新药临床试验统计学报课件

1、新药临床试验的统计学报告与总结报告解放军总医院军医进修学院医学统计教研室姚晨1新药临床试验的统计学报告与总结报告解放军总医院军医进修学一、目的全面地、真实地、客观地、准确地报告临床试验结果。资料的可靠性药物的安全性、有效性2一、目的全面地、真实地、客观地、准确地2二、原则用词准确、表达清晰行文规范、符合要求层次清晰、便于审读相互衔接、没有矛盾排版美观、图文并茂3二、原则用词准确、表达清晰3三、临床试验报告的结构(ICH E3)首页临床试验报告简介临床试验报告目录术语的定义及缩略语表伦理学临床试验的组织管理4三、临床试验报告的结构(ICH E3)首页4前言试验目的试验计划研究对象有效性评价安全性

2、评价讨论与结论三、临床试验报告的结构(ICH E3)5前言三、临床试验报告的结构(ICH E3)5附图与附表参考文献附录三、临床试验报告的结构(ICH E3)6附图与附表三、临床试验报告的结构(ICH E3)6四、存在问题标题过于简单缺乏背景资料或临床试验方案对资料的可靠性缺乏说明对失访病例缺乏解释误用统计方法，误解统计术语没有相应的统计分析计划书不提供相应的统计分析报告7四、存在问题标题过于简单7四、存在问题在判断药物的有效性时未考虑因无效而退出试验的病例在判断药物的安全性时未考虑因不良事件而退出试验的病例对药物的安全性说明不全面与其他材料不一致，相互矛盾没有参考文献8四、存在问题在判断药物

3、的有效性时未考虑因无效而退出试验的病例五、统计学与医学(1)医学 结果量化 定性化统计学 9五、统计学与医学(1)医学 结果9统计学上的显著性 P 机会的大小临床上的显著性 生物学价值的大小五、统计学与医学(2)10统计学上的显著性 P 五、统计学与医学(2)10统计分析 宏观 是根据样本(很多个体)作推断医学实践 微观 是针对每个个体对症治疗五、统计学与医学(3)11统计分析 宏观五、统计学与医学(3)11五、统计学与医学(4)统计结论 概率性的 对研究总体作出推断结论临床诊断结论 经验性的 针对每个患者作出诊断结论医学研究结论 普遍性的 对一种现象作出判断 12五、统计学与医学(4)统计结

4、论 概率性的12五、统计学与医学(5)统计分析 靠的是数据、数学理论临床诊断 靠的是直觉、经验、医学理论13五、统计学与医学(5)统计分析 13五、统计学与医学(6)统计结论 需要正确的数据医学结论 需要足够的证据14五、统计学与医学(6)统计结论 14Significant 的本义及假设检验结果的表述 Significant的本义是“有意义的”、“非偶然的”，常用于假设检验的结论中。当P ，拒绝H0而接受H1时，称H1有“统计学意义”。 对假设检验结果一般用下列方式表达： P ，拒绝H0，接受H1，差异有统计学意义； P ，不拒绝H0，差异尚无统计学意义。15Significant 的本义及

5、假设检验结果的表述 水准在假设检验结论中的意义，就是说明按不超越多大误差为条件作结论。而不同的水准并不影响结论的具体内容 一般习惯上，将 = 0.05作为常用的检验水准，将 = 0.01作为较高要求的检验水准，将 = 0.001作为更高要求的检验水准。 16 水准在假设检验结论中的意义，就是说明按不统计学结论 医学结论 最后决策 P0.05 无临床意义 无临床意义 P0.05 有临床意义 扩大样本数五、统计学与医学(7)17统计学结论 医学结论 最后决策五、统计学与医学(7)例1：(统计学上有意义，但无临床意义)18例1：(统计学上有意义，但无临床意义)18(续例1)19(续例1)19例2：(

