down- regulation）。临床意义：出现耐受。2受体增敏（receptor hyperse

17、nsitization）指长期使用拮抗药，或受体周围的生物活性物质浓度低，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象。如增敏只涉及受体密度的增高，称之为受体的上调（up-regulation）。临床意义：停药反跳。第25页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四非特异性药物作用机制非特异性药物的作用与化学结构无关，而与药物理化性质有关。如：1渗透压作用 硫酸镁的导泻作用，甘露醇的脱水作用2脂溶作用 全麻药对CNS的麻醉作用3影响pH 抗酸药治疗溃疡（弱碱性化合物，中和胃酸）4络合作用 络合剂解除金属、类金属的中毒5沉淀蛋白 醇、酚、醛、酸可致细菌蛋白变性、沉淀而杀菌药物作用的

18、非受体机制第26页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四第一节 概述4、影响药效的因素包括药物本身的化学结构：基本骨架、立体构形、活性基团、侧链长短等都可影响药理效应。此外药物在机体中的溶解度、吸收性、代谢能力、介质的酸碱性等。一般是通过试验发现其药效，只有这样才能确定其作用的大小，药效的高低。第27页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四第一节 概述 药物的化学结构，包括基本骨架、立体构形、活性基团、侧链长短等都可影响药理效应。化学结构相似的药物，能与同一受体或酶结合，引起相似的作用（称拟似药）或相反的作用（称拮抗药）。例如与乙酰胆碱(1)结构相似的氨甲酰

19、胆碱(2)有拟胆碱作用，而溴化丙胺太林（普鲁本辛）(3)则为抗胆碱药。 第28页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四第一节 概述而化学结构完全相同的化学异构体，因含有不对称碳原子，立体构形匹配等因素导致其两个对映体中只有一个能与受体结合，故多数药物左旋体有药理作用，而右旋体则无作用。例如左旋肾上腺素有药理作用，而右旋体的药理活性很低。 当然，药物在人体内被吸收的脏器部位，药物在体内的被氧化、羟基化、还原、脱氢、或在O、N、S等原子上烷基化等作用过程，药物的新陈代谢作用等，都与药物的作用效果紧密相联系，也是我们研究药物作用机制中不可缺少的。第29页，共275页，2022年，5

20、月20日，6点42分，星期四手性药物光学异构体的药理作用大致有以下五种类型：(1) 无治疗活性的光学异构体。氨氯地平的右旋体没有治疗高血压和心绞痛的活性。氯苯吡胺(扑尔敏)右旋体的抗组胺作用比左旋体强100倍。抗菌药氧氟沙星的S(-)异构体是抗菌活性体，而R(+)异构体则无活性。属于这一类的药物还有是氯霉素、芬氟拉明、吲哚美辛等。(2) 生物活性强度不同的光学异构体。胃安（硫酸氨戊山胺）的抗胆碱作用左旋体比右旋体生物活性强四倍。(3) 生物活性强度相等的光学异构体。普萘洛尔左旋体和右旋体具有杀灭精子的作用，其对映体均可作为避孕药，作用相同。抗凝血药华法林(Warfarin)以外消旋体供药，研究

21、发现其S(-)异构体的抗凝血作用比R(+)体强26倍，但S(-)异构体在体内消除率亦比R(+)体大25倍，所以，实际抗凝血效力相似。(4) 生物活性类型不同的光学异构体。丙氧吩右旋体有镇痛作用，左旋体有镇咳作用。(5) 生物活性相反的光学异构体。巴比妥类中一些光学异构体间具有相反的药理作用。沙利度胺的两个对映体中只有(R)对映体具有缓解妊娠反应作用，而(S)对映体是一种强力致畸剂，在妊娠第12个月内服用会导致胎儿畸形闭。第30页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四 药物的性质要求 1 、理想药物的性质:根据药物作用机制的不同以及药物作用效果的不同，不同药物能够治疗的疾病范围

