化疗相关性呕吐研究进展

1、关于化疗相关性呕吐研究进展第1页，共33页，2022年，5月20日，13点23分，星期四呕吐所产生的危害病人脱水，电解质紊乱，吸入性肺炎，病情加重虚弱，精神抑郁无法忍受呕吐，畏惧甚至拒绝化疗更改治疗方案家属增加家属心理负担加重经济负担增加护理工作量第2页，共33页，2022年，5月20日，13点23分，星期四CINV的发生机制、分类、影响因素5-HT3拮抗剂CINV的治疗进展内 容第3页，共33页，2022年，5月20日，13点23分，星期四化疗导致的恶心呕吐的病理生理学第4页，共33页，2022年，5月20日，13点23分，星期四预期性呕吐Anticipatory急性呕吐Acute 迟发性呕

2、吐 Delayed化疗24 hours具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天CINV类型Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化疗导致的恶心呕吐第5页，共33页，2022年，5月20日，13点23分，星期四影响呕吐的因素化疗药物种类、剂量、给药途径和方法既往化疗史性别： 女性病人呕吐重年龄： 年轻人呕吐重 儿童和老年人呕吐轻饮酒量：常大量饮酒者呕吐轻第6页，共33页，2022年，5月20日，13点23分，星期四2004年意大利佩鲁贾会议达成共识 确立4个致吐风险等级先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用致吐

3、风险等级患者呕吐发生风险HIGH (高度致吐风险)90%MODERATE (中度致吐风险)30-90%LOW (轻度致吐风险)10- 30%MINIMAL (轻微致吐风险) 1500 mg/m2卡莫司汀 250 mg/m2六甲蜜胺氮烯咪胺氮芥丙卡巴肼(口服)链脲霉素顺铂 75 mg/m2伊立替康长春瑞滨 (口服)阿霉素表阿霉素环磷酰胺1500 mg/m2环磷酰胺 (口服)异环磷酰胺白消安 4 mg/d阿糖胞苷 1 g/m2阿扎胞苷白介素-2 12-15 万U/m2三氧化二砷苯达莫司汀柔红霉素洛莫司汀卡莫司汀250 mg/m2Vp-16 (口服)伊达比星伊马替尼 (口服)放线菌素D美法仑 50

4、mg/m2甲氨蝶呤 250-1000 mg/m2替莫唑胺 (口服)氨磷汀 300 mg/m2第8页，共33页，2022年，5月20日，13点23分，星期四LOW (轻度致吐风险)MINIMAL (轻微致吐风险)紫杉醇多西他赛 (iv & 口服)吉西他滨卡培他滨培美曲塞CPT-11VP-165-Fu阿糖胞苷 (低剂量) 100-200 mg/m2甲氨蝶呤 50-250 mg/m2丝裂霉素氨磷汀300 mg/m2多柔比星脂质体贝沙罗汀米托蒽醌尼罗替尼紫杉醇-白蛋白纳米粒VorinostatIxabepilone西妥昔单抗曲妥珠单抗利妥昔单抗吉妥珠单抗阿仑珠单抗贝伐单抗吉非替尼索拉非尼舒尼替尼拉帕替

5、尼达沙替尼厄洛替尼长春碱长春新碱长春瑞滨美法仑 (口服低剂量)甲氨蝶呤50 mg/m2羟基脲 (口服)博来霉素-干扰素奈拉滨氟达拉滨克拉屈滨地西他滨来那度胺喷司他丁PanitumumabTemsirolimus沙立度胺硫鸟嘌呤 (口服)戊柔比星白消安苯丁酸氮芥 (口服)地尼白介素2右丙亚胺门冬酰胺酶硼替佐米第9页，共33页，2022年，5月20日，13点23分，星期四止吐药物分类通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为：多巴胺受体拮抗剂皮质类固醇苯二氮卓类大麻类抗胆碱能药和抗组胺药5-HT3受体拮抗剂NK-1(P物质)受体拮抗剂第10页，共33页，2022年，5月20日，13点23分，

6、星期四CINV的发生机制、分类、影响因素5-HT3拮抗剂CINV的治疗进展内 容第11页，共33页，2022年，5月20日，13点23分，星期四5-HT3受体拮抗剂上市历史 分代英文名通用中文名（商品名）研发与上市公司首次上市时间上市国家国内上市时间第一代短效5-HT3受体拮抗剂Ondansetron昂丹司琼 ( 枢复宁)葛兰素史克1991英美1995Granisetron格拉司琼 (凯特瑞)罗氏1994美国1996Tropisetron托烷司琼 (呕必停)诺华1992瑞士1997Azasetron阿扎司琼 (苏罗同)日本吉富制药1995日本1998Ramosetron雷莫司琼 (奈西雅)日本

7、山之内1996日本2003Dolasetron多拉司琼法国sanofi-aventis公司1997澳大利亚、美国无第二代长效5-HT3受体拮抗剂Palonosetron帕洛诺司琼瑞士Helsinn Healthcare2003美国2008目前FDA批准上市的产品有4个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼第12页，共33页，2022年，5月20日，13点23分，星期四恩丹西酮 格拉司琼 托烷司琼 雷莫司琼 阿扎司琼 多拉司琼Palonosetron帕洛诺司琼第一代5-HT3受体拮抗剂的特点 第一代5-HT3受体拮抗剂的特点：与5-HT3受体亲和力相似,半衰期均9小时肝肾功能异常不必调整剂量

