大环内酯类抗生素的研究进展

1、微生物药品学课程论文罗红霉素的研究进展 学 院：生命科学学院专 业：生物制药姓 名：xxx学 号：2011xxx指导教师：xx 教授2014年5月20日大环内酯类抗生素的研究进展 罗红霉素的研究进展 摘要：文章综述了罗红霉素治疗呼吸道感染、泌尿生殖感染、五官感染等方面的临床应用，同时归类综述了罗红霉素的不良反应发生情况，重点分析了过敏反应、头痛等不良反应。随着罗红霉素的广泛应用，其不良反应发生情况呈现多样化，需要引起广大医师的重视，临床应用时应全面观察患者反映，确保用药安全。关键词：罗红霉素;抗菌活性;药代动力学;临床应用Research Progress on RoxithromycinAb

2、stract：This article summarizes clinical application of the roxithromycin treatment of respiratory tract infections，genitourinary infections，facial infection，the classification of roxithromycin the occurrence of adverse reactions，focusing on allergic reactions，headaches and other adverse reactionsWit

3、h the extensive application of roxithromycin，the occurrence of adverse reactions will becoming diversified，physicians need to attract impoance to the instanceRoxithromycin was clinical application should be comprehensive observation reflects patients to ensure that medication safetyKey words：Roxithr

4、omycin；Antibacterial activity; Pharmacokinetic; Clinical Applications1.前言 以红霉素为其代表的大环内酯类抗生素是一族化学结构和抗菌谱均极为相似的抗菌药物,它们对革兰阳性菌包括金葡球菌、化脓链球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌以及部分革兰阴性菌和厌氧菌均有较强的抗菌作用。此类抗生素虽然早已被广泛应用,但是由于其口服吸收不理想,血液及组织内药物浓度不高，因此疗效不能让人十分满意。罗红霉素1( roxithromycin ),结构式: 9-O-( 2-methoxyethoxy)-methyl oxime是在80年代初期开发成功的新

5、的14员大环内酯类半合成抗生素。这种新的抗生素不仅保留了红霉素等大环内酯所共有的抗菌活性,而且具有口服吸收良好、组织穿透力强、血药浓度高等特点,是大环内酯类药物中比较理想的品种。罗红霉素(roxithromycin)是红霉素C9位结构改造的衍生物,是新一代14元大环内酯类抗生素,对酸稳定性好,口服易吸收,有较好的药代动力学特点,给药剂量和给药次数均少,抗菌谱广,抗菌活性强,尤其对某些特殊的致病原如军团菌、支原体、肺炎衣原体等有很好的抗菌作用2。2罗红霉素的概述罗红霉素(roxithromycin,RXM)，是大环内酯类抗生素，化学名为（9E）-0-(2-甲氧基乙氧基) )甲基肟基红霉素,一类由

6、红霉素结构改造的半合成衍生物。这种新的抗生素不仅保留了红霉素等大环内酯所共有的抗菌活性, 而且具有口服吸收良好、组织穿透力强、血药浓度高等特点, 是大环内酯类药物中比较理想的品种。罗红霉素是一种白色或类白色、没有臭味、具有苦味,略有吸湿性的结晶性粉末。它易溶于乙醇和A溶剂,溶于甲醇和乙醚,在水中几乎不溶。在红霉素的9一位引入一个肟醚侧链,因而提高了其耐酸稳定性3。罗红霉素对酸稳定,是目前临床上使用广泛、疗效优良的新型红霉素产品。3.罗红霉素的研究进展3.1国内的研究进展3.1.1抗菌作用机制：罗红霉素抗菌作用机制为抑制细菌蛋白质合成。其抑制过程早期认为大环内酯类的作用是与细菌50 s核蛋白亚单

