肿瘤标志物临床运用妊娠甲状腺功能筛查及贫血课件

1、肿瘤标志物临床运用妊娠甲状腺功能筛查及贫血三项龙安医院肿瘤标志物临床运用妊娠甲状腺功能筛查及贫血三项龙安医院肿瘤标志物临床运用妊娠甲状腺功能筛查及贫血三项龙安医院雅培诊断 刘翀 肿瘤标志物的临床运用贫血项目检查妊娠甲状腺功能筛查2020/11/32肿瘤标志物临床运用妊娠甲状腺功能筛查及贫血三项龙安医院肿瘤标雅培诊断 刘翀 肿瘤标志物的临床运用贫血项目检查妊娠甲状腺功能筛查2020/11/32雅培诊断 刘翀 肿瘤标志物的临床运用贫什么是肿瘤标志物？ 肿瘤标志物（Tumor Marker，TM）：是由肿瘤细胞产生的，存在于细胞、组织或体液中，能用化学或免疫方法定量的、能证实癌肿存在（或在某一脏器存

2、在）的、能监测肿瘤治疗和预后的物质。这些物质必须在正常人中不存在或者是在癌肿患者中出现的水平显著高于正常人。2020/11/33什么是肿瘤标志物？ 肿瘤标志物（Tumor Marker，T理想的肿瘤标志物的标准 特异性100% 灵敏度100% 器官特异性 与肿瘤大小或分期有关 能进行疗效观察 与预后有关 可靠的预测价值 然而目前所应用的肿瘤标志物均未达到上述要求，但如正确合理使用，仍有很大临床价值，关键是要正确评价肿瘤标志物检测的临床意义。2020/11/34理想的肿瘤标志物的标准 特异性100% 然而目我们可以运用肿瘤标志物来做什么？1. 癌症早期检出疗效及复发的监测预后与分期癌症高危人群识

3、别组织学鉴别诊断肿块良恶性状况鉴别诊断2020/11/35我们可以运用肿瘤标志物来做什么？1. 癌症早期检出2020雅培肿瘤标志物检测菜单 2020/11/36雅培肿瘤标志物检测菜单 2020/11/36雅培肿瘤标志物的临床应用1）肺癌2）胃癌3）宫颈癌4）卵巢癌2020/11/37 2009 Abbott雅培肿瘤标志物的临床应用1）肺癌2020/11/37 20雅培肿瘤标志物的临床应用1）肺癌2）胃癌3）宫颈癌4）卵巢癌2020/11/38 2009 Abbott雅培肿瘤标志物的临床应用1）肺癌2020/11/38 20NSCLSSCLCAdapted from Lifeart Medcli

4、p, Lippincott & Wilkins, 2001肺癌类别：非小细胞肺癌 (NSCLC):占肺癌总量的80% 3种亚型: 腺癌: 占NSCLC的30-40% 外周区域. 在女性或非吸烟者中的发病率较 高. 转移的可能性较高 鳞状上皮细胞癌: 占 NSCLC的25-30% 中间区域。低生长，低转移可能性 大细胞癌: 占 NSCLC的10-15% 外周区域，高转移可能性小细胞肺癌 (SCLC): 占肺癌总量的20-25%快速生长类; 预后差诊断时已发生转移中间区域高危险因子: 吸烟NSCLC及SCLC由于具有不同的独立危险因子表现出不同的特性，因此可进行不同类别的肿瘤标志物检测。肺癌的类别

5、Source: Molina R. “Squamous Cell Carcinoma Antigen in Clinical Practice.” ISOBM Workshop. Rhodes, Greece. 2005.2020/11/39NSCLSSCLCAdapted from Lifeart ARCHITECT 肺癌标志物检测组 ARCHITECT SCC: 肺鳞癌 ARCHITECT ProGRP：小细胞肺癌 ARCHITECT CEA：肺腺癌 ARCHITECT Cyfra：非小细胞肺癌能用这一组标志物作什么?2020/11/310ARCHITECT 肺癌标志物检测组 ARCHIT

