肿瘤分子靶向治疗的思考培训课件

1、肿瘤分子靶向治疗的思考肿瘤分子靶向治疗的思考未来的方向加强癌症基因分型及药物基因学研究，寻找各种靶向治疗药物的适用或预测指标。Treating tumors according to their molecular defects and their upgraded or downgraded signal transduction pathways.肿瘤分子靶向治疗的思考2未来的方向加强癌症基因分型及药物基因学研究，寻找各种靶向治疗Clinical Predictors of Gefitinib or Erlotinib Efficacy in NSCLCNever smoker Fema

2、le gender AdenocarcinomaBronchoalveolar adenocarcinoma Asian origin肿瘤分子靶向治疗的思考3Clinical Predictors of Gefitin肿瘤分子靶向治疗的思考中山大学肿瘤防治所管忠震肿瘤分子靶向治疗的思考4肿瘤分子靶向治疗的思考中山大学肿瘤防治所肿瘤分子靶向治疗的思分子靶向治疗研究的兴起上世纪70-80年代，癌症生物学研究迅速发展，从分子水平了解肿瘤发生、发展的机制。Scientific research has increasingly identified key genetic events critica

3、l to specefic cancer development.肿瘤分子靶向治疗的思考5分子靶向治疗研究的兴起上世纪70-80年代，癌症生物学研究迅Targeting TherapyA new generation of small molecules or MABs that rationaly designde to inhibit specific signal transduction or transcription pathways that are critical for cancer cell growth and survival.肿瘤分子靶向治疗的思考6Targetin

4、g TherapyA new generatEGFR Blockade as Cancer therapyThe EGFR autocrine pathways plays an important role in the development and progression of human epithelial cancer.EGFR activation triggers a cascade of signals leading to cell proliferation,production of antiogenic factors and promotion of invasio

5、n and metastasis.High expression of EGFR is common in a wide variety of human cancers and is generally associated with advanced disease and poor prognosis,and with resistance to hormone therapy,chemotherapy,or radiotherapy. 肿瘤分子靶向治疗的思考7EGFR Blockade as Cancer therap肿瘤分子靶向治疗的思考培训课件靶向治疗研究已获得明显成果Gleeve

6、cNorvatis CML,GISTGefitinibAstraZenicaNSCLCErlotinibGenetech,RocheNSCLCErbituxImClone,MerchCRC,H/NHerceptinGenetech,RocheBreastBevacezumab RocheCRC,lungSorafenibBayer RCCSunitinibPfeizerRCC,GIST肿瘤分子靶向治疗的思考9靶向治疗研究已获得明显成果GleevecNorvatis C许多新的分子靶向药物仍在开发研究中ZD6474(Vandetanib)AZlung GW786034(Pazopanib)GSK

7、RCCCA163048(lxabepilone)BMSBreastEGF10453(Lapatinib)GSKBreastEnzastaurinEil-lillyGBM,NHLDasatinib耐药CMLPF3512676Pfeizer lung肿瘤分子靶向治疗的思考10许多新的分子靶向药物仍在开发研究中ZD6474(Vandet靶向治疗药物取得的成功若干化疗无效（失败）的病例取得明显疗效Iressa,Tarceva NSCLC Pt based chemo FailureSorafenib,Sunibinib RCC,Refractory GISTGleevec CML,GISTHercep

8、tin Her2(+) Breast CaErbitux Chemo-resistant CRCErlotinib Pancreas Ca肿瘤分子靶向治疗的思考11靶向治疗药物取得的成功若干化疗无效（失败）的病例取得明显疗效靶向治疗药物取得的成功并用化疗（放疗），提高疗效Erbitux Irinotecan,FOLFOX,5FU/LV(CRC)Avastin IFL(CRC) ,Carbo/Taxol(NSCLC)Herceptin Taxanes,NVB,Xeloda(Breast)Rituxinab CHOP/R-CHOP(NHL)肿瘤分子靶向治疗的思考12靶向治疗药物取得的成功并用化疗（