7、位结合,结合的部位在核蛋白体的供位(D位),该位点是蛋白质合成过程中肽链伸长阶段所必需,正在伸长中的肽链和与肽链相连接的tRNA,每接受一个新的氨基酸都是在受位(A位)接受后移至供位4。60年代的学说认为红霉素等与供位结合,阻止了肽链伸长的移位反应(translocation reaction),此反应受移位酶(translocase)催化。罗红霉素或其它大环内酯类由于竞争性与供位结合就制止了肽链从受位移至供位,从而阻断了肽链伸长并由此终止了蛋白质的合成。近年来根据许多分子基础研究提出了新的引人注目的假说,认为大环内酯类由于刺激了带着肽链的tRNA,使其在肽链伸长过程中从核蛋白体解离,由此导致

8、抑制蛋白质的合成5。3.1.2体外抗菌活性：罗红霉素的体外抗菌谱与红霉素基本一致,实验证实,罗红霉素对革兰氏阳性球菌、杆菌,革兰氏阴性球菌,如金黄色葡萄球菌,表皮葡萄球菌,肺炎链球菌,化脓性球菌,流感嗜血杆菌,淋病奈瑟氏菌及厌氧菌6等常见致病菌有较好的抗菌作用,对革兰氏阴性杆菌如大肠杆菌无效,国内试验结果与国外报道的基本一致。国外文献报道,罗红霉素对一些特殊的致病菌如军团菌、支原体、肺炎衣原体、沙眼衣原体有很好的抗菌作用,但是国内这方面的报道尚不多。3.1.3药代动力学：口服吸收好，血药峰浓度(Cmax)高，单剂量口服罗红霉素150 mg后约2小时达血药峰浓度（Cmax)，为6.67.9 mg

9、/L，进食可使生物利用度下降约一半。分布广，扁桃体、鼻窦、中耳、肺、痰、前列腺及其他泌尿生殖道组织中的药物浓度均可达有效治疗水平。其蛋白结合率在血浓度2.5 mg/L时为96%。以原形及5个代谢物从体内排出，7.4%自尿液排出。血消除半衰期(t1/2?)为8.415.5小时7。.4.1 治疗呼吸道感染：作为大环内酯类抗药物的罗红霉素，通过抑制细菌蛋白质合成，且细胞膜的穿透性强，极易渗入肺、肝等组织，起抑菌作用。对呼吸道感染的主要致病菌肺炎双球菌、溶血性链球菌、流感嗜血杆菌，尤其对某些特殊的制病菌如军团菌、支原体、肺炎衣原体等有很好的抗菌作用。因此临床上用于治疗敏感菌引起的呼吸道感染效果显著8。

10、采用罗红霉索治疗支气管哮喘，疗效是非常值得肯定的。对患者给予常规吸氧、支气管扩张剂、糖皮质激素等治疗的基础上加用罗红霉索150mg，2次d，疗程2周。研究结果表明，用罗红霉素配合糖皮质激素和支气管扩张剂的治疗方法能较快消除症状和体征，提高肺功能，并能有效地降低患者EOS水平。治疗前后对照有显著差异。因此，对经糖皮质激素或支气管扩张剂治疗效果不理想的哮喘患者，加用罗红霉素治疗有确切的效果9。欧阳喜雷 应用罗红霉素联合雷米封治疗肺炎支原体感染，疗效总有效率为927 。研究表明由于两者联合应用的双重协同作用，更有利于促进炎症渗出的吸收和消散，从而提高疗效。尤其对缓解重而持久的咳嗽，效果较单用罗红霉素

11、理想10 治疗五官感染：吴炳光 采用小剂量罗红霉素治疗慢性鼻窦炎、鼻息肉患者，结果表明症状改善810 ，鼻内窥镜检查治愈33例，好转20例，无效5例，总有效率91411 。治疗前后平均STY分别为(436102)min和(23558) min。通过本组观察，长期小剂量罗红霉素治疗慢性鼻窦炎和鼻息肉，确实可改善慢性鼻窦炎的临床症状，使鼻息肉缩小，且服药剂量小、不良反应少。李健鹰 应用小剂量长时问口服罗红霉素治疗常年性变应性鼻炎患者60例，治疗l2周后，总有效率为80 ，鼻分泌物嗜酸性粒细胞(EOS)计数，血清细胞因子IL一5、IL一8浓度均较治疗前明显降低。研究表明小剂量长时间口服罗红霉素治疗常

