药物治疗学：脑血管疾病及其治疗

1、我国人群死亡原因统计Jiang He, Dongfeng Gu, Xigui Wu,Kristi Reynolds, et al. Major Causes of Death among Men and Women in China. N Engl J Med 2005;353:1124-34.2013-10-172北京大学药学院 聂主要内容脑血管疾病概述脑的供血特点（了解）脑血管疾病危险因素及一级预防（掌握）脑梗死及其治疗（熟悉）临床基础治疗措施药物治疗2013-10-173北京大学药学院 聂脑血管疾病脑血管病（CVD）（cerebrovascular diseases, CVD）是各种病因

2、使脑血管发生病变引起的脑部疾病的总称脑卒中（stroke）是指急性起病，迅速出现局限性或弥漫性脑功能缺失征象的脑血管病性临床事件2013-10-174北京大学药学院 聂One in six每6秒钟就有1人死于卒中每6分钟就有1人因卒中而永久致残每6个人中有1人可能在一生中罹患卒中2013-10-17北京大学药学院 聂5脑血管疾病发病率高、死亡率高国内完成的7 城市和21 省农村神经疾病流行病学调查结果显示：城市年发病率、死亡率和时点患病率分别为：219/10 万、116/10 万和719/10 万农村：185/10 万、142/10 万和394/10 万全国每年新发脑卒中约200 万人每年死于

3、脑血管病约150万人与西方发达国家相比，我国脑血管病的发病率和死亡率大大高于心血管疾病中国脑血管病防治指南（2007版）2013-10-176北京大学药学院 聂 中国在全球脑卒中负担中的作用 中国、印度和其它西太 区岛国 Established market economiesSub-Saharan AfricaFormerly socialist economiesLatin American and Caribbean countiesMiddle EasternMurray CJL, Lopez AD, Global comparative assessments in the heal

4、th sector. WHO 19942013-10-17北京大学药学院 聂745岁卒中病例58253例36家医院调查总数统计9.77%90.23%全部卒中病例64,558北京神经病学学术沙龙调查36家医院,历时5年,于2002年6月完成。2013-10-17北京大学药学院 聂8脑血管疾病致残率高：据统计，在存活的脑血管病患者中：约有3/4不同程度地丧失劳动能力其中重度致残者约占40%经济负担重全国每年用于治疗脑血管病的费用估计要在100 亿元以上，加上各种间接经济损失，每年因本病支出接近200 亿元人民2013-10-179北京大学药学院 聂脑的血液供应2013-10-17北京大学药学院 聂

5、102013-10-1711北京大学药学院 聂左颈总动脉椎动脉基底动脉颈内动脉大脑后动脉大脑中动脉大脑前动脉颈外动脉脑的血液供应两侧大脑前动脉经前交通动脉互相连接 大脑中动脉经后交通动脉与大脑后动脉相通基底动脉环颈动脉系统椎基底动脉系统颈内动脉大脑前动脉大脑中动脉半球前3/5椎动脉椎基底动脉小脑上动脉大脑后动脉半球后2/5、脑干和小脑 2013-10-1712北京大学药学院 聂椎动脉基底动脉大脑后动脉大脑中动脉颈内动脉大脑前动脉前交通支后交通支2013-10-1713北京大学药学院 聂脑的血液供应特点血液循环丰富，无能量储备两条供血途径：双侧颈内动脉和双侧椎动脉侧支循环丰富：Willis环（基

6、底动脉环）血供丰富：占心输出的1/5自动调节分布不均不同部位对缺血、缺氧损害的敏感性不同2013-10-1714北京大学药学院 聂脑血管疾病分类短暂性脑缺血发作脑梗死缺血性出血性脑出血蛛网膜下腔出血脑栓塞脑血栓形成2013-10-1715北京大学药学院 聂脑血管疾病病因血管因素动脉硬化：动脉粥样硬化、高血压性小动脉硬化其他血管损害：药物过敏、中毒，外伤等血流动力学因素：高血压：细小动脉硬化；损伤血管内膜，促进动脉粥样硬化低血压：血压突然剧烈下降，造成脑缺血或脑梗死血液成分因素血液病：白血病、红细胞增多症、血小板增多或缺乏血液流变异常：脂质异常、糖尿病2013-10-1716北京大学药学院 聂危

7、险因素可以干预的高血压 吸烟心脏病 血脂异常糖尿病肥胖无症状性颈动脉狭窄过量饮酒红细胞比积升高（即红细胞增多）口服避孕药（特别是吸烟的女性）高同型半胱氨酸血症吸毒和长期应用麻醉药久坐的生活习惯精神紧张 不可干预的年龄性别种族家族遗传性2013-10-1717北京大学药学院 聂卒中风险评估Framingham卒中风险评估（FSP）适用于一级预防评估患者10年后卒中累积风险埃森（ESSEN）卒中风险评分（ESRS)用于二级预防以识别卒中复发的高危患者CHADS2评估房颤患者心源性卒中风险2013-10-17北京大学药学院 聂18卒中风险因素评分- Framingham评估2013-10-1719北