22、有限。而且，药物还可以产生不利于机体的作用即不良反应，包括副作用、毒性反应、过敏反应、继发反应等。因此，大夫必须对药物的性质有充分的了解，同时药物研究的目标是要发现“理想药物”。“理想药物”的性质可归纳为如下几点：第31页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四（1）、应该没有毒性，而且没有副反应 毒性反应主要是指用药剂量过大或时间过长，所发生的机体损害性反应，有时也可因医疗差错或意外事故而发生。所有的药物或多或少都有些毒性或副作用，这就要求某些限制性规定，但各国规定不尽相同。例如氯霉素(Chloramphenicol)是一种既便宜又有效的广谱抗菌素。但在临床实践中表明，每五万

23、人中会有一例引起危险的再生障碍性贫血。但目前，在美国和英国氯霉素仍是治疗伤寒热唯一有效的备用药品。第32页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四毒性试验：急性中毒试验、慢性中毒试验、亚慢性中毒试验。急性中毒试验：常用LD50表示该化合物的毒性高低。第33页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四 极大（毒性）LD50:1mg/Kg； 卡那霉素kanamycinl链霉素streptomycin奈替米星netilmicin、阿米卡星amikacin、庆大霉素gentamicin妥布霉素tobramycin。耳蜗听神经损伤表现为耳鸣、听力减退和永久性耳聋，其发生率依

24、次为新霉素neomycin卡那霉素kanamycin阿米卡星amikacin西索米星gentamicin庆大霉素gentamicin链霉素streptomycin。Aminoglycosides抗生素的耳毒性直接与其在内耳淋巴液中药物浓度较高有关，可损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的能量产生及利用，引起细胞膜上Na+，K+-ATP酶功能障碍，造成毛细胞损伤。临床上应避免与高效利尿药或顺铂（cisplatin）等其他有耳毒性的药物合用。 肾毒性氨基糖苷类抗生素主要以原形由肾脏排泄，并可通过细胞膜吞饮作用使药物大量蓄积在肾皮质，故可引起肾毒性。轻则引起肾小管肿胀，重则产生肾小管急性坏死，但一般不损伤肾小

25、球。肾毒性通常表现为蛋白尿、管型尿、血尿等，严重时可产生氮质血症和导致肾功能降低。肾功能减退可使氨基糖苷类抗生素血浆浓度升高，这又进一步加重肾功能损伤和耳毒性。ilmicin。第132页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四氯霉素是一类含硝基天然药物，可发酵法生产，也可化学合成法生产。一种由委内瑞拉链霉菌(Streptomyces venezuela)中分离提取的广谱抗生素。对许多需氧革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌、厌氧的拟杆菌、立克次氏体、衣原体及菌质体都有抑制作用，尤其对沙门氏菌属、流感杆菌和拟杆菌属等有良好的抗菌能力。氯霉素于1947年首次分离成功，次年开始用化学方法合

26、成，当时被作为一种疗效较好的抗生素用于治疗伤寒、立克次氏体病及其他感染性疾病，但不久即发现少数病人应用氯霉素后出现再生障碍性贫血。因此该药在临床的广泛应用受到限制。但自70年代以来，对氨苄青霉素耐药的流感杆菌和脆弱拟杆菌引起的感染被认识并逐渐增多，临床治疗较困难，而氯霉素对这类感染有较好疗效，所以氯霉素在临床治疗中的地位又有了新的评价，合理使用仍是一种很有价值的抗生素。现在临床上主要用于上述感染性疾病和伤寒的治疗，但在应用中要严格掌握适应症，使用合理剂量，严密监测毒性，达到安全有效用药的目的。第133页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四第三节 解热镇痛药及其中间体解热镇痛

27、药，为一类具有解热、镇痛药理作用，同时还有显著抗炎、抗风湿作用的药物。因此，本类药物又称为解热镇痛抗炎药。鉴于其抗炎作用与糖皮质激素不同，自1974年始国际上将这类药物归入非甾体类抗炎药类。一、功能作用解热镇痛药是一类产量较大，使用较广的常用药物。其功能是可抑制疼痛感觉，并减轻伴随着疼痛而引起的紧张、焦虑和烦躁不安情绪。但同时又不影响其它感觉和意识。用于治疗：头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、月经痛等。但对创伤性疼痛无效和内脏平滑痉挛所致的绞痛均无疗效。第134页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四水杨酸钠是最早（1875年）用于治疗风湿和痛风的药物.法国Bayer公司的药物化学