6、ECT SDr. Molina如是说“在肺癌标志物中，SCC可作为首选标志物”“SCC具有极好的特异性表现，疑似肺癌症状患者，初检SCC若为阳性，那么患有肺鳞癌的可能性非常大”他是谁？欧洲肿瘤标志物专家组（EGTM）新任主席 2020/11/311Dr. Molina如是说“在肺癌标志物中，他是谁？欧洲肿Clinical conditionsNPlasma proGRP平均值 (pg/mL)健康4942.5良性疾病2340.1肺癌155336.4 SCLC371367.5 NSCLC11656.3 鳞癌5938.7 腺癌4059.2 未分型NSCLC1235.2 大细胞癌5290.9继发转移性

7、癌234.3关键性肺癌肿瘤标志物（ProGRP）表现：健康/良性疾病 vs 肺癌J Korean Med Sci 2011; 26: 625-630 肺癌Clinical conditionsNPlasma pro多联肿瘤标志物诊断性能分析MarkersDiagnosisSensitivity (%)Specificity (%)PPV (%)NPV (%)CEA + SCC + CYFRA 21-1 + ProGRP ( 1 elevated）Lung Cancer76.694.490.784.8CEA + SCC + CYFRA 21-1 ( 1 elevated) + ProGRP (n

8、ot elevated)NSCLC76.995.088.988.9ProGRPSCLC75.0100.0100.097.92020/11/313多联肿瘤标志物诊断性能分析MarkersDiagnosisS双盲研究: 来自于中国的肺癌多联标志物筛查结果令人振奋未提供除肿瘤标志物结果以外的其他信息，运用肺癌肿瘤标志物检测组（ProGRP+SCC+CYFRA21-1+CEA）评估罹患肺癌的风险N=155 表观健康人群 N=6 良性肺病 N42 肺癌 N=107 （NSCLC N91 ，SCLC N=16 ） 6/6 健康标本被评价为低危 32/42 良性疾病标本被评价为低危 96/107 恶性标本被

9、评价为高危数据来源：上海中山医院呼吸科肺癌2020/11/314双盲研究: 来自于中国的肺癌多联标志物筛查结果令人振奋未提供诊断流程: 运用肿瘤标志物进行肺癌患者组织学分型2020/11/315诊断流程: 运用肿瘤标志物进行肺癌患者组织学分型2020/1组织学分型的准确性表现2020/11/316组织学分型的准确性表现2020/11/316 答疑解惑，增加临床医生判断的信心 对于40%的具有症状的非癌症患者的诊断给予支持 对于5%-10%的误判给予纠正Creatinin 0,9 mg/dlALAT 21 U/LGGT 21 U/LLDH907 U/LCEA31,9 ng/mlCYFRA 11,

10、9 ng/mlSCC0,5 ng/mlCA 125 63 U/mlCA 15.3 26 U/mlCA 19.9 37 U/mlTAG1,2 ng/mlNSE169 ng/mlProGRP 1835 pg/ml最终诊断：小细胞肺癌肺部X线支持为支气管肺炎，实验室根据肿瘤标志物检测结果建议进行PET扫描排除SCLC的可能性2020/11/317 Creatinin 0,9 mg/ 肺癌早期提示 获得肿瘤标志物检测结果时间：1天 获得活检检测结果时间：5天Creatinin 1 mg/dlALAT 13 U/LGGT 39 U/LAFP 2 ng/mlCEA 131 ng/mlCA 19.9 15

11、U/mlCA 125 15 U/mlNSE 35 ng/mlProGRP 639 pg/mlCA 15.3 17 U/mlCYFRA 22 ng/mlTAG 4 ng/mlSCC 0,2 ng/ml细胞学检测: 无恶性细胞内镜活检_ 阴性一个月后的最终诊断: 广泛性小细胞肺癌, 伴骨转移2020/11/318 Creatinin 1 mg/dl细胞学检测:小结肺癌肿瘤标志物套餐在肺癌1、多联肺癌标志物应用于呼吸科患者危险分层 2、早诊早治改善预后3、多联肺癌标志物应用于组织学类型鉴别2020/11/319 2009 Abbott小结肺癌肿瘤标志物套餐在肺癌2020/11/319 200雅培肿瘤