6、统计学上无意义，但临床上有意义)研究某药物对脑梗塞患者的作用，采用欧洲脑卒中评分(ESS)， 试验组50例，ESS增加 37.9029.75； 对照组50例，ESS增加 28.3727.91。试验组明显高于对照组，但两组经t检验差异不显著 。 20例2：(统计学上无意义，但临床上有意义)研究某药物对脑梗塞患(续例2)研究某药物对脑梗塞患者的作用，采用欧洲脑卒中评分(ESS)，试验组与对照组各50例。试验组疗后比疗前ESS增加 37.9029.75；对照组ESS增加28.37 27.91。两组差异无统计学意义 (t=1.6520，P=0.1017)。试验组的ESS增加比对照组多9.35分，有临床

7、意义。但目前的检验效能只有37.9，要达到90的检验效能，估计各组需193例。21(续例2)研究某药物对脑梗塞患者的作用，采用欧洲脑卒中评分(六、统计报告6.1 设计类型的描述6.2 数据管理与质量控制6.3 基本情况描述6.4 平行组对照设计分析思路6.5 疗效评价6.6 安全性评价22六、统计报告6.1 设计类型的描述22六、统计报告6.7 参数估计6.8 假设检验6.9 方差分析6.10 影响疗效的因素分析 -logistic回归6.11 影响疗效快慢的因素分析 -Cox模型23六、统计报告6.7 参数估计23随机分组：简单随机、分层随机设盲水平：双盲、双盲双模拟 单盲、非盲设计方法：平

8、行组、交叉设计、 析因设计、成组序贯设计对照形式：安慰剂对照、阳性对照 多剂量对照、空白对照研究目标：优效、等效/非劣效6.1 设计类型的描述24随机分组：简单随机、分层随机6.1 设计类型的描述24随机的含义抽样随机。 (代表性) 每一个符合条件的实验对象参加试验的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。分组随机。 (均衡性) 每个实验对象分配到不同处理组的机会相同。实验顺序随机。 (平衡顺序的影响) 每个实验对象先后接受处理的机会相同。25随机的含义抽样随机。 (代表性)25例3(有关研究方法的描述)通过临床病例对照研究探索*药物对*疾病的疗效、剂量、疗程和用药安全性。 ？

9、病例对照研究(Case Control study)采用分层随机、双盲、安慰剂平行对照研究，探索*药物对*疾病的疗效和安全性。26例3(有关研究方法的描述)通过临床病例对照研究探索* 数据管理软件 双份输入 逻辑检查 质询表 盲态核查 揭盲6.2 数据管理与质量控制27 数据管理软件6.2 数据管理与质量控制276.3 基本情况描述(1)病例数、脱落数、剔除数的描述。指标缺失情况。分析数据集(ITT,PP)的描述。 286.3 基本情况描述(1)病例数、脱落数、剔除数的描述。2采用随机、双盲、平行法将入选的219例患者分为两组，一组为试验组(108例)，用药*，一组为对照组(111例)，用药*

10、。例4：(有关病例的描述)29采用随机、双盲、平行法将入选的219例患者分为两组，一组为试本次临床试验按照设计方案，计划两组各观察100例，考虑到试验中可能有脱落，故各组实际备药120份。试验各组随机化入组各120例，有16例因病人在试验中途退出，其中试验组脱落6例，对照组脱落10例，脱落率分别为：5.00和8.33%。经盲态审核，试验组分别有117和108人符合ITT和PP人群，对照组分别有116和107人符合ITT和PP人群，具体病例详见清单。(续例4)30本次临床试验按照设计方案，计划两组各观察100例，考虑到试验入组病例及安全性、有效性分析人群 试验组（%）对照组（%）合计(%)随机入

11、组120(100.0)120(100.0)240(100.0)完成试验114(95.00)110(91.67)224(93.33)试验期间脱落6(5.00)10(8.33)16(6.67)脱落原因 不良事件3(2.50)2(1.67)5(2.08) 失访2(1.67)7(5.83)9(3.75) 其它1(0.83)1(0.83)2(0.83)安全性分析人群118(98.33)118(98.33)236(98.33)有效性分析人群 ITT117(97.50)116(96.67)233(97.08) PP108(90.00)107(89.17)215(89.58)31入组病例及安全性、有效性分析人