28、家Hoffman制备了水杨酸酯化物，乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid，商品名aspirin），保留了水杨酸钠的解热，镇痛和抗炎特性，而不良反应明显降低.19世纪以来，全人工合成的解热镇痛药相继问世，其中acetaminophen目前仍然在临床应用.1963年吲哚类化合物吲哚美辛被引入类风湿关节炎的治疗。第135页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四第三节 解热镇痛药及其中间体二、解热镇痛药的种类常用的有：阿司匹林、水杨酸钠、非那西订、扑热息痛、安替比林、氨基比林、安乃近、布洛芬、消炎痛、达而丰等化学合成的及从中草药中提取炼制的吗啡、杜冷丁（啊片）；从元胡

29、中提取的元胡索乙素等天然产物。第136页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四三、解热镇痛药的分类若是化学合成的药物按其化学结构的不同可分为1、水杨酸类衍生物：阿司匹林、水杨酸钠及其它盐、酯、酰胺等衍生物。2、苯胺类的衍生物：非那西订、扑热息痛等3、吡唑酮类衍生物：安替比林(Antipyrine) 、氨基比林、安乃近、-酮保泰松、磺吡酮等4、苯环衍生物：布洛芬、消炎痛、达而丰等。第137页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四第三节 解热镇痛药及其中间体四、解热镇痛药及其中间体1、水杨酸类衍生物：阿司匹林（Aspirin)学名：2-乙酰氧基苯甲酸，又名乙酰水

30、杨酸。具有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用，是产量最大的一类化学合成药，但有副作用（刺激肠胃，引起出血）。第138页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四Aspirin1解热镇痛 具有显著的解热镇痛作用，能使发热者的体温降低到正常，而对体温正常者一般无影响.其镇痛作用对轻，中度体表疼痛，尤其是炎症性疼痛有明显疗效.临床常用于感冒发热头痛，偏头痛，牙痛，神经痛，关节痛，肌肉痛和痛经等.2抗风湿 Aspirin在使用最大耐受剂量（3 4g/d）下有明显的抗炎，抗风湿作用，能使急性风湿热患者在用药后24 48h内临床症状缓解，血沉下降，因此常作诊断性用药和治疗；也能明显减轻风湿性关节炎

31、和类风湿性关节炎患者的炎症和疼痛.3 抗血栓形成 血小板聚集是血栓形成的重要环节有关.血栓素A2（thromboxane A2,TXA2）和前列环素（PGI2）诱导血小板的聚集.血小板内存在COX-1和TXA2合成酶，能催化花生四烯酸（arachidonic acid）形成TXA2.Aspirin能与COX-1氨基酸序列第530位丝氨酸共价结合，通过乙酰化不可逆性抑制了COX-1的活性，干扰了TXA2的生物合成，进而使血小板和血管内膜TXA2生成减少.因此小剂量aspirin可用于预防和治疗心肌梗塞，冠状动脉硬化性疾病.第139页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四第三节

32、解热镇痛药及其中间体是以水杨酸为原料，在硫酸催化下，用醋酐乙酰化得到。其合成路线如下： （ 2-乙酰氧基苯甲酸Aspirin)为了减少阿司匹林的副作用，常将其制成盐、酰胺、酯等。如阿司匹林铝盐、赖氨匹林等。第140页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四第141页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四第三节 解热镇痛药及其中间体2、苯胺类的衍生物：应用最广的是扑热息痛（对乙酰胺基苯酚）。学名：N-（4-羟基苯基）-乙酰胺。其合成路线如下C6H5-NO2 + H2C6H5NO+ H2 C6H5-NHOH H2SO4 HO-C6H4-NH2 醋酐 HO-C6H4