12、标志物的临床应用1）肺癌2）胃癌3）宫颈癌4）卵巢癌2020/11/320 2009 Abbott雅培肿瘤标志物的临床应用1）肺癌2020/11/320 2胃癌筛查的必要性J Gastroenterol Hepatol. 2008;23(3):351-3652020/11/321胃癌筛查的必要性J Gastroenterol Hepato当前胃癌筛查手段胃镜某些对象依从性差某些禁忌症或相对禁忌症活检部位前后不统一 Kim S, et al.Dig Liver Dis, 2004, 36: 2862912020/11/322当前胃癌筛查手段胃镜Kim S, et al.Dig Liv什么是胃蛋白

13、酶原 (PG)?PG I 由 胃底腺 的主细胞所分泌PG II由 胃底腺，贲门腺，幽门腺 所分泌，虽然PG II 的浓度相对比较低，但其分泌区域比PG I的分泌区域大 胃蛋白酶原 I胃蛋白酶原 II胃底腺胃底腺幽门腺2020/11/323什么是胃蛋白酶原 (PG)?PG I 由 胃底腺 的主细胞所胃癌病理过程正常胃黏膜表浅性胃炎萎缩性胃炎化生性胃炎 胃癌2020/11/324胃癌病理过程正常胃黏膜表浅性胃炎萎缩性胃炎化生性胃炎 胃癌2Pepsinogen I/II可被应用于胃癌筛查唯一在说明书中标识可进行”SCREENING”的肿瘤标志物受试者测定血清PG水平血清PG水平低于截断值通过胃肠内镜

14、进行进一步检查PG I 或= 70 g/L 并且 PGI/II比值1.9 ng/L 的患者百分比期别Sources: De Bruijn, et.al. “The Clinical Value of Squamous Cell Carcinoma Antigen in Cancer of the Uterine Cervix.” Tumor Biology 19:505-516. 1998.在未经治疗的宫颈癌患者的最初诊断中, 血清SCC浓度为阳性的比例约占55% “SCC-Ag浓度与癌症临床分期密切相关.” - NACB2020/11/334宫颈癌期别与SCC阳性率宫颈癌各阶段SCC-Ag浓

15、度上升的患Sources: De Bruijn, et.al. “The Clinical Value of Squamous Cell Carcinoma Antigen in Cancer of the Uterine Cervix.” Tumor Biology 19:505-516. 1998. Molina R, et.al. “CYFRA 21.1 in Patients with Cervical Cancer: Comparison with SCC and CEA .” Anticancer Research 25:1765-1772. 2005.预后价值宫颈癌IB期及IIA

16、期的患者如淋巴结阳性则意味着预后较差. 除了淋巴结状态之外, 治疗前血清SCC浓度可作为存活期的最佳独立预测因子 Cox回归分析, p0.05: 独立预后因子 p1.9g/L, 患者即使淋巴结状态为阴性,其疾病复发的相对危险约为SCC正常的患者的3.5倍.关注值2: SCC5g/L,是针对于局部晚期宫颈癌患者化疗响应状况预测的最佳独立鉴别点.如SCC5g/L, 则无病存活期大大下降 预后价值Source: De Bruijn, et.al. “The Clinical Value of Squamous Cell Carcinoma Antigen in Cancer of the Uteri

17、ne Cervix.” Tumor Biology 19:505-516. 1998.2020/11/336关注值 1: SCC1.9g/L, 患者即使淋巴结状态为疗效监测08年9月发现宫颈3cm菜花样的肿瘤08年10月12月放化疗治疗临床随诊病人09年7月随诊中发现SCC升高，PET-CT检查提示肝膈局限性增高灶，转移可能09年9月查体右侧颈部锁骨上淋巴结转移再次化疗寇，宫颈鳞癌，b期2020/11/337疗效监测08年9月发现宫颈3cm菜花样的肿瘤08年10月宫颈癌复发的早期检出4674的宫颈癌复发病例SCC会在临床症状出现前上升，提早时间为27.8个月Source: A. Gadducc