12、群 试验组（%）对照组（%）试验期间脱落病例清单 中心号药物号治疗分组入组时间中止试验时间脱落原因1096A组2002052620020721失访2023A组2002043020020529不良事件2101A组2002042420020522不良事件。5156A组2002042320020618失访5160A组2002051420020802其它2112B组2002052220020607失访3048B组2002051720020518不良事件。5235B组2002050720020521失访32试验期间脱落病例清单 中心号药物号治疗分组入组时间中止试验时未进入ITT、PP人群者清单 中心号药

13、物号治疗分组未入PP人群原因未入ITT人群原因19A组基线主要疗效指标缺失基线主要疗效指标缺失196A组未完成试验218A组访视时间间隔过长2101A组未完成试验2183A组合并用药违背方案3114A组未完成试验576A组Cr133,符合排除标准219B组未完成试验2112B组未完成试验无用药记录及用药后评570B组用药时间不足11周5225B组访视时间间隔过长33未进入ITT、PP人群者清单 中心号药物号治疗分组未入PP人6.3 基本情况描述(2) 各指标的基本情况 定量资料： 均数、标准差、最小、最大值 定性资料： 各类频数(阴性数、阳性数) 等级资料： 各等级频数346.3 基本情况描述

14、(2) 各指标的基本情况 3平均年龄：60.4岁 年龄：60.47.9岁 年龄：60.47.9 (minmax: 3470)岁病程中位数: M=3.65年 病程: M ( Q) =3.65 (5.12)年 病程: M ( Q) =3.65 (5.12)年 (minmax: 2月12年) 例5: (定量资料的表达1)35平均年龄：60.4岁例5: (定量资料的表达1)35例6: (定性资料的表达1) 指 标 试验组 对照组 性别：男 60 40 女 55 45 诊断：心理性 65 43 器质性 7 7 混合性 43 3536例6: (定性资料的表达1) 指 标 例6: (定性资料的表达2)一个疗

15、程治愈率： 对照组25%；试验组60%。一个疗程治愈率： 对照组：25%(24/60)； 试验组：60%(18/30)。37例6: (定性资料的表达2)一个疗程治愈率：37例7：(等级资料的表达) 指 标 试验组 对照组 病情：轻 60 58 中 38 40 重 12 1038例7：(等级资料的表达) 指 标 例8 表1、入组病例人口学特征ITTPP对照组试验组对照组试验组性别男n(%)20(64.52)39(59.09)19(63.33)39(59.09)女n(%)11(35.48)27(40.91)11(36.67)27(40.91)合计31663066年龄N(Missing)31(0)6

16、6(0)30(0)66(0)mean(SD)51.63(12.63)51.59(11.32)52.14(12.51)51.59(11.32)median51.2051.6451.2151.64Min,Max18.16,69.7919.56,71.5718.16,69.7919.56,71.57身高N(Missing)31(0)66(0)30(0)66(0)mean(SD)166.97(7.47)167.42(8.13)166.80(7.54)167.42(8.13)median170.00169.50169.00169.50Min,Max152.00,176.00151.00,182.0015

17、2.00,176.00151.00,182.0039例8 表1、入组病例人口学特征ITTPP对照组试验组对照例9：(定量资料的图形表达1)40例9：(定量资料的图形表达1)40试验组对照组例9：(定量资料的图形表达2)41试验组对照组例9：(定量资料的图形表达2)41例9：(定量资料的图形表达3)42例9：(定量资料的图形表达3)42例9：(定量资料的图形表达4)43例9：(定量资料的图形表达4)436.4 平行组对照设计分析思路(1)试验组：疗前 疗后 = 差值 同质性比较 组间比较对照组：疗前 疗后 = 差值446.4 平行组对照设计分析思路(1)446.4 平行组对照设计分析思路(2)(