33、-NH-OCCH3 对氨基酚 乙酰化而得。第142页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四扑热息痛（对乙酰胺基苯酚） N-（4-羟基苯基）-乙酰胺。用于缓解轻度至中度疼痛，如感冒引起的发热、头痛、关节痛、神经痛以及偏头痛、痛经等。该品因仅能缓解症状，消炎作用无或极微，不能消除关节炎引起的红、肿、活动障碍，故不能用以代替阿司匹林或其他非甾体抗炎药治疗各种类型关节炎。但该品可用于对阿司匹林过敏、不耐受或不适于应用阿司匹林的病例，如水痘、血友病及其他出血性疾病患者(包括应用抗凝治疗的病例)，以及消化性溃疡、胃炎等。应用该品时必要时还须同时应用其他疗法解除疼痛或发热的原因。第143页

34、，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四第三节 解热镇痛药及其中间体3、吡唑酮类衍生物：安替比林、氨基比林、安乃近、保泰松、-酮保泰松、磺吡酮等。属于非甾体抗炎药(NSAID)。早在1884年，安替比林即已合成问世，被用作解热镇痛和抗炎药，几年后又合成氨基比林。因此在19世纪末阿斯匹林尚未问世以前，此两种药物已十分畅销。此后很长一段时间没有新药，直到1948年才发现保泰松。由于吡唑酮类药物有较严重的毒副作用，一般应用较少，在临床疼痛治疗中不占重要地位第144页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四吡唑酮5的衍生物：安替比林、氨基比林、安乃近等。具有解热、镇痛、

35、消炎、抗风湿作用。但对造血系统有相当毒性（引起白血球减少，甚至发生颗粒性白血球缺乏等骨髓抑制副作用。而限制使用）。吡唑酮3、5的衍生物：保泰松、-酮保泰松、磺吡酮。具有消炎、抗风湿作用。用于治疗痛风、风湿性关节炎。第三节 解热镇痛药及其中间体3、吡唑酮类衍生物第145页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四4、苯环衍生物：布洛芬、消炎痛、达而丰等。布洛芬、消炎痛具有具有消炎、抗风湿作用。但有一定的依赖性、引起肾上腺皮质功能衰退。达而丰具有镇痛不解热，无毒副作用。第146页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四布洛芬是世界卫生组织、美国FDA唯一共同推荐的儿童

36、退烧药，是公认的儿童首选抗炎药。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用。治疗风湿和类风湿关节炎的疗效稍逊于乙酰水杨酸和保泰松。适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。适应症1.轻到中度的偏头痛发作期的治疗，偏头痛的预防性治疗。2.慢性发作性偏侧头痛的治疗。3.奋力性和月经性头痛的治疗。4.其他:包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎等关节和肌肉病变。以往的研究以为，布洛芬的副作用较小，只限于轻度消化不良、皮疹、转氨酶升高等，并且极为少见。故药典亦推荐，病人在不能耐受阿斯匹林、保泰松等药的副作用时，可布洛芬取而代之。但是，据美国时代周刊介绍，既要肯定布洛芬的疗效，又

37、要重新认识其副作用-长期服用会造成肾功能衰竭。第147页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四第四节 化治疗医药及其中间体一、喹诺酮类抗菌药及其中间体主要按结构分为四类：1）萘啶酸类：如萘啶酸，依诺沙星；2）吡啶并嘧啶类：如吡咯米酸；3）喹啉羧酸类：如诺氟沙星、环丙沙星、哌氟沙星、氧氟沙星；4）噌啉羧酸类。其中氟哌酸是目前应用较多的一种高效广谱抗菌药物。其抑菌抗菌机理是：抑制细菌DNA的合成。第148页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四喹诺酮类抗菌药第149页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四如氟哌酸（诺氟沙星）的合成工艺路线 氟哌

