慢性乙型肝炎诊断课件

1、慢性乙型肝炎诊断和治疗开封市中医院肝病科乔敏开封市中医院肝病科-乔敏1慢性乙型肝炎概述慢性乙型肝炎的诊断慢性乙型肝炎的治疗开封市中医院肝病科-乔敏2全球HBV感染流行情况20亿人曾感染HBV, 占全球人口1/3慢性HBV感染者约3.54亿，其中亚洲占2/3,中国占1/3全球60亿人口15%25%最终将死于与HBV有关肝病每年全球死亡75100万例，占死因第7位Lavanchy D.J Viral Hepatitis.2004;11:97-107开封市中医院肝病科-乔敏3中国乙肝病毒感染现状9.74% in 19927.18% in 20062008年，病毒性肝炎仍然是中国第一位的传染病，年发病

2、数140.7万全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例开封市中医院肝病科-乔敏4HBV感染的转归“持续病毒复制”是慢性乙肝病情进展的主要病因肝细胞癌急性HBV感染慢性 HBV 感染5%-10%成年期感染95% 围产期/婴幼儿期感染肝硬化慢性肝炎5年內12%-20%5年內6%-15%5年內20%-23%10-30%失代偿肝硬化开封市中医院肝病科-乔敏5抗-HBc, 抗-HBc-IgM抗-HBe抗-HBs肝脏功能的指标胆红素白蛋白凝血时间病毒学和血清学物指标HBV DNAHBeAgHBsAg肝细胞损害的指标ALTAST胆红素乙肝的实验室诊断开封市中医院肝病科-乔敏7HBV感染携带者慢性乙肝HBeAg-

3、慢乙肝乙肝肝硬化乙肝相关肝癌隐匿性慢性乙肝HBV携带者非活动性HBsAg携带者轻、中、重活动期和静止期代偿期失代偿期HBeAg+慢乙肝急性乙肝开封市中医院肝病科-乔敏8小结：慢性乙型肝炎诊断指标的意义及应用一、明确诊断、判断病情和预后；二、评价抗病毒治疗的应答，应答的指标： 1. ALT正常化； 2. HBeAg的消失或血清学转换； 3. HBV DNA病毒载量的变化； 4. 肝脏组织学炎症、坏死程度、纤维化程度； 5. 肝组织中cccDNA水平检测； 6. HBsAg的消失或血清学转换开封市中医院肝病科-乔敏10慢性乙肝概述 二. 慢性乙型肝炎的诊断 三. 慢性乙型肝炎的治疗开封市中医院肝病

4、科-乔敏11最大限度地长期抑制或消除HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间慢性乙型肝炎的总体治疗目标中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12开封市中医院肝病科-乔敏12持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因开封市中医院肝病科-乔敏14 N=3,774; log-rank 检验, p 0.001HBV DNA高负荷促进了肝硬化的发生肝硬化累计发生率随访时间（年）基线处HBV DNA水平，拷贝/mLIloeje UH, et al Gastroenterology. 2006 ;130(3):67

5、8-86开封市中医院肝病科-乔敏15Chen G, et al. Am J Gastroenterol 2006;101:17971803HBV DNA载量与慢性肝病病死率密切相关生存分布函数生存时间 (年)开封市中医院肝病科-乔敏17月安慰剂 (n=215)ITT 人群拉米夫定(n=436)p=0.001拉米夫定安慰剂P=0.00117.7%7.8%Liaw YF, et al, N Engl J Med .2004,351:1521-1531 抗病毒治疗可以有效延缓疾病进展疾病进展患者的比例（%）开封市中医院肝病科-乔敏18安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436)诊断时间（月）拉米