18、i et al./Critical Reviews in Oncology/Hematology 66 (2008) 10-20一线治疗后宫颈癌患者随访期间，血清SCC浓度上升与临床复发间的间隔时间2020/11/338宫颈癌复发的早期检出4674的宫颈癌复发病例SCC会在小结“SCC作为一个特异且灵敏的肿瘤标志物, 是宫颈癌临床管理中的重要支柱 ”治疗前SCC浓度可被视为具有显著意义的独立预后因子,以此能够判断尚处于局部期患者较差的预后可作为术后治疗期间癌症复发或恶化早期检出的标志物SCC较CYFRA21.1和CEA对于宫颈鳞癌具有更高的灵敏度2020/11/339小结“SCC作为一个特异且

19、灵敏的肿瘤标志物, 是宫颈癌临床管雅培肿瘤标志物的临床应用1）肺癌2）胃癌3）宫颈癌4）卵巢癌2020/11/340 2009 Abbott雅培肿瘤标志物的临床应用1）肺癌2020/11/340 2卵巢癌现状 癌 新发（人） 死亡（人） 宫颈 470,000 230,000 卵巢 190,000 114,000 内膜 188,000 45,000一个难题：无成熟的早期诊断方法二个70%：-确诊时约70%已属晚期-治疗后即使是已达到临床完全缓解的病人仍有70%最终将复发五年存活率：仅为46%妇科肿瘤发病及死亡情况（世界范围统计资料）2020/11/341卵巢癌现状 癌 新发各期卵巢癌的5年生存率

20、诊断时各期所占的百分比生存率I期20-27%73-93% II期5-10%45-70%III期52-58%21-37%IV期11-17%11-25%急需提高卵巢癌的生存率早诊早治2020/11/342各期卵巢癌的5年生存率诊断时各期所占的百分比生存率I期20-目前卵巢癌的诊断策略妇科三合诊血清肿瘤标志物（常用CA125）影像学阴式彩色B超CTPET-CTMRI细胞学与组织学诊断2020/11/343目前卵巢癌的诊断策略妇科三合诊2020/11/343卵巢癌诊断中为什么需要加入HE4？问题1. CA125检测灵敏度/特异性表现不能满足临床需求CA125 在下列良性疾病中升高:子宫内膜异位怀孕出血

21、性囊肿盆腔炎I/II期卵巢癌检出灵敏度较低在 30 - 50 % of 一期患者中升高 80 % 的晚期患者中升高特异性灵敏度需要更为出色的诊断方法:帮助患者选择正确的治疗方式,以获得最佳的治疗效果2020/11/344卵巢癌诊断中为什么需要加入HE4？CA125 在下列良性疾病HE4人附睾蛋白4具有高特异性，早期卵巢癌诊断敏感性联合CA125组成ROMA法则在术前准确评估盆腔肿块妇女卵巢癌的风险作为卵巢癌危险分层工具，有效鉴别高危人群HE4 卵巢癌中最有前途的标志物之一2020/11/345HE4人附睾蛋白4HE4 卵巢癌中最有前途的标志物之Sensitivity (%) at Marker

22、 ROC-AUC (%)95% Specificity98% SpecificityCA12570.015.17.7HE476.545.930.8SMRP64.630.315.4CA72-474.723.123.1CA125+HE475.139.538.4CA125+SMRP72.830.623.0CA125+CA72-471.730.023.1CA125+HE4+CA72-475.538.438.4HE4独立检测针对于I期卵巢癌具有最佳灵敏度HE4针对于I期卵巢癌的灵敏度表现 Moore RG et al. Gynecol Oncol 2008;108:402-4082020/11/346S

23、ensitivity (%) at CA125与HE4的灵敏度表现 Sensitivity (%) at Marker ROC-AUC (%)95% Specificity98% SpecificityCA12583.643.323.9HE490.872.964.2CA125+HE491.476.471.6CA125+SMRP86.356.850.7CA125+CA72-486.245.131.4HE4+SMRP91.471.665.7HE4+CA72-490.970.267.2CA125+HE4+SMRP91.174.771.7CA125+HE4+CA72-491.478.771.5CA12