38、酸（诺氟沙星）的合成工艺路线图 第150页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四一、喹诺酮类抗菌药及其中间体1 、萘啶酸：抗革兰氏阴性菌G-，用于尿路感染；萘啶酸结构如下:通过其结构的修饰合成许多抗菌药物。如吡咯酸，奥索利酸，西诺沙星G+，依诺沙星等；在7-位引入哌嗪基后。所得的常用喹诺酮类抗菌药有吡哌酸、诺氟沙星、依诺沙星等氟哌酸类的抗菌素有许多第151页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四一、喹诺酮类抗菌药及其中间体2、哌嗪它是生产氟哌酸、吡哌酸、利福平等喹诺酮类抗菌药关键中间体。哌嗪的衍生物N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-乙基-2，3-二氧哌嗪均广泛

39、用于抗生素、驱虫药等医药的生产，其中N-乙基-2，3-二氧哌嗪是生产头孢菌素哌拉西丁的关键中间体。第152页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四哌嗪的合成路线有许多（1）以乙醇胺为原料制备哌嗪第153页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四一、喹诺酮类抗菌药及其中间体（2）以环氧乙烷为原料合成哌嗪（3）以环氧乙烷和乙二胺为原料合成哌嗪（4）以二乙烯三胺为原料合成哌嗪（5）以乙二醇和乙二胺为原料合成哌嗪（6）以-羟乙基乙二胺为原料合成哌嗪（7）以氯乙醇为原料合成哌嗪第154页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四一、喹诺酮类抗菌药及其中间体

40、3、2-甲基哌嗪2-甲基哌嗪主要用于合成喹诺酮类抗菌新药洛美沙星,也是一个重要的中间体。其合成路线有（1）以1,2-丙二胺和乙醇胺为原料合成的（2）以环氧丙烷与乙二胺为原料合成的第155页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四一、喹诺酮类抗菌药及其中间体4、1甲基4氨基哌嗪主要用于抗结核杆菌药物利福平（G+）生产的中间体，第156页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四二、抗结核药物用中间体这类药物主要用于治疗由结核杆菌引起的肺结核病。世界上约有1/32/3人口被感染。此外，还有链霉素、卡那霉素、利福霉素、环丝氨酸、紫霉素、卷曲霉素等对结核病也有疗效。1、2

41、-甲基吡嗪是利尿药物氨吡酰胍及抗结核杆菌药吡嗪酰胺的原料中间体。其合成路线有第157页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四二、抗结核药物用中间体（1）1，2-丙二醇和乙醇胺为原料缩合脱氢法（2）2-甲基哌嗪直接催化脱氢法（3）N-(-羟丙基）乙二胺环合缩合法（4）吡嗪甲基化法（5）乙二胺甲醛缩合法第158页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四二、抗结核药物用中间体2、吡嗪2，3二羧酸主要用于抗结核杆菌药物吡嗪酰胺的合成，由苯并二嗪经高锰酸钾氧化而得3、吡嗪酰胺可作为抗结核药物也可用作中间体。第159页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期

42、四三 磺胺类抗菌药物及其中间体（一）磺胺类抗菌药物1、磺胺类抗菌药物的性能磺胺类药物是一类用于预防和治疗细菌感染性疾病的化学治疗药物。对链球菌、葡萄球菌具有很好的抑制作用，对溶血性链球菌感染高度有效。2、磺胺类抗菌药物的品种常用的有：磺胺嘧啶SD、新诺明SMZ、磺胺异噁唑SIZ、长效磺胺A、D、周效磺胺SDM、磺胺咪等。第160页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四三 磺胺类抗菌药物及其中间体3、磺胺类抗菌药物的作用机制其作用机理：是使细菌叶酸代谢受到阻断，缺点是大剂量服用会导致尿路析出结晶，部分患者有过敏症反应、出现药疹等。其结构含有对氨基苯磺酰胺（4氨基苯磺酰胺）是药效

43、必要基团。4、磺胺类抗菌药物的合成方法其合成方法：一般是由对（乙酰）氨基苯磺酰氯（胺）与含杂环氨基（氯）衍生物反应而得。第161页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四三 磺胺类抗菌药物及其中间体如磺胺嘧啶SD的合成如下：用对乙酰氨基苯磺酰氯与氨基嘧啶缩合氯化氢而得。第162页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四三 磺胺类抗菌药物及其中间体（二）磺胺类抗菌药物用中间体主要是： 4氨基苯磺酰胺、对乙酰氨基苯磺酰氯及含杂环氨基衍生物（如：3氨基5甲基异噁唑、4氨基2，6二甲氧基嘧啶、二甲氧基丙二酰胺等）第163页，共275页，2022年，5月20日，6点42分