6、夫定安慰剂不包括第一年的5个病例: HR:0.47（P=0.052）0.49(P=0.047)抗病毒治疗可以显著降低肝癌发生率诊断HCC的比例（%）Liaw YF, et al.N Engl J Med. 2004;351:1521-1531 7.4%3.9%开封市中医院肝病科-乔敏19选择什么患者进行治疗？开封市中医院肝病科-乔敏20抗病毒治疗的一般适应证HBV DNA105 (104 )拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)；ALT 2ULN； 如用干扰素治疗，ALT应10ULN， 血总胆红素水平应2ULN；如ALT 2 ULN， 但肝组织学显示Knodell HAI 4，或

7、G2炎症坏死，或 S2 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗开封市中医院肝病科-乔敏21对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗 (III) 应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。抗病毒治疗的一般适应证开封市中医院肝病科-乔敏22干扰素的免疫增强作用机制Ganem, D et al. NEJM 2004; 350:1118-1129增强抗原提呈细胞识别功能(APC)TNF, IFN 抑制病毒复制增强MHC I 类分子表达增强MHC II类分子表达HBV感染的肝细胞促

8、进淋巴细胞增生增强CD8+T细胞活性开封市中医院肝病科-乔敏24HBsAg 衣壳部分双链 DNA拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定A(n)有感染性的 乙肝病毒颗粒(-)-DNA有感染性的 乙肝病毒颗粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因组 mRNA核苷(酸)类似物的作用机制开封市中医院肝病科-乔敏25慢乙肝治疗的终点和疗程选择开封市中医院肝病科-乔敏27理想的终点 对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，最理想的治疗终点是持续的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗体出现满意的终点 在HBeAg阳性患者中，持久的HBeAg血清转换是满意的终点基本的终点 未达到HBeAg血清转换的HBe

9、Ag阳性患者以及HBeAg阴性患者，经核苷类似物治疗后，维持HBV-DNA在检测不到水平或经干扰素治疗后，HBV-DNA持续检测不到 治疗终点EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.开封市中医院肝病科-乔敏28HBeAg血清转换开封市中医院肝病科-乔敏29HBeAg状态和HCC发生的危险性Yang et al., N Engl J Med 2002;347:168121086420累积累生率 (%)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 年HBsAg+, HBeAg+HBsAg+, HBeAg-HBsAg

10、-, HBeAg-11,893 台湾男性 年龄: 30-65岁, 平均随访: 8.5年开封市中医院肝病科-乔敏3005101520253035=50进展至肝硬化的患者比例（% ） 出现HBeAg血清学转换的年龄 (岁)Chu & Liaw ,J Viral Hepat 2007;14:147HBeAg状态和肝硬化进展的关系开封市中医院肝病科-乔敏31持续非活动HBsAg携带状态随访25年存活率明显高于HBeAg阳性者0100806040200510152025存活概率（%）非活动状态HBeAg-/HBV DNA+或HBeAg逆转HBeAg+ 持续Fattovich et al. Gut 200

11、8时间(年)开封市中医院肝病科-乔敏32HBsAg消失开封市中医院肝病科-乔敏33Fattovich G et al. Am J Gastroenterol 1998 309例肝硬化患者平均随访5.7年（回顾性研究）生存概率 (%)有HBsAg 血清转换的患者无HBsAg 血清转换的患者患者生存率月1008060402048729612014416824P0.001HBsAg血清转换生存率明显提高 开封市中医院肝病科-乔敏34目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停

12、药后可出现病情恶化 干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者开封市中医院肝病科-乔敏35两种策略: 短期, 还是长期治疗 ?PEG IFN为基础的短期治疗以免疫调节作用为主高HBeAg, HBsAg消失/血清转换率没有病毒变异和耐药停药后疗效持久核苷类似物为基础的短期治疗直接抑制HBV DNA, 不通过免疫起作用易出现病毒变异和耐药停药后易反弹核苷类似物长期治疗直接抑制HBV DNA, 不通过免疫起作用易出现病毒变异和耐药停药后易反弹开封市中医院肝病科-乔敏36何时停止IFN治疗?指南何时停止IFN治疗的推荐APASL

