EGFR阳性患者TKI治疗的全程管理课件

1、江苏省肿瘤医院陈凌翔2016-03-18EGFR突变患者TKI治疗的全程管理主要内容UnknownKRASSquamous Cell CancerFGFR1AmpEGFRvIIIPI3KCA EGFRDDR2UnknownEGFRAKT1 PIK3CA BRAFHER2ALKMAP2K1NRASROS1RETAdenocarcinomaLi T, et al. J Clin Oncol. 2013;31(8):1039-1049.NSCLCas one disease晚期NSCLC治疗已经进入到基因分型的个体化时代AdenoLCC-NOSSqCC晚期NSCLC治疗模式的转变AdenoLCC-N

2、OSSqCCEGFR mutantsALKROS/RET/BRAF/OthersHER2KRASKRAS晚期NSCLC治疗模式的转变晚期NSCLC患者的治疗选择越来越多 2005年之前，含铂双药化疗是晚期NSCLC标准治疗方案 2005年之后，随着吉非替尼为代表的靶向药物改变了晚期NSCLC治疗格局1995 2005 2015顺铂1978卡铂1989多西他赛1999紫杉醇吉西他滨1998长春瑞滨1994培美曲塞2004吉非替尼2005厄洛替尼2007埃克替尼2011AZD92912016克唑替尼2013八项随机研究奠定了TKI在EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位Mok et al NEJ

3、M 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012研究 RR 中位PFS IPASS 71.2% vs 47.3% 9.8 vs 6.4 月 First-SIGNAL 84.6% vs 37.5% 8.4 vs 6.7 月 WJTOG 3405 62.1% vs 32.2% 9.6 vs 6.6月 NEJGSG002

4、 73.7% vs 30.7% 10.8 vs 5.4 月 OPTIMAL 83% vs 36% 13.1 vs 4.6 月 EURTAC 58% vs 15% 9.7 vs 5.2 月 LUX-LUNG 3 61% vs 22% 11.1 vs 6.9 月 LUX-LUNG 6 67% vs 23%11.0 vs5.6 月对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗对于EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月EURTAC研究:特罗凯比化疗显著延长PFS（高加索裔）5.110.4Data cut-off: 11 Ap

5、ril 2012HR=0.34 (0.230.49)Log-rank p0.0001特罗凯 (n=86)化疗 (n=87)PFS概率Time (months)03691215182124273033363942451.00.20No. at riskTarceva866962433325191487643210Chemo8752218532100000000Rosell R, et al. 2012 ESMO Abstract LBA31.Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.EGFR-TKI上市后EGFR突变患者的

6、总生存延长至27个月，较上市前显著延长1倍1.00.2001224364860时间 (月)生存概率1999-2001(n=58)2002-2004(n=78)HR=0.48P0.00113.627.2*Chemo only, no EGFR TKI: includes patients from the GC arm who had no further treatment (n=16) or further chemotherapy (n=5)EGFR TKI only, no chemo: patients from the Tarceva arm who are sti

7、ll on treatment (n=7), had no further treatment (n=25) or who were re-challenged (n=1)EGFR TKI and chemo: patients from the Tarceva arm who switched to chemo (n=43) and patients from the GC arm who switched to Tarceva in any line (n=51)Log-rank p0.0001Received EGFR TKI only (n=33)Received chemo only

8、* (n=21)Received EGFR TKI and chemo (n=94)vs p=0.0001vs p=0.057Zhou C, et al. J Clin Oncol 2012;30 (Suppl. Pt I): (Abs. 7520)20.6 30.4 OS probabilityTime (months)05101520253035401.00.2011.7OPTIMAL提示：整个治疗过程TKI对OS贡献最大一线TKI较化疗显著改善EGFR突变患者PFS，OS无差异Mok, et al. NEJM 2009; 2. Han et al. JCO 2012.

9、3. Maemondo, et al. NEJM 2010; 4. Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Zhou, et al. Lancet Oncol 2011; 6. Rosell et al. Lancet Oncol 2012. 7. Yilong W, et al. 2013 WCLC 研究患者人群TKI病例数PFS (月)OS (月)TKI化疗HR(95%CI)TKI化疗HR(95%CI)III期临床中腺癌患者亚组分析IPASS亚裔、不吸烟G268(0.36-0.64)21.621.90.78(0.50-1.20)F

10、irst Signal韩裔、不吸烟G41(0.31-1.22)30.626.50.82(0.352-1.922)EGFR突变人群中进行的III期临床NEJ002日本G22822(0.236-0.438)27.726.60.88(0.634-1.241)WJTOG3405日本G172(0.378-0.715)35.538.81.185(0.767-1.829)OPTIMAL中国E1546(0.10-0.26)65ENSURE亚裔E2173(0.29-0.24)-EURTAC高

11、加索裔E177(0.25-0.54)19.319.50.80(0.47-1.37)Lux-lung 3高加索裔、亚裔A3458(0.43-0.78)31.628.20.78（0.58-1.06）Lux-lung 6亚裔A36411.05.60.29(0.20-0.33)23.623.50. 83（0.62-1.09）EGFR突变患者治疗模式图Gridelli, et al. Lung Cancer 2011EGFR Act MUT+ NSCLC DeathDeathDeathDeath患者若只接受一线治疗First-line EGFR TKISecond