18、多时间点观察)试验组：疗前 疗后1月 疗后2月 疗后3月 0 差值1 差值2 差值3 同质性 组间 比 较 比较对照组：疗前 疗后1月 疗后2月 疗后3月 0 差值1 差值2 差值3456.4 平行组对照设计分析思路(2)试验组：疗前 同质性比较试验组与对照组疗前各指标的同质性比较： 定量资料用 t 检验, 定性资料用 2 检验, 或确切概率, 等级资料用Wilcoxon检验。46同质性比较试验组与对照组疗前各指标的同质性比较： 46各指标疗前与疗后的比较各组各指标疗前与疗后的比较: 定量资料用配对 t 检验 定性资料用2 检验,或确切概率 等级资料用符号秩和检验47各指标疗前与疗后的比较各组

19、各指标疗前与疗后的比较:47各组各指标疗前与疗后差值的比较各组各指标疗前与疗后差值的比较: 定量资料t检验 等级资料用Wilcoxon检验48各组各指标疗前与疗后差值的比较各组各指标疗前与疗后差值的比较例8 (平行组试验资料的检验结果的表达1）49例8 (平行组试验资料的检验结果的表达1）49例8 (平行组试验资料的检验结果的表达2）50例8 (平行组试验资料的检验结果的表达2）506.5 疗效分析 多等级疗效指标 无效、好转、显效、接近治愈 Wilcoxon检验两等级疗效指标 无效、有效 2检验、Fisher确切概率 516.5 疗效分析 多等级疗效指标516.5 疗效分析疗效的判断必须与试

20、验方案一致疗效的比较应该考虑其他影响因素的干扰 (年龄,性别,病情,病程,中心效应等)疗效分析应包含因病人认为无效而退出试验的病例526.5 疗效分析疗效的判断必须与试验方案一致52例9 (有效率的分析）时间 组别 病例数 有效数 有效率% 确切概率 2周 试验药 112 35 31.25 0.376 安慰剂 115 29 25.22 4周 试验药 110 48 43.64 0.000 安慰剂 110 20 18.18 8周 试验药 106 69 65.09 0.000 安慰剂 102 31 22.83包括因病人认为无效而退出试验的病例数. 53例9 (有效率的分析）时间 组别 病例数 6.6

21、 安全性分析详细列出各安全性指标疗前正常但疗后异常的情况，并对其临床意义作出说明，分别比较变化率。详细列出不良事件发生情况，分别比较治疗后各时期不良事件发生率及严重程度。统计不良事件时，应包含因不良事件而退出试验的病例。546.6 安全性分析详细列出各安全性指标疗前正常但疗后异常例10 (不良反应详情表)编号 年龄 性别 中心 组别 不良 严重 与试验 出现 消失 反应 程度 的关系 时间 时间 48 51 男 1 试验药 疼痛 中 可能 开始 2周 49 24 女 2 安慰剂 皮疹 轻 可能无 开始 3周112 43 女 2 试验药 呕吐 中 极可能 1周 停药后 139 68 男 3 试验

22、药 疼痛 中 可能 开始 4周 . .55例10 (不良反应详情表)编号 年龄 性别 中心 续例10 (不良事件发生率比较)时间 组别 病例数 发生数 发生率% 确切概率 2周 安慰剂 112 12 10.71 0.029 试验药 110 3 2.73 4周 安慰剂 110 8 7.27 0.376 试验药 104 4 3.85 8周 安慰剂 105 7 6.25 0.338 试验药 102 3 2.94包括因不良事件而退出试验的病例数. 56续例10 (不良事件发生率比较)时间 组别 6.7 观察数据的统计推断-参数估计参数估计： 估计值，95%CI (可信区间)例11： 三个疗程后，试验组

23、比对照组平均降低体重6.25kg(95%CI:4.178.27kg)。 576.7 观察数据的统计推断-参数估计参数估计：57假设检验： 检验统计量，P值(确切值)例12: 用药一个疗程后，试验组的ESS评分的增加比对照组平均提高36.5分(95%CI: 18.554.5)，经 t 检验两组有统计学差异(t= 3.26, P=0.0018)。6.8 观察数据的统计推断-假设检验58假设检验：6.8 观察数据的统计推断-假设检验586.9 多组比较的方差分析方差分析：(ANOVA, Fishers F test) 整体比较 (F值，P值) 两两比较：(multiple comparison) 整