9、放疗），提高疗效肿瘤分子靶向靶向治疗药物取得的成功选择性作用于肿瘤细胞？ 相对较低毒性，特别是血液毒性 不易达到MTD，治疗剂量不需接近MTD “即使无效，也不至于造成明显伤害”？Iressa 治疗指数提高（Thomas G Roberts,MGH）肿瘤分子靶向治疗的思考13靶向治疗药物取得的成功选择性作用于肿瘤细胞？肿瘤分子靶向治疗靶向治疗药物存在的问题（1）整体效率不高 IRESSA IDEAL1 RR 18.4%(n=209) IDEAL2 RR 11.8%(n=216) TARCEVA phase RR 15.8%(n=57) TARCEVA BR21 RR 9%(n=488) IRE

10、SSA ISEL RR 6.5%(非亚)(n=1305) RR 12.0%(亚)(n=342) 全组：无Survival Benefit只有10%左右病人取得客观反应肿瘤分子靶向治疗的思考14靶向治疗药物存在的问题（1）整体效率不高肿瘤分子靶向治疗的思靶向治疗药物存在的问题(2)有效期不长 需持续不断用药，停药复发进展 Gleevec for CML通常有效期较长，停药复发 for GIST，一般10-14个月后失效 肿瘤细胞基因突变 信号传导旁路 不再受抑制 所有靶向药物 缓解时间有限 肿瘤分子靶向治疗的思考15靶向治疗药物存在的问题(2)有效期不长肿瘤分子靶向治疗的思考靶向治疗药物存在的问

11、题（3）价格昂贵 临床前及临床开发研究成本高昂 IRESSA TARCEVA HERCEPTIN ERBITUX AVASTIN 每月2-10万肿瘤分子靶向治疗的思考16靶向治疗药物存在的问题（3）价格昂贵肿瘤分子靶向治疗的思考1靶向治疗药物存在的问题（4）毒性.靶向药物不可能完全选择性作用于肿瘤细胞.生长因子受体、蛋白激酶，信号传递通道具有正常功能 皮疹，甲沟炎，腹泻，心力衰竭，神经症状，肾衰，ILD出血，胃肠穿孔，高血压，血栓栓塞，蛋白尿等.需要时间积累资料，确定其安全性肿瘤分子靶向治疗的思考17靶向治疗药物存在的问题（4）毒性肿瘤分子靶向治疗的思考17解决靶向治疗药物抗药性的可能办法多种

12、靶向治疗药物共用Bundling，以便阻断多种信号传递通道问题:（1）COST （2）Toxicity肿瘤分子靶向治疗的思考18解决靶向治疗药物抗药性的可能办法多种靶向治疗药物共用Bund问题的症结Oncologist的习惯性思维:Disease(Anatomy) Orientede.g Breast Ca:Anthracyclines,Taxes Lung Ca:Pt based doublets Lymphomas:CHOPlikes regimes Colorectal:5Fu based,Campto,Oxaliplatin etc肿瘤分子靶向治疗的思考19问题的症结Oncologis

13、t的习惯性思维:Disease( Dis Oriented Therapy的缺陷每一种肿瘤常为Molecularly Heterogeneous不可能选用一种靶向药物治疗某一肿瘤的全部Breast Ca,Estrogen Receptor(+),可用内分泌治疗Her2 Over expression Ampilcation 者可能Herceptin治疗大部分肿瘤的分子学分型仍不健全或空白分子靶向治疗超前于分子分型诊断肿瘤分子靶向治疗的思考20 Dis Oriented Therapy的缺陷每一种肿瘤常In the future，tumor will be thought of and grou

14、ped together based on their common genetic defects rather than anatomic tumor site.肿瘤分子靶向治疗的思考21In the future，tumor will be thEGFR Gene Mutations in NSCLCSomatic EGFR gene mutations are present in a small (10%)but defined subset of NSCLC patients.EGFR gene mutations are approximately three-fold more

15、 frequent in the Asian population.EGFR gene mutations are generally clustered in the tyrosine kinase domain(within exons 18-24).EGFR gene mutations are associated with increased sensitivity to small molecule EGFR-TK inhibitors,such as gefitinib and erlotinib.However,EGFR gene mutations are not functionally and clinically equal to cach other.EGFR gene mutations which confer resistance to EGFR-TK inhibitors have been identified.EGFR gene mutations are generally more frequent i