44、，星期四三 磺胺类抗菌药物及其中间体1、4氨基苯磺酰胺它是合成磺胺、磺胺6-甲氧基嘧啶的中间体。熔点165-166，动物试验有致畸作用。其合成途径是第164页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四三 磺胺类抗菌药物及其中间体2、3氨基5甲基异噁唑是磺胺甲基异噁唑的中间体。熔点60，其合成途径是：第165页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四三 磺胺类抗菌药物及其中间体3、4乙酰氨基苯磺酰氯用于磺胺、磺胺噻唑等磺胺类药物中间体。熔点149。溶于乙醚、乙醇、溶于热的苯、氯仿。遇水分解。其合成途径为第166页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期

45、四4、4氨基2，6二甲氧基嘧啶第167页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四第168页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四三 磺胺类抗菌药物及其中间体5、2-甲氧基丙二酰胺第169页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四第五节、心血管系统药物及其中间体心血管药物，主要用于治疗、预防、心脏病（高血压、心律失常、冠心病、动脉硬化、心绞痛、心衰等）。如高血压药物，其作用机理是：改变心脏的小动脉管痉挛性收缩状态。降低心脏周围血管张力，使血压降低到正常水平。这类药物按其作用机理的不同分为：作用于离子通道的药物及作用于受体的药物和有关递质的药物。第

46、170页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四一、 心血管系统药物主要作用于人体的心脏及血管系统，改进心脏功能，调节心脏血液的总输出量，或改变循环系统各部分的血液分配。一般可分为降血脂药、抗心绞痛药、降压药、抗心率失常药、强心药等。1、降血脂药降血脂药也称抗动脉粥样硬化药。血浆中的脂质主要是胆固醇、甘油三酯和磷酸。高血脂症主要表现为：胆固醇230 mg/mL血，甘油三酯140 mg/100mL血。第五节、心血管系统药物及其中间体第171页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四降血脂药物有三大类：1）苯氧乙酸酯类：氯贝丁酯、甲基安妥明、吉非罗齐、降脂新等；2）

47、烟酸类：烟酸肌醇酯、烟酸戊四醇酯、哌啶贾春等；3）羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂。第五节、心血管系统药物及其中间体第172页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四氯贝丁酯的合成路线举例：图5-1 氯贝丁酯的合成工艺路线第五节、心血管系统药物及其中间体第173页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四2、抗心绞痛药心绞痛是由于心肌急剧的暂时性缺血和缺氧引起，是冠心病的常见症状。因此，治疗的合理途径是增加供氧或降低耗氧。目前的抗心绞痛药物主要是通过降低心肌耗氧量而达到缓解、治疗的目的。药物主要有两大类：1）亚硝酸酯类：亚硝酸异戊酯、硝酸甘油酯、四硝基赤醇酯、四硝酸戊

48、四醇酯等；第五节、心血管系统药物及其中间体第174页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四2）钙拮抗剂：二氢吡啶类(DHP)(硝基吡啶、尼卡地平、尼索地平等)、苯烷基胺类(维拉帕米)、苯噻卓类(地尔硫卓等)。第175页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四3、抗高血压药高血压为最常见的心血管疾病，临床表现为动脉血压升高。高血压病是目前死亡率最高的疾病之一。高血压的药物治疗已有半个多世纪的历史，降压药已有上百个。新药也还在不断投放市场。根据药理性质或作用机制不同，抗高血压药可分为六类：1）中枢神经降压药：如可乐定（或称氯压定，可乐宁），甲基多巴（methyld