8、个体差异大, 建议用最小有效剂量对各类呕吐疗控制率:高剂量顺铂: 48%-73%中致吐性抗癌药物: 60%-85对迟发性呕吐控制不佳: CR率:28% 对预期性恶心/呕吐控制不佳常见的副作用: 头晕/头痛,腹部不适,便秘, 嗜睡,腹泻, 偶有转氨酶升高CR: 无呕吐和没有明显的恶心第13页，共33页，2022年，5月20日，13点23分，星期四第二代5-HT3受体拮抗剂的特点（Palonosetron 帕洛诺司琼）第二代5-HT3受体拮抗剂的特点：5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍药物血浆半衰期长达40小时临床疗效:对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂 对中致吐性抗癌药物所致

9、迟发性呕吐的控制率明显优于第一代副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻FDA批准的适应症(2003.7.25):中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐第14页，共33页，2022年，5月20日，13点23分，星期四经典结合位点帕洛诺司琼特有新结合位点28%19%5-HT3受体3D构型诱发5-HT3受体内陷，受体结合位点减少54% ，从而发挥长效拮抗作用帕洛诺司琼与5-HT3受体结合帕洛诺司琼 3D构型帕洛诺司琼特有新结合位点是高亲和力和超长半衰期的物质基础22%第15页，共33页，2022年，5月20日，13点23分，星期四帕洛诺司琼提高中度致吐化疗延迟性呕吐C

10、R 14-19%CR:无呕吐和无解救药物Study 2:帕洛诺司琼 0.25 mg iv d1 vs 格拉司琼 3mg iv d1中国223例III期临床无地塞米松欧洲570例 III期临床无地塞米松Study 1:帕洛诺司琼 0.25/0.75 mg iv d1 vs 昂丹司琼 32mg iv d1急性期(D1)81%:69%P=0.0085延迟期(D2-5) 74%:55%P0.05延迟期(D2-5)64%:50%P0.05延迟期(D2-5)42%:41%:29%P0.05延迟期(D2-5)57%:45%P0.001帕洛诺司琼 0.75mg iv d1格拉司琼 40g/kg iv d1St

11、udy 3:帕洛诺司琼 0.25mg d1+DEXVS 昂丹司琼+DEXStudy 4:帕洛诺司琼 0.75mg d1+DEXVS 格拉司琼+DEX12%12%第17页，共33页，2022年，5月20日，13点23分，星期四P0.001P0.001帕洛诺司琼+地塞米松 VS 格拉司琼+地塞米松防治重度致吐化疗导致的延迟性恶心/呕吐更胜一筹进一步亚组分析表明帕洛诺司琼+地塞米松预防延迟性呕吐无论化疗方案(DDP或AC或EC)、年龄( 单一5-HT3受体拮抗剂格拉司琼或昂丹司琼+地塞米松地塞米松单药阿瑞吡坦+地塞米松提高疗效(CR 68%)在具体情况下可采用地塞米松+胃复安或苯海拉明第26页，共3

12、3页，2022年，5月20日，13点23分，星期四沙利度胺预防化疗诱导的延迟性恶心呕吐 期随机单中心交叉对照研究刘云鹏，张敬东，滕月娥，张凌云，于萍，金波，赵明芳，石晶，刘世州，宋娜，李智中国医科大学附属第一医院肿瘤内科方法： 43例患者入组，41例可评价（95%） A组: 雷莫司琼0.3mg及地塞米松 10mg化疗前30分静注；B组：A 组止吐方案+反应停 150mg日二次口服，化疗第1至5天和B-A组（化疗第一周期止吐方案为B组，第二周期为A 组）第27页，共33页，2022年，5月20日，13点23分，星期四特征治疗组对照组P值延迟性恶心的完全缓解率（第2至5天，无恶心事件）48.7%1

13、7.1%p=0.002延迟性呕吐的完全缓解率（第2至5天，无呕吐事件，无解救治疗）78.0%56.1% p=0.034结 果第28页，共33页，2022年，5月20日，13点23分，星期四预期性呕吐的预防各类止吐药疗效均不理想关键在于预防 在第一次化疗均采用最佳的止吐治疗，以减少呕吐发生行为干预疗法放松/系统脱敏疗法 音乐催眠/诱导联想 针灸 抗焦虑和镇静Alprazolam (阿普唑仑) ： 0.5-2mg 口服，tid，从治疗前一天晚上开始Lorazepam (氯普唑仑)： 0.5-2mg 口服，治疗前一 天晚上和治疗当天早上第29页，共33页，2022年，5月20日，13点23分，星期四

14、多日化疗止吐原则推荐总原则(2B级推荐)对于持续3天的化疗而言，化疗前给予帕洛诺司琼，可以代替每天给予的5-HT3受体拮抗剂在持续多天的化疗中，重复使用帕洛诺司琼0.25mg是安全的：增加剂量没有明显增加不良反应持续时间和程度（基于既往II期临床曾使用90g/kg(30倍FDA批准的上市剂量)的剂量以及3个III期临床使用0.75mg的剂量）。高度致吐反应延迟性恶心呕吐d1前1h口服阿瑞吡坦125mg+5-HT3受体拮抗剂+DEXd 2-3给予阿瑞吡坦80mg/d+DEX阿瑞吡坦第30页，共33页，2022年，5月20日，13点23分，星期四MASCC 止吐指南(2008.3)多日顺铂化疗止吐推荐帕洛诺司琼（0.25mg iv d1,3,5）+地塞米松 (推荐级别：MASCC:High ASCO:A)MASCC:肿瘤支持多国协作组织第31页，共33页，2022年，5月20日，13点23分，星期四CINV整体防治原则重点是预防恶心/呕吐，止吐药应在化疗前给予对中高致吐性化疗药物引起的恶心/呕吐可持续至治疗后4天内，这一时期均给予止吐关注。采用