12、年性变应性鼻炎有效。可能通过减少机体细胞因子IL一5、IL一8，抑制EOS在鼻黏膜的聚集而发挥其抗炎、调节免疫的作用。刘瑞清应用香菊片加罗红霉素治疗慢性副鼻窦炎280例，获得较好疗效。治愈203例，显效3l例，好转27例，无效I9例12 治疗泌尿生殖感染：罗红霉素对由衣原体和支原体引起的尿道炎、宫颈炎和阴道炎治疗是非常有效的。高锡霞用罗红霉素治疗非淋菌性尿道炎、宫颈炎88例，总有效率达921 。王绍钧 采用芙欣(罗红霉素)治疗尿道非淋菌性炎132例，痊愈率为8088 ，总有效率为9118 ，病原体清除率为8235 。达到了良好的治疗效果，且不良反应均比较轻微，不影响治疗。周德惠13采用罗红霉素

13、联合维生素c阴道片治疗解脲支原体所致阴道炎103例，结果治愈93例，显效7例，无效3例，总有效率为971。停药1个月后进行随访，复发7例，复发率为85 细胞穿透作用改变膜的通透性： 使抗菌药物不能进人细菌内部是细菌对抗生素产生耐药性的机制之一14。近年来有人发现罗红霉素作为新的大环内醋类药物, 不仅具有抑制蛋白质合成的基本作用机制, 而且具有很强的细胞穿透作用, 在电镜下可观察到罗红霉素破坏支原体外面的胞壁层, 也能影响胞浆膜的完整性。利用罗红霉素的穿透作用, 与其他药物联合使用, 将其他药物引人细胞内而发挥更好的作用3.1.5耐药性与耐药性（Resistanceto Drug ）又称抗药性，

14、系指微生物、寄生虫以及肿瘤细胞对于化疗药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降。耐药性根据其发生原因可分为获得耐药性和天然耐药性。自然界中的病原体，如细菌的某一株也可存在天然耐药性。当长期应用抗生素时，占多数的敏感菌株不断被杀灭，耐药菌株就大量繁殖，代替敏感菌株，而使细菌对该种药物的耐药率不断升高。目前认为后一种方式是产生耐药菌的主要原因。有相关研究报道，在长期使用罗红霉素的过程中，会与红霉素产生交叉耐药16。大环内酯类抗生素通常仅适用于轻、中度感染, 或急性、严重性感染在使用头孢菌素、-内酰胺类抗生素、氨基糖甙类抗生素等杀菌性抗生素后的替代治疗。避免与-内酰胺类抗生素等繁殖

15、期杀菌剂合用, 以免发生拮抗反应。大环内酯类抗生素为肝脏药酶抑制剂, 而许多药物如茶碱、卡马西平、环抱霉素和华法令等可通过细胞色素P450酶进行代谢, 故大环内酯类抗生素与上述药物合用时干扰其药物代谢, 使其半衰期延长, 且浓度升高。因此与上述药物合用时需注意相互作用, 并调整剂量。罗红霉素其不良反应以腹痛、腹泻、恶心、呕吐等胃肠道反应为主，偶见皮疹、皮肤瘙痒、头昏、头痛、肝功能异常、外周血细胞下降等。3.2国外的研究进展3.2.180年代初由法国Rouset一Uclaf公司开发成功,1987年首先在法国上市,迄今已在包括我国在内的世界90多个国家和地区得到了广泛的应用。罗红霉素的合成分为两步

16、。第一步:把红霉素或硫氰酸红霉素转化为红霉素肪;第二步:肪轻基与甲氧基乙氧基甲基氯在碱性条件下反应生成罗红霉素。在合成罗红霉素的整个过程中,红霉素肪的合成是一个技术难点,用甲氧基乙氧基甲基氯来保护肪基是整个合成中的关键。原因在于红霉素肟中不仅存在活性不等的6个轻基而且还存在着一个亲核性很强的叔胺基,而甲氧基乙氧基甲基氯又是一很强的亲电试剂,所有这些都给罗红霉素的合成增加了难度17。在罗红霉素的合成过程中，红霉素肟的生成是研究难点。开始是南斯拉夫的两位学者slobodan Djokic与ZrinkaTamburaaev为了进一步研究红霉素中9位的酮拨基对其抗菌活性的影响,借用传统的经典拨基肪化反