13、(2008)HBeAg(+): 46个月(IFN-); 6个月(pegIFN-)HBeAg(-): 12个月(IFN-); 12个月(pegIFN-)HBV Keeffe诊疗规范(2008)HBeAg(+): 出现血清转换，HBV DNA达到测不出水平之后12个月，或者血清转换后6个月，HBV DNA可测出，但水平保持稳定HBeAg(-): 尚不清楚，不过长期疗程治疗（12个月）可能比短期治疗(4-6个月)更好EASL (2009)48周(pegIFN-) HBeAg +/-AASLD (2009)HBeAg(+): 16周 (标准IFN-)；48周 (pegIFN-)HBeAg(-): 48

14、周 (标准IFN- 或pegIFN-)开封市中医院肝病科-乔敏37何时停止NA治疗?指南何时停止NA治疗的推荐APASL (2008)HBeAg(+): HBV DNA转阴并且至少有间隔6个月的2次独立检查显示HBeAg血清转换HBeAg(-): 至少有间隔6个月的3次独立检查显示HBV DNA达到测不出水平HBV Keeffe诊疗规范(2008)HBeAg(+): HBV DNA达到测不出水平，并且出现血清转换之后12个月，或者血清转换后6个月，HBV DNA可测出，但水平保持稳定HBeAg(-): 长期EASL (2009)HBeAg(+): HBV DNA转阴并且HBeAg血清转换之后6

15、-12个月HBeAg(-): 不确定AASLD (2009)HBeAg(+): HBV DNA转阴并HBeAg血清转换6个月HBeAg(-): 不确定（治疗到HBsAg血清转换为止）开封市中医院肝病科-乔敏383912151821242730（月）6基本疗程1年评价疗效（至完全应答）巩固阶段HBeAg阳性慢性乙肝HBeAg阴性慢性乙肝HBeAg阳性者至少12月HBeAg阴性者至少18月如何确定停止治疗时间？完全应答者最短疗程：HBeAg阳性CHB者24月 HBeAg阴性CHB者30月中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12开封市中医院肝病科-乔敏39及时、有效、完善的监测是实现慢性乙肝规范

16、治疗的关键治疗中监测疗效抗病毒药物相关的不良反应停药后监测开封市中医院肝病科-乔敏40应用干扰素治疗时的监测和随访治疗前治疗期间生化学：ALT, AST，胆红素、白蛋白及肾功能治疗开始后每月 1 次，连续 3 次，以后随病情改善可每 3 个月 1 次血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规开始治疗后的第 1 个月，应每12周检查 1 次血常规，以后每月检查1 次，直至治疗结束(每 3 个月检测 1 次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标)病毒学标志: HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和 HBV DNA 的基线状态或水平；治疗开始后每 3 个月检测 1 次对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压应定期评估

17、精神状态，尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护排除自身免疫性疾病 HCG 检测以排除妊娠中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12开封市中医院肝病科-乔敏41应用核苷 (酸) 类似物治疗时的监测和随访治疗前治疗期间治疗结束后生化学：ALT, AST，胆红素、白蛋白前3个月每月一次，以后可根据病情每3月一次36个月内每两个月检测1次血清学HBV DNA前3个月每月一次，以后可根据病情每3月一次每6个月检测HBV DNA及五项根据病情需要检测血常规，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等根据病情需要检测血常规，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等 肝组织学检查酌情酌情无论治疗前HBeAg阳性或阴

18、性，治疗1年时HBV DNA仍未转阴者可停药观察，或改用其他有效抗病毒药治疗(可先重叠用药13个月)。 肝硬化或肝功能失代偿病人，不可轻易停药中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12开封市中医院肝病科-乔敏42治疗过程监测：抗病毒治疗相关的不良反应干扰素流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等一过性骨髓抑制：主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少精神异常：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状核苷（酸）类似物血清肌酸激酶升高（以替比夫定更为多见）血清肌酐、尿素氮升高（以阿德福韦更为多见）乳酸酸中毒（少见）中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12开封市中医院肝病科-乔敏43患者的长期随访治疗结束后，不论有无治疗应答，建议停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HB