49、opa）第176页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四2）神经节阻断药：为早期抗高血压药，如美加明、六甲溴胺等3）作用于交感神经系统的降压药：利血平（蛇根碱），胍乙啶，胍环啶4）作用于血管平滑肌的降压药：苯酞嗪，布屈嗪，长春胺5）影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物：卡托普利（巯甲丙脯氨酸），依纳普利（苯丁酯脯酸），赖诺普利和阿拉普利等。第177页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四第178页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四4、抗心律失常药心律失常分为心动过速型和心动过缓型：心动过缓型治疗药物：如阿托品、异丙肾上腺素心动过速型治

50、疗药物：可分为以下几类抑制Na+转运类药物：IA类：奎尼丁（上世纪30年代发现），双异丙啶胺，缓脉灵，西苯唑啉等第179页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四IB类：利多卡因等IC类：氟卡胺，氯卡胺，常咯啉-受体阻滞药：普萘洛尔（心得安），氟司洛尔，阿替洛尔，美托洛尔，拉贝洛尔，吲哚苯酯心胺等延长动作电位过程的药物：乙胺碘呋酮，N-乙酰普鲁卡因胺钙通道阻滞剂：维拉帕米第180页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四合成路线举例：图 盐酸利多卡因的合成工艺路线第181页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四5、强心药强心药为正性肌力药，即加

51、强心肌收缩力的药。心肌收缩力的严重损害可引起慢性心力衰竭，心脏不能把血液泵至外周部位，无法满足机体代谢需要。这种充血性心力衰竭(CHF)是一种常见病，寻找治疗CHF药物已成为国际上研究的重大课题。这类药物主要是天然强心甙类植物提取物，基本结构是由甾体衍生物的甙元与含有几个分子的糖如葡萄糖、鼠李糖、洋地黄春糖等组成。第182页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四二、作用于离子通道药物用中间体1、邻硝基苯甲醛用作“硝苯地平”的中间体，作为钙离子通道阻滞剂中的二氢吡啶类。其合成路线如下：第183页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四二、作用于离子通道药物用中间

52、体2、2-氨基硫酚用作“地尔硫卓”的中间体。是高选择性钙通道阻滞剂。具有扩张血管作用。用于治疗心绞痛、缺血性心脏病，具有减缓心率作用。其合成路线如下：第184页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四二、作用于离子通道药物用中间体第185页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四二、作用于离子通道药物用中间体3、2-甲氧基苯酚用于“维拉帕咪”的中间体。具有减缓心率、增加冠状动脉血液流量、扩张血管作用。其合成路线图如下：第186页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四三、作用于受体的药物用中间体1、2，6-二氯苯胺用作可乐定的中间体。属于中枢神经

53、末梢受体性降压药物。其合成路线图如下：第187页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四三、作用于受体的药物用中间体3、-萘酚用作普萘洛尔的中间体。属于非选择性-受体阻滞剂。其合成路线图如下：第188页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四三、作用于受体的药物用中间体4、1，2，3，4-四氢-1，2，5-萘三酚用作“纳多洛尔”的中间体，属于非选择性-受体阻滞剂。其合成路线如下：第189页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四三、作用于受体的药物用中间体5、（2-氯丙氧基）苯用作“酚苄明”的中间体；卤代烷胺类-受体阻滞剂。其合成路线如下：第19

54、0页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四三、作用于受体的药物用中间体6、对甲苯磺酰异氰酸酯用作“多沙唑嗪”中间体，为选择性-受体拮抗剂，具有抗高压作用。其合成路线如下：第191页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四三、作用于受体的药物用中间体7、2-（氯甲基）-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐用作酚妥拉明的中间体，为-受体拮抗剂，为短效抗高压药物。其合成路线如下：第192页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四三、作用于受体的药物用中间体8、六氢-2（1H）-吖辛因酮用作胍乙啶的中间体。胍乙啶为作用于交感神经末梢的药物。具有进入神经细胞囊