24、体比较有差异后进行两两比较 (P值) Tukey, SNK, Dunncan, Dunnett, Scheffe, LSD, bonferroni, sidak596.9 多组比较的方差分析方差分析：(ANOVA, Fi 经方差分析，三组间差异有统计学意义(F=4.28, P=0.0275); 进一步作两两比较，发现试验组与阳性对照组比较差异无统计学意义(P=0.859),而与安慰剂组比较差异有统计学意义 (P=0.008)。 例13 (方差分析)60 经方差分析，三组间差异有统计学意义(F=4.28 Group MeanSD 与安慰剂比较 与对照组比较Placebo 204.3 21.0 T

25、reatment Does 1:2 173.20 20.8 0.043 0.021 Does 1:4 158.21 19.2 0.027 0.038 Does 1:8 112.43 18.7 0.001 0.105Control 121.00 16.2 续例1361 Group MeanSD 与安例14、（1/2) 治疗前后平均每24小时排尿次数ITTPP试验对照试验对照0周N(Missing)106(0)106(0)102(0)101(0)mean(SD)12.36(3.19)12.31(3.97)12.46(3.20)12.05(3.43)median11.5011.5011.5011.5

26、0Min,Max8.00,27.008.00,31.508.00,27.008.00,30.006周N(Missing)106(0)106(0)102(0)101(0)mean(SD)8.58(3.56)8.89(3.76)8.53(3.60)8.47(2.75)median7.508.007.508.00Min,Max3.50,35.501.00,31.503.50,35.501.00,18.506周相对0周变化N(Missing)106(0)106(0)102(0)101(0)mean(SD)-3.78(2.81)-3.41(3.10)-3.93(2.76)-3.58(3.08)media

27、n-4.00-3.00-4.00-3.50Min,Max-13.00,8.50-17.00,3.50-13.00,8.50-17.00,3.50配对t值-13.8564-11.3262-14.3789-11.6823P0.00000.00000.00000.000062例14、（1/2) 治疗前后平均每24小时排尿次数ITT例14 （2/2)平均每24小时排尿次数6周相对0周的变化的协方差分析结果ITTPPF值P值F值P值分组0.680.40910.200.6580基线48.00 .000172.39 .0001中心5.170.00055.400.0004试验差数均数及其95%可信区间-3.7

28、8(-4.28,-3.27)-3.85(-4.33,-3.36) 对照差数均数及其95%可信区间-3.48(-3.98,-2.97) -3.69(-4.18,-3.21) 两组间差数均数及其95%可信区间-0.30(-1.01,0.41)-0.15(-0.84,0.53)注：均数及其95%可信区间采用最小二乘估计（已按模型调整）63例14 （2/2)平均每24小时排尿次数6周相对0周的变化的 RR, OR, 95%CI 并说明谁与谁比较！ 多因素分析中要说明有无交互作用！6.10 影响疗效的多因素分析-logistic回归646.10 影响疗效的多因素分析-logistic回归64例14 (l

29、ogistic回归) 以年龄、病程、病情严重程度和诊断类型作为协变量，以2周内性交次数作为分母，成功次数作为分子，用logistic回归分析方法比较试验组与安慰剂组的成功率。结果，OR=2.94(95%CI:1.813.73)，z=3.4003，P=0.0007。可以认为试验组的成功率是安慰剂组的2.94倍。65例14 (logistic回归) 以年龄、病程、病情严重6.11 反应疗效快慢的多因素分析-生存分析 生存率或生存曲线 RR及 95%CI 并说明谁与谁比较！ 多因素分析中要说明有无交互作用！ 失访率及失访人群分析666.11 反应疗效快慢的多因素分析-生存分析 生存率或生例15 (Cox模型)经用SAS(V6.12)统计软件拟合Cox比例风险模型为： (t)= 0(t) e