慢性乙型肝炎防治指南解读培训课件

1、慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世11992IFN 被批准CHB 治疗11998LAM22002200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10200420064006研究：抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4REVEAL研究：揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8*核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (LAMivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008.

2、 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Fe

3、b 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.11慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世11992IFN 被批准1998慢乙肝防治指南不断更新22001200520072004200620082003APASL7AASLD10美国消化协会治疗规范11APASL12美国消化协会治疗规范9美国消化协会治疗规范5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL12009EASL13AASLD 142010中国指南8中国指南15 1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 200

4、0;15:825841. 2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106. 6. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857861. 7. Liaw YF, et al. Liver Int 2

5、005;25:472489; 8.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 9. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962. 10. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507539. 11. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 12. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263283. 13. EASL. J

6、Hepatol 2009;50:227242. 14. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-2 15.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-1622慢乙肝防治指南不断更新22001200520072004203病原学流行病学自然史预防诊断治疗的总体目标抗病毒治疗的一般适应证干扰素(IFN )治疗3核苷(酸)类药物治疗免疫调节治疗及其他抗病毒治疗推荐意见特殊情况的处理抗炎、抗氧化和保肝治疗抗纤维化治疗患者随访2010年版慢性乙型肝炎防治指南更新的主要内容3病原学32010年版慢

7、性乙型肝炎防治指南更新的主要内4治疗的总体目标抗病毒治疗的适应证抗病毒药物的疗程抗病毒药物的选择核苷（酸）类药物耐药的预防和治疗2010年版慢性乙型肝炎防治指南更新的主要内容44治疗的总体目标抗病毒药物的疗程抗病毒药物的选择核苷（酸）类5治疗的总体目标2010年版慢性乙型肝炎防治指南更新的主要内容55治疗的总体目标2010年版慢性乙型肝炎防治指南更新的治疗的总体目标2005年中国慢乙肝防治指南1慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除 HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。2

8、010年中国慢乙肝防治指南2慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。61.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16“消除HBV”提法的删除，说明HBV感染是持续的，目前抗病毒药物只能抑制病毒复制，不能完全消除病毒。治疗的首要目标是最大限度地长期抑制HBV。因此慢乙肝的治疗需要一个长期的过程。66治疗的总体目标2005年中国慢乙肝

9、防治指南161.慢性乙型肝7抗病毒治疗的适应证2010年版慢性乙型肝炎防治指南更新的主要内容772010年版慢性乙型肝炎防治指南更新的主要内容710版指南较05版指南抗病毒治疗更加积极抗病毒治疗的一般适应证增加“ALT40岁）和组织学进展情况乙肝肝硬化治疗指证放宽8810版指南较05版指南抗病毒治疗更加积极抗病毒治疗的一般适应抗病毒治疗的一般适应证增加“纤维化S2”92005中国指南12010中国指南2HBeAg(+)CHB患者HBV DNA 105copy/mLHBV DNA 105copy/mLHBeAg(-)CHB患者HBV DNA 104copy/mLHBV DNA 104copy/m

10、LALT2ULN或ALT2ULN，肝组织学Knodell HAI 4或G2炎症坏死ALT2ULN或ALT40岁 ALT持续正常但年龄较大者（40岁） 密切随访，最好进行肝活检 如Knodell HAI 4, 或炎症坏死G2, 或纤维化S2 积极给予抗病毒治疗 动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗2005中国指南1监测病情变化如持续HBV DNA阳性+ALT异常考虑抗病毒治疗10持续HBV DNA阳性，但达不到适应证的患者，需要更加关注年年龄40岁的慢性HBV携带者需考虑抗病毒治疗112005中国指南12010中国指南2慢性HBV携带者动员肝组织

11、学检查，Knodell HAI4或 G2炎症坏死者需进行抗病毒治疗应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查一旦出现ALT 2ULN同时阳性, 可用干扰素或核苷酸类似物治疗慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查年龄40岁，男性/ 有HCC家族史者即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-161111年龄40岁的慢性HBV携带者需考虑抗病

12、毒治疗112005中HBV相关肝硬化的抗病毒治疗适应证放宽122005中国指南12010中国指南2代偿期肝硬化HBeAg+: HBV DNA 105copy/mLHBeAg-: HBV DNA 104copy/mLALT正常或升高HBeAg+: HBV DNA 104copy/mLHBeAg- : HBV DNA 103copy/mLALT正常或升高失代偿期肝硬化HBV DNA阳性，ALT正常或升高只要能检出HBV DNA不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗慢性肝炎、肝硬化和HCC已发现于较低HBV DNA水平患者中,对于代偿期肝硬化患者，持续

13、抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能失代偿及HCC的发生率;对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的需求，延长生存期31.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-163.Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-21212HBV相关肝硬化的抗病毒治疗适应证放宽122005中国指南11313抗病毒药物的疗程2010年版慢性乙型肝炎防治指南更新的主要内容1313抗病毒药物的疗程2010年