8、京大学药学院 聂卒中风险因素评分- Framingham评估2013-10-1720北京大学药学院 聂卒中危险因素干预一级预防二级预防高发病率高死亡率高致残率2013-10-1721北京大学药学院 聂高血压高血压是脑出血和脑梗死最重要的危险因素尽快建立成年人首诊测量血压制度，30岁以上者每年至少测量血压1次早期或轻度高血压患者首先采用改变生活方式治疗，3个月效果不佳加用药物治疗中度高血压：饮食+生活方式+持续药物治疗降压目标：普通140/90mmHg合并糖尿病/肾病：130/80mmHg老年人收缩压150mmHg,视情况而定2013-10-1722北京大学药学院 聂心脏病各种类型的心脏病都与脑

9、卒中密切相关，调整其他血管危险因素后，单独心房颤动可以使卒中风险增加34倍40岁以上成年人定期体检，早发现房颤积极治疗房颤，预防卒中的发生2013-10-1723北京大学药学院 聂糖尿病糖尿病是脑血管病重要的危险因素有心脑血管病危险因素的人应定期检测血糖，必要时测定糖化血红蛋白（HbA1c）和糖化血浆白蛋白。首先控制饮食、加强体育锻炼， 23 个月血糖控制仍不满意者,应选用口服降糖药或使用胰岛素治疗。目标：血糖控制空腹7，非空腹200mmHg 舒张压120mmHg溶栓治疗前后：在溶栓治疗前后，如果收缩压180mmHg 或舒张压105mmHg，则应及时降血压治疗2013-10-1749北京大学药

10、学院 聂脑梗死患者的血压控制静脉给药-阻滞剂或硝普钠最好使用微量输液泵降血压宜缓慢进行，因为此类患者的血压自动调节功能差，急速大幅降血压则易导致脑缺血2013-10-1750北京大学药学院 聂改善脑循环治疗脑梗死是缺血所致，恢复或改善缺血组织的灌注成为治疗的重心，应贯彻于全过程，以保持良好的脑灌注压。溶栓治疗降纤治疗抗凝药物抗血小板聚集药物血液稀释疗法2013-10-1751北京大学药学院 聂溶栓治疗-适应症年龄1875 岁；发病在3h4.5h以内（尿激酶也可6h以内）；脑功能损害的体征比较严重（NIHSS 4分）；脑CT已排除颅内出血，且无早期脑梗死低密度改变及其他明显早期脑梗死改变；血压低

11、于180/110mmHg患者或家属签署知情同意书。2013-10-1752北京大学药学院 聂溶栓治疗-禁忌症TIA或症状轻微的卒中有出血倾向者严重心、肾、肝功能不全或严重糖尿病者已口服抗凝药，且INR1.5；48 小时内接受过肝素治疗 两次降压治疗后血压扔高于185/110mmHg14日内大手术或创伤，7日内动脉穿刺，有活动性出血史2013-10-1753北京大学药学院 聂溶栓治疗的实验室监测凝血酶原时间 1215秒INR 0.81.5部分活化凝血活酶时间 2632秒血小板计数 100300 109/L2013-10-1754北京大学药学院 聂溶栓治疗药物组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）尿激

12、酶链激酶2013-10-1755北京大学药学院 聂组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）制剂天然：组织中提取人工：基因重组技术重组人组织型纤溶酶原激活剂2013-10-1756北京大学药学院 聂组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）选择性纤溶酶原激活物r tPA对血栓表面的纤维蛋白具有较高的亲和力和专一的定向作用，其分子有一个纤维蛋白结合点，当与纤维蛋白结合时其触媒活性可增加10001800倍，使纤溶酶原迅速转化为纤溶酶来溶解血栓。rtPA不易与循环中的纤溶酶原结合，当血栓表面的纤溶酶释放入血循环后，可被血中的抗纤溶酶迅速灭活，一般不会引起全身性纤溶状态，所以出血副作用比较少。2013-10-17北京

13、大学药学院 聂57组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）适应症：脑梗死症状发生4.5小时之内，排除颅内出血用法：症状发生后尽快给予 ，0.60.9mg/Kg。先将10%静推，剩余1小时内静滴。安全性监测：监测症状体征，血压，心率等；24小时内不用抗凝和抗血小板聚集药，24小时后 CT无出血，可加用2013-10-1758北京大学药学院 聂尿激酶制剂：人肾组织及新鲜尿液中提取 适应症：脑梗死症状发生6小时之内，排除颅内出血用法：100万IU 150万IU，溶于生理盐水100200ml中，持续静滴30min。2013-10-1759北京大学药学院 聂溶栓治疗药物选择发病3h内：首选rtPA，无条件采用

14、rtPA 时，可用尿激酶替代发病36h ：可应用静脉尿激酶溶栓治疗，但选择患者应该更严格。超过时间窗溶栓多不会增加治疗效果，且会增加再灌注损伤和出血并发症，不宜溶栓，恢复期患者应禁用溶栓治疗。2013-10-1760北京大学药学院 聂降纤治疗很多证据显示脑梗死急性期血浆中纤维蛋白原和血液粘滞增高蛇毒制剂可以显著降低血浆纤维蛋白原水平，尚有增加纤溶活性及抑制血栓形成作用，更适用于合并高纤维蛋白原血症患者。 2013-10-1761北京大学药学院 聂降纤治疗时机脑梗死早期（特别是12 小时以内）可选用降纤治疗；高纤维蛋白原血症患者更应积极降纤治疗。应严格掌握适应证、禁忌证。2013-10-1762