55、泡中将去甲肾上腺素取代出来的作用。故有降压作用。其合成路线如下：第193页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四三、作用于受体的药物用中间体9、1，4-二氯肽嗪用作“双肼屈嗪”的中间体，双肼屈嗪为直接松池血管平滑肌的药物，其作用弱。适用于轻度高血压症。其合成路线如下：第194页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四四、用做酶抑制剂的药用中间体1、3-乙酰硫基-2-甲基丙酸用作卡托普利的中间体；卡托普利是血管紧张素转移酶抑制剂的代表药物。具有扩张外围血管、降低醛固酮的分泌，影响钠离子的重吸收，降低血容量的作用。第195页，共275页，2022年，5月20日，6

56、点42分，星期四四、用做酶抑制剂的药用中间体2、1-（4-吡啶基）丙酮用作“米力农”的中间体，“米力农”为磷酸二酯酶抑制剂，为非强心甙类强心药，用于洋地黄作用不明显的心衰病人。其合成路线如下：第196页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四四、用做酶抑制剂的药用中间体3、4-（4-氟苯基）-4-氧代丁酸用作“咪苯嗪酮”的中间体。“咪苯嗪酮”为磷酸二酯酶抑制剂。其合成路线如下：第197页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四第五节 消化系统药及中间体 消化系统药包括消化性溃疡治疗药、止吐及催吐药、止泻药及泻药、利胆药、抗胰腺炎药、肝病用药。消化系统(diges

57、tive system)由消化道和消化腺两大部分组成。消化道:包括口腔、咽、食道、胃、小肠(十二指肠、空肠、回肠)和大肠(盲肠、阑尾、结肠、直肠、肛管)等部。临床上常把口腔到十二指肠的这一段称上消化道，空肠以下的部分称下消化道。消化腺有小消化腺和大消化腺两种。小消化腺散在于消化管各部的管壁内，大消化腺有三对唾液腺(腮腺、下颌下腺、舌下腺)、肝和胰。消化系统是人体八大系统之一。第198页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四6.5.1消化性溃疡治疗药奥美拉唑 (Omeprazole)，化学名：5-甲氧基-2(4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰 -1H-苯并咪唑，结

58、构式为：用途：质子泵抑制剂，即壁细胞内H+ -K+ -ATP酶抑制剂。有强而持久的抑制基础胃酸及食物、五肽胃酸泌素所致的胃酸分泌的作用。显效快，可逆，且无H2受体拮抗剂诱发精神方面的副作用。用于胃及十二指肠溃疡、反流性或糜烂性食管炎、佐-埃二氏综合症等，对用H2受体拮抗剂无效的胃和十二指肠溃疡也有效。第199页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四制法：3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶经氯化，生成2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶。4-甲氧基1,2-苯二胺和黄原酸钾反应，生成2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑，再和上面得到的吡啶衍生物反应，生成2-（3,5-二甲基

59、-4-甲氧基-2-吡啶基）甲硫基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑，最后在氯仿中，5 下，用间氯过苯甲酸氧化，得到奥美拉唑。粗品奥美拉唑可用乙腈重结晶。第200页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四雷尼替丁(Ranitidine)，化学名：N-甲基-N-2-5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基-甲基硫代乙基-2-硝基-1,1-乙烯二胺，结构式为：用途：强效、长效组胺H2受体拮抗剂。能有效的抑制基础胃酸及胃泌素刺激引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶的活性。对中枢神经系统、性腺等无不良反应。用于胃及十二指肠溃疡及胃酸高分泌疾病、反流性食道炎。第201页，共275页，2022年，5月20日，6

60、点42分，星期四制法：5-（二甲氨基）甲基-2-呋喃甲醇（I）和半胱氨酸反应，生成2-5-（二甲氨基）甲基-2-呋喃基甲基硫代乙胺（II）。230 g N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯甲胺溶于400 mL水，4550 加热搅拌，在4 h内滴加321 g化合物（II），加完后继续搅拌3.5 h，然后再回流0.5 h。冷却到70 ，加入2 L 4-甲基-2-戊酮，在减压（34.7 kPa）下共沸蒸出水，然后在50 下和10 g活性炭作用。过滤除去活性炭后，冷至10 ，过滤析出的雷尼替丁，干燥，约得380 g，熔点6970 。第202页，共275页，2022年，5月20日，6点42分，星期四6.5