24、5与HE4联合检测对于卵巢癌具有最佳灵敏度表现Moore RG et al. Gynecol Oncol 2008;108:402-4082020/11/347CA125与HE4的灵敏度表现 Sensitivity (%卵巢癌诊断中为什么需要加入HE4？问题2. 术前确定盆腔肿块的良/恶性状况术前确诊可改善卵巢癌患者的存活期由妇科肿瘤医生所作的卵巢癌手术可提高患者生存率2020/11/348卵巢癌诊断中为什么需要加入HE4？问题2. 术前确定盆腔肿块ROMARisk of Ovarian Malignancy Algorithm卵巢恶性肿瘤风险评估法则 评估存在盆腔肿块的患者罹患卵巢癌的风险2

25、020/11/349ROMA评估存在盆腔肿块的患者罹患卵巢癌的风险2020/11ROMA计算公式绝经前妇女: PI = -12.0 + 2.38 x LNHE4 + 0.0626 x LNCA125绝经后妇女: PI = -8.09 + 1.04 x LNHE4 + 0.732 x LNCA125 预测罹患卵巢癌的可能性ROMA（预测可能性 %) = exp(PI) / 1 + exp(PI) * 100ROMA运算公式运用HE4和CA125的值以及绝经状态评估存在盆腔肿块的患者罹患卵巢癌的风险绝经前妇女低危 7.4%高危 7.4%绝经后妇女低危 25.3%高危 25.3%判断标准*：选取特异

26、性为 75%的截断值. *ARCHITECT平台判断标准2020/11/350ROMA计算公式ROMA运算公式绝经前妇女绝经后妇女判断标准年龄EOC 分期总共EOC% EOC 未出率IIIIII & IV未分期绝经前111811.1%(2/18)绝经后13111115.4%(6/111)总体23121296.2%(8/129)运用ROMA法则121 /129 (93.8%) 卵巢上皮癌被诊断为高危Moore RM et al. Gynecol Oncol. 2009;112:40ROMA法则准确识别卵巢高危患者-卵巢上皮癌亚组2020/11/351年龄EOC 分期总共EOC% EOC IIII

27、II & IV中国ARCHITECT ROMA多中心试验建立中国人群验证数据4月8月31日生物标志物检测方案：每个标本均在 ARCHITECT平台上检测HE4、CA125和FSH、LH（FSH/LH用于判断绝经状态）所有样本均送至浙江大学医学院附属妇产科医院统一检测ARCHITECT仪器自动计算出ROMA值2020/11/352中国ARCHITECT ROMA多中心试验建立中国人群验小结1、HE4 单独使用，是早期卵巢癌最敏感标志物。2、HE4与CA125联合检测，为临床诊断卵巢癌提供更准确的检测结果。3、ROMA值能帮助临床医生更好的判断盆腔肿块良性或恶性。2020/11/353 2009

28、Abbott小结1、HE4 单独使用，是早期卵巢癌最敏感标志物。2020雅培诊断 刘翀 肿瘤标志物的临床运用贫血项目检查妊娠甲状腺功能筛查2020/11/354雅培诊断 刘翀 肿瘤标志物的临床运用贫妊娠甲状腺筛查议程2020/11/355妊娠甲状腺筛查议程2020/11/355妊娠甲状腺筛查议程2020/11/356妊娠甲状腺筛查议程2020/11/3561020育龄期妇女Anti-TPO阳性Anti-TPO阳性增加流产及产后甲状腺炎的危险性甲状腺疾病与妊娠 510%育龄期妇女TSH阳性 母体 TSH 升高影响胎儿神经系统的发育 (e.g., 智商降低) 增加流产，胎盘早剥以及胎儿死亡的危险性