15、北京大学药学院 聂降纤治疗药物巴曲酶：东菱克栓酶降纤酶：蝮蛇克栓酶蚓激酶2013-10-1763北京大学药学院 聂东菱克栓酶2013-10-1764北京大学药学院 聂东菱克栓酶由蛇毒中分离、精制，主要成分为酪氨酸蛋白酶作用：分解纤维蛋白原、抑制血栓形成监护：给药前测血纤维蛋白原浓度，达400mg/dL以上时使用用法：首次10BU，以后隔日5BU，共3次，加入100ml生理盐水静滴1小时2013-10-1765北京大学药学院 聂抗凝治疗抗凝治疗的目的主要是防止缺血性卒中的早期复发、血栓的延长及防止堵塞远端的小血管继发血栓形成，促进侧枝循环。急性期抗凝治疗虽已广泛应用多年，但一直存在争议使用溶栓治

16、疗的患者，一般不推荐在24 小时内使用抗凝剂2013-10-1766北京大学药学院 聂抗凝治疗的适应症进展性卒中，神经系统功能缺陷不断恶化可考虑抗凝治疗；排除脑出血；不适用于大面积缺血性脑梗死。2013-10-1767北京大学药学院 聂抗凝治疗药物普通肝素低分子肝素类肝素常用药物：低分子肝素和华法令监测：凝血酶原时间、凝血时间等2013-10-1768北京大学药学院 聂抗血小板治疗多数无禁忌证的不溶栓患者应在卒中后尽早（最好48 小时内）开始使用阿司匹林。溶栓的患者应在溶栓24 小时后使用阿司匹林，或阿司匹林与潘生丁缓释剂的复合制剂。推荐剂量阿司匹林150300mg/d，4 周后改为预防剂量。

17、2013-10-1769北京大学药学院 聂血液稀释疗法稀释液：血浆，白蛋白，低分子右旋糖酐，羟乙基淀粉作用：可使血粘度降低，脑血流增多，并促进侧枝循环禁忌症：心衰、心梗；严重高血压；肾衰；正进行抗凝治疗对一般缺血性脑梗死患者而言，目前尚无充分的随机临床对照研究支持扩容升压可改善预后2013-10-1770北京大学药学院 聂神经保护剂缺乏有说服力的大样本临床观察资料证明神经保护剂的确切疗效钙离子通道阻滞剂兴奋性氨基酸受体拮抗剂神经介质及其受体改善脑代谢的药物抗自由基药物2013-10-1771北京大学药学院 聂降颅压治疗大面积脑梗死发病后48h5d为脑水肿高峰期脑水肿是急重症脑缺血不可避免的后果

18、；脑水肿又可加重脑缺血治疗药物：渗透性脱水治疗：甘露醇、甘油果糖利尿治疗：合并心脏病；脑水肿症状严重速尿、利尿酸2013-10-1772北京大学药学院 聂甘露醇渗透性脱水剂，静注后，由于血浆渗透压增高，使组织内水分向血浆内转移，从而减少脑脊液，降低颅内压；抗自由基作用。 作用快，20分钟起效，维持68小时。用法：20 250ml，4560分钟滴完，每68小时一次。应用时机：一般在脑梗死发生后2-3天，脑水肿高峰期开始使用；重症应及早使用。2013-10-1773北京大学药学院 聂甘油果糖渗透性脱水剂，果糖可促进脑代谢的改善用法：静滴，每次250500ml，每日12次，连续用药12周。应用时机：

19、一般在病情平稳后使用2013-10-1774北京大学药学院 聂脑梗死的治疗措施-恢复期康复治疗：宜早期，系统、规范、个体化；药物治疗：抗血小板聚集剂预防复发控制高危因素脑保护剂总结：根据不同时期确定治疗方针卒中时期 定 义 治疗方针超早期指发病6小时之内,此时半暗带还存在，为治疗的最关键时期溶栓、抗凝、抗血小板聚集剂、血液稀释疗法、脑保护剂等早期指发病后6-72小时，此时半暗带已消失此期溶栓治疗已无意义；抗血小板聚集可用；脑保护剂应在此时使用；康复。急性期后期指发病后72小时到1周，仍然处于急性期，但病期相对延长此期主要控制感染和其他并发症治疗以抗血小板聚集剂为主脑保护剂应在此期用康复恢复期指发病1周以后，此期病情稳定，肢体功能逐步恢复治疗以抗血小板聚集剂为主，脑保护剂也重要。应积极配合康复治疗。2013-10-1776北京大学药学院 聂脑血管疾病的并发症颅内高压综合征血压改变肺炎及肺水肿 血糖改变 吞咽困难 上消化道出血 尿失禁与尿路感染 脑卒中后抑郁与焦虑状态心脏损害 急性肾功能衰竭 水电解质紊乱 深