17、应,第一次用碳酸钡游离的盐酸经胺在无水甲醇中,密闭回流的状态下与红霉素反应22h,制备了红霉素肪盐,收率为50%左右18。到1987年,日本的安达孝与森本繁夫在PJ6281399中用咪吟来游离盐酸经胺。在室温下,于无水甲醇中用时4d,制得红霉素肪,收率可达87.6%,此法虽然收率比较高,但溶剂为甲醇,对人体有害,且对环境造成严重污染,另外选用的咪哇价格比较昂贵,而且后处理繁杂加上反应用时太长不利于工业上大规模生产。同年他们用醋酸钠代替咪吟,于50、搅拌13h的条件下制备红霉素肪得到了84.9%的收率,此法对实现工业化比较有利。1991年,法国鲁索公司的Gasc等人在合成罗红霉素时,用三乙胺作为

18、游离盐酸轻胺的碱,甲醇做溶剂,回流反应24h来制备红霉素肪,但是收率仅约为73.0%，虽然工艺比较简单,但是收率不高。到1999年,RobertR.wizkeningf19,在合成阿奇霉素中报道了一种用毗陡制备红霉素肪的方法,总收率约为93.0%。这一方法与其他方法有明显的不同,首先它用毗咤游离盐酸轻胺并用毗睫做反应的溶剂,其次先得到红霉素肪的盐酸盐, 然后再用氢氧化钠中和后得到红霉素肠,最后用正己烷进行重结晶。4.结语罗红霉素由于其良好的抗菌效果，广泛的应用于临床，治疗敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、耳鼻咽喉等。但是在大量的人群的使用时，也出现了恶心、呕吐、腹泻及腹痛，偶有 HYP

19、ERLINK /view/27646.htm t _blank 转氨酶升高等不少的不良反应，所以建议应该在医生的指导下合理用药。罗红霉素等大环内酯类药物对某些特殊的致病原如军团菌、支原体、肺炎衣原体等有很好的作用。但直接分离这些致病原尚有不少技术问题, 一般临床诊断均采用间接方法, 因此罗红霉素对我国临床所见致病原的作用有待进一步研究。5.参考文献1孟彩红.罗红霉素的合成方法研究D.北京化工大学,2006.2张淑秋.罗红霉素代谢机理及种属差异研究D.沈阳药科大学,2003.3魏瑾,侯平,李寨,李家泰.罗红霉素体外抗菌作用的研究J.中国抗生素杂志,1994,04:299-302+298.4任淑萍

20、,孟雅君.罗红霉素国内临床应用研究进展J.中国临床药理学杂志,1997,02:61-64.5张凤凯,王琪,魏敏吉,赵秀丽,李家泰.国产罗红霉素体外抗菌作用的研究J.中国药学杂志,1997,01:18-22.6张桂枝,罗永煌.大环内酯类抗生素研究进展J.动物医学进展,2004,03:33-36.7徐冬东,冯锐,宁应疆.罗红霉素的合成J.辽宁化工,2004,06:325-338.8黄敏文,王广基,高凌,钱陈钦,吴起娟,陈先武.罗红霉素分散片人体相对生物利用度及其药代动力学研究J.中国药科大学学报,2004,04:41-43.9卢玉秀,薛金春,严章勇.罗红霉素的不良反应J.海峡药学,2005,01:103-105.10孙宏,徐秀梅,邢开宇,王淑娥,李玉凤.罗红霉素不良反应分析J.中国医药指南,2011,11:32.11姚晓英,张永信.大环内酯类抗生素的发展和研究近况J.上海医药,2011,07:319-322.12刘延江.罗红霉素的临床应用与不良反应探究J.中国医药指南,2011,24:188-190.1