29、1.GJ Canaris, et al. Arch Intern Med. 2000;160:526-534.2.JG Hollowell, et al. 2002 J Clin Endo Metab 87:489-4992020/11/3571020育龄期妇女Anti-TPO阳性甲状腺疾病与妊娠妊娠期甲状腺疾病易误诊“妊娠期间对于甲减的诊断至关重要，因为甲减会对妊娠造成潜在的十分不利的影响。然而，大部分的甲减孕妇不表现出症状.即使表现出症状的患者也把它们归因于怀孕所造成的。”11.S Mandel. Best Practice & Research Clinical Endocrinolog

30、y & Metabolism 2004;18:213-224.2020/11/358妊娠期甲状腺疾病易误诊“妊娠期间对于甲减的诊断至关重要，因孕期甲减胎儿智力低下对照组, n = 124甲减未经治疗组, n = 480510152025对照儿童未经治疗的甲减母亲所生孩子智商 85的儿童比例5 %19 %P= 0.007Adapted from: JE Haddow et al. N Engl J Med. 1999;341:549-555未经治疗的甲减孕妇所生孩子IQ85的可能性显著升高妊娠期间接受甲减治疗的母亲，所生孩子IQ85的百分比与对照组有显著性差异“孕期甲减”风险研究2020/11/

31、359孕期甲减胎儿智力低下对照组, n = 1240510152 p 0.05 p 0.01 1. R Negro, et al. JCEM 2006;91:2587-2591.“妊娠早期用LT4治疗对减少流产有非常好的效果”孕期甲减治疗后明显减少流产比例及时干预“孕期甲减”改善预后孕期甲减治疗后明显减少早产比例 p 0.05 p 0.01 “不论妊娠第1阶段之前还是之后，用LT4治疗都可有效减少早产发生比例.”2020/11/360 p 0.05 p 4 IU/mL无论 TPO-Ab状况检测 FT4超声检查L-T4治疗产后监测TPO-Ab 阳性TSH 处于严格意义的正常( 第97.5百分位数

32、的妇女中，28 %将被误诊为正常 TSH 第97.5指南推荐各品牌平台参考值试剂公司 孕早期孕中期孕晚期方法TSH(mIU/L)DPC 10.13-3.930.26-3.500.42-3.85化学发光免疫分析法Abbott 20.03-3.60.27-3.80.28-5.07化学发光免疫分析法Roche 20.05-5.170.39-5.220.6-6.84电化学免疫分析测定法Bayer 30.03-4.510.05-4.500.47-4.54化学发光免疫分析法FT4 (pmol/L)DPC 112.00-23.3411.20-21.469.80-18.20化学发光免疫分析法Abbott 21

33、1.49-18.849.74-17.159.63-18.33化学发光免疫分析法Roche 212.91-22.359.81-17.269.12-15.71电化学免疫分析测定法Bayer 311.80-21.0010.6-17.609.20-16.70化学发光免疫分析法2020/11/372指南推荐各品牌平台参考值试剂公司 孕早期孕中期孕晚期方法T妊娠期TSH参考值范围必须低于正常人范围雅培说明书正常人TSH范围：0.35-4.94IU/mRoche 说明书正常人TSH范围：0.27-4.2IU/mL11.表格来自于妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南情景：您是某三甲妇产科医院产科主任，您的病人来您这里

34、就诊，该孕妇怀孕12周，其TSH值为4.98IU/mL，该医院使用的是罗氏E170甲功检测该如何诊断？2020/11/373妊娠期TSH参考值范围必须低于正常人范围雅培说明书正常人TS妊娠甲状腺筛查回顾2020/11/374妊娠甲状腺筛查回顾2020/11/374雅培诊断 刘翀 肿瘤标志物的临床运用贫血项目检查妊娠甲状腺功能筛查2020/11/375雅培诊断 刘翀 肿瘤标志物的临床运用贫贫血的概念 指单位容积周围血液中的血红蛋白浓度、红细胞计数和（或）血细胞比容低于同年龄、同性别和地区的正常标准。其中以血红蛋白浓度的降低最重要。 Hb: 男性 120gL 女性 110gL 均为贫血红细胞生成和代谢平衡失调,不是独立的疾病,是很多疾病的症状。2020/11/376贫血的概念 指单位容积周围血液中的血红蛋白浓度、贫血的分类贫血的分类1按进展速度及病程分类 急性贫