14、版慢性乙型肝炎防治指南口服抗病毒药物的疗程延长2005中国指南12010中国指南2HBeAg(+)CHB患者基础疗程年 HBV DNA转阴、ALT复常且发生e抗原血清转换后经监测2次（每次至少间隔6个月），仍保持不变者可以停药HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换巩固至少1年（经过至少2次复查，每次间隔6个月）仍保持不变且总疗程至少已达2年者，可考虑停药但延长疗程可减少复发HBeAg(-)CHB患者基础疗程年 HBV DNA转阴、ALT复常后当监测3次（每次至少间隔6个月）HBV DNA检测不到或低于检测下限和ALT正常时可以停药HBV DNA低于检测下限、ALT复常至

15、少再巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。此类患者复发率高，疗程宜长。最好选用IFN类或耐药发生率低的核苷（酸）类药物治疗。1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-163. Chang TT, et al. HEPATOLOGY 2010;51:1-9. 4。Chang TT, et al. HEPATOLOGY 2010;52:886-89314长期治疗可以获得更多生化学、病毒学及组织学益处3,4

16、14口服抗病毒药物的疗程延长2005中国指南12010中国指南2乙肝肝硬化患者需长期抗病毒治疗152005中国指南12010中国指南2代偿期肝硬化无固定疗程，需长期应用长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，停药标准尚不明确失代偿期肝硬化对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，不可随意停药。需要长期治疗，选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，不能随意停药1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-

17、163. Liaw, Y.F., Liver Int, 2011. 31 Suppl 1: p. 117-21. 持续抗病毒治疗可以改善乙肝肝硬化患者的预后31515乙肝肝硬化患者需长期抗病毒治疗152005中国指南1201016抗病毒药物的选择2010年版慢性乙型肝炎防治指南更新的主要内容1616抗病毒药物的选择2010年版慢性乙型肝炎防治指南更新抗病毒药物的推荐172005中国指南12010中国指南2HBeAg(+)CHB患者IFN PegIFN -2aLAMADVETVIFN PegIFN -2a/ PegIFN -2bLAMADVETVLdTTDFHBeAg(-)CHB患者最好选用AD

18、V或ETV等耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗肝硬化患者LAMADV最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-1617抗病毒药物的推荐172005中国指南12010中国指南2HB特别关注需长期抗病毒治疗的患者群体最好选用耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗最好选用干扰素或耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2

19、011 , 27 (1)：1-1618特别关注需长期抗病毒治疗的患者群体最好选用最好选用干扰素慢性核苷（酸）类药物的耐药率191。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-162。EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol, 2009. 50(2): p. 227-42.3。Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-24. Hadziyannis SJ, et al.,

20、Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2005 Jun 30;352(26):2673-81.5. Hadziyannis SJ et al., Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology. 2006 Dec;131(6):1743-51. 6. Yoko

21、suka O et al., Long-term use of entecavir in nucleoside-nave Japanese patients with chronic hepatitis B infection. Gastroenterology. 2006 Dec;131(6):1743-51.第1年第2年第3年第4年第5年LAM114%38%49%66%ADV HBeAg(+)1 01.6%3.1% HBeAg(-)4,503.0%11%18%29%ETV6001.7% *LdT15%25%TDF*2，3000*用0.01mg、0.1mg或0.5mgETV治疗24周后的16

22、7名患者，继续服用0.5mg，治疗到3年时，其总体累积耐药率为3.3，其中一开始就服用0.5mg患者的3年累积耐药率为1.7%。*在72周有血清HBV DNA持续检出且替诺福韦耐药风险非常大的患者加用恩曲他滨治疗，因此TDF单一治疗72周后的耐药性数据不确定。19核苷（酸）类药物的耐药率191。慢性乙型肝炎防治指南(201关于预测疗效和优化治疗治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。国外据此提出了核苷(酸)类药物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBVDNA监测结果给予优化治疗。各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且，对于应答不充

23、分者，采用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-1620以早期应答判断疗效，指导治疗方案不是最佳选择如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物20关于预测疗效和优化治疗治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效核苷（酸）类药物治疗的安全性LAM1不良反应发生率低，安全性类似安慰剂ADV1治疗5年时，轻度肌酐升高者为3%ETV2在临床试验中与拉米夫定有相似安全性 LdT1总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗52周和104周时发生34级肌酸激酶升高者分别为7.5% 和12.9%，

24、高于拉米夫定组的3.1%和4.1%TDF2曾有报道引起Fanconi综合征、肾功能不全以及骨软化症和骨密度下降 1。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-162。Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-22121核苷（酸）类药物治疗的安全性LAM1不良反应发生率低，安全性22核苷（酸）类药物耐药的预防和治疗2010年版慢性乙型肝炎防治指南更新的主要内容2222核苷（酸）类药物耐药的预防和治疗2010年版慢性乙型肝核苷（酸）类药物耐药的预防和治疗2010版指南新增内容231.严格掌

25、握治疗适应证 2.谨慎选择核苷（酸）类药物：3.关于联合治疗： 对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量者，宜选用强效低耐药的药物，或尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗4.治疗中密切监测，定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。一旦发现耐药，尽早给予救援治疗。5.尽量避免单药序贯治疗 如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-1623核苷（酸）类药物耐药的预防和治疗2010版指南新增内容慢性乙型肝炎治疗流程图慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病

26、杂志 2011 , 27 (1)：1-162010版指南以有无肝硬化做为区分，将HBV DNA作为决定抗病毒治疗的首先考虑因素24慢性乙型肝炎治疗流程图慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).2010版中国指南更新要点治疗适应证的放宽：肝组织活检：ALT40岁的患者需考虑给予抗病毒治疗肝硬化治疗适应证： HBeAg阳性患者HBV DNA的水平由原来的5次方下降为4次方，HBeAg阴性患者HBV DNA水平由4次方下降为3次方。疗程的延长HBeAg(+)慢乙肝：延长疗程可减少复发HBeAg(-)慢乙肝：停药后易复发，可以延长疗程代偿期肝硬化：停药标准尚不明确失代偿期肝硬化：不可随意停药将HBV D

27、NA作为决定抗病毒治疗的首先考虑因素 慢乙肝的治疗目标是最大限度地长期抑制HBV 更积极的抗病毒治疗252010版中国指南更新要点治疗适应证的放宽： 慢乙肝的治疗目2010版中国指南更新要点（续）26如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物HBeAg(-)慢乙肝：最好选用耐药发生率低的核苷类似物治疗代偿期肝硬化： 最好选用耐药发生率低的核苷类似物治疗失代偿期肝硬化：选用耐药发生率低的核苷类似物治疗 更重视抗病毒治疗耐药的预防与管理262010版中国指南更新要点（续）26如条件允许，开始治疗时宜从指南更新到临床药物选择27从指南更新到临床药物选择27Leung N, et a

28、l. Hepatology 2006;44(Suppl 1):554A (Abstract 982)-8-7-6-5-4-3-2-101014284256708498112126140154168lllllllPCR测得的HBV DNA平均改变（log10 拷贝/毫升）治疗持续时间（天）ETV 0.5 mgN=33lll-6.9724周时病毒载量的下降4.12对于基线HBV DNA 较高的HBeAg+初治患者2周降低4 Log（平均值）ETV强效抑制HBV复制HBV DNA下降速度快28Leung N, et al. Hepatology 200ETV强效抑制HBV复制HBV DNA降幅大ET

29、V治疗1年HBV DNA下降幅度HBeAg(+)和HBeAg(-)分别为平均6.9/5.0 log10copies/ml1.Chang T-T,et al. N Engl J Med 2006;354(10): 1001-1010. 2.Lai C-L,et al. N Engl J Med 2006;354(10): 1011-1020. 3.Marcellin P,et al. N Engl J Med 2008;359(23): 2442-2455. 4.Marcellin P,et al. N Engl J Med2003; 348: 808-816. 5.Hadziyannis SJ

30、,et al. N Engl J Med 2003; 348: 800-807. 6.Lai C-L,et al. N Engl J Med 2007; 357: 2576-2588. HBeAg(+)HBeAg(-)ETV1,2HBV DNA下降水平(log10copies/mL)0-2-4-6-8HBeAg(+)HBeAg(-)TDF3HBeAg(+)HBeAg(-)ADV4,5HBeAg(+)HBeAg(-)LdT6HBeAg(+)HBeAg(-)LAM66.95.06.24.63.63.96.55.25.54.4所有数据来自非头对头比较研究，因此未作研究间的交叉比较29ETV强效抑制H

31、BV复制HBV DNA降幅大ETV治疗1年301. Chang TT, et al. HEPATOLOGY 2010;51:1-9.2. Shouval D,et al. Available at: /2008/AASLD/AASLD_33.htm (Accessed June 2010).博路定治疗240周的HBeAg(+)患者队列+022 期研究，1年末达到HBV DNA300 copies/ml 的患者比例 +5名持续接受治疗的患者在随访第5年时HBV DNA 检测缺失ETV长期治疗可持久抑制HBV DNA在不可测水平患者比例（%）0204060801001年1年2年3年4年5年+67%+55%83%89%91%94%022研究901研究HBV DNA300 copies/ml 的患者比例HBeAg(+)患者30301. Chang TT, et al. HEPATOLO炎性坏死评分改善* 和基线对比，Knodell 炎性坏死评分下降2分，Knodell 纤维化评分没有恶化 . 长期活检的中位时间: 280 周 (范围 144316周).73%96%患者比例 (%)02040608010048周长期41/5655/57Ishak