12、-line chemotherapy(3rd line)First-line chemotherapySecond-line EGFR TKI(3rd line)First-line EGFR TKIRapid worseningFirst-line chemotherapyABCDTheoretical survival PDPDPDPDPDPDRapid worsening捡大还是捡小？Gridelli, et al. Lung Cancer 2011EGFR Act MUT+ NSCLC DeathDeathFirst-line EGFR TKISecond-line chemother

13、apy(3rd line)First-line chemotherapySecond-line EGFR TKI(3rd line)First-line EGFR TKIRapid worseningFirst-line chemotherapyABCDTheoretical survival PDPDPDPDPDPDRapid worsening患者若只接受一线治疗八项随机研究奠定了TKI在EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Ma

14、emondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012研究 RR 中位PFS IPASS 71.2% vs 47.3% 9.8 vs 6.4 月 First-SIGNAL 84.6% vs 37.5% 8.4 vs 6.7 月 WJTOG 3405 62.1% vs 32.2% 9.6 vs 6.6月 NEJGSG002 73.7% vs 30.7% 10.8 vs 5.4 月 OPTIMAL 83% vs 36% 13.1 vs 4.6 月 EURTAC

15、 58% vs 15% 9.7 vs 5.2 月 LUX-LUNG 3 61% vs 22% 11.1 vs 6.9 月 LUX-LUNG 6 67% vs 23%11.0 vs5.6 月对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗对于EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月比较阿法替尼与化疗治疗EGFR常见突变(Del19/L858R)晚期NSCLC患者的OS的两项大型开放III期临床研究LUX-Lung 3 & LUX-Lung 6时间 (月)时间 (月)总生存率（%）Lux-lung 3AfatinibN=20

16、3Pem/CisN=104中位时间，月31.628.2HR（95% CI）P值0.78（0.58-1.06）P=0.1090Lux-lung 6AfatinibN=216Gem/CisN=108中位时间，月23.623.5HR（95% CI）P值0.83（0.62-1.09） P=0.1756总生存率（%）风险病例数阿法替尼化疗风险病例数阿法替尼化疗 J. C-H. Yang et al. 2014 ASCO Abstract 8004.常见突变患者OS：亚组分析1/4141/4141/161/162248368292101911151381691181892041033070.820.680

17、.910.790.750.710.961.300.540.730.820.790.730.78621125124678138186782462131113241.291.220.710.830.821.220.640.600.870.880.700.8316患者数HR 患者数HR 亚裔非亚裔其他(正吸/曾吸)1年未吸烟10L858RDel 1965岁65岁女性男性总数性别年龄 (岁)EGFR突变种族吸烟史基线ECOG PS阿法替尼更好 培美曲塞/顺铂更好阿法替尼更好 吉西他滨/顺铂更好LUX-Lung 3LUX-Lung 6 J. C-H. Yang et al. 2014 ASCO Abst

18、ract 8004.常见突变患者：合并OS亚组分析 J. C-H. Yang et al. 2014 ASCO Abstract 8004.1/161/41416其他(正吸/曾吸)1年未吸烟吸烟史10基线ECOG PSL858RDel19EGFR突变亚裔非亚裔种族65岁65岁年龄 (岁)女性男性性别总体13040461437193276355548831964354172146311.060.910.720.770.881.250.590.820.680.670.850.840.710.81阿法替尼更好化疗更好患者HR合并OS亚组分析：L858R位点突变，一线阿法替尼不优于一线化疗时间 (月)

19、阿法替尼 (n=236): 中位31.7个月化疗 (n=119): 中位20.7个月HR=0.59; 95%CI: 0.45-0.77; P=0.00011.00.2006182430365112423152127339394548时间 (月)Del19OS (%)阿法替尼 (n=183): 中位22.1个月化疗 (n=93): 中位26.9个月HR=1.25; 95%CI: 0.92-1.71; P=0.16001.00.2006182430365112423152127339394548L858ROS (%)Yang JCH, et al, 2014 A

20、SCO Abstract 8004.未来：两种突变，两种疾病 外显子19del首选TKI梅条红烧肉要早吃？主要内容解决获得性耐药的方法从耐药分子机制入手从进展临床类型入手1.获得性耐药的基因突变谱影响治疗策略Sequist et al. Sci Transl Med 2011, Adapted; Sequist, ASCO 2012.同时有EGFR扩增机制不明SCLC转化T790M对于EGFR-TKI获得性耐药后突变状态发生改变，建议尽可能二次活检，确定耐药突变状态。突变选择性EGFR抑制剂AZD9291治疗EGFR抑制剂耐药NSCLC患者的临床活性研究设计AZD9291是一种突变选择性不可逆

21、EGFR抑制剂在EGFR-TKI敏感型和T790M耐药突变型临床前肿瘤模型中均证实有效，且对野生型EGFR几乎没有作用主要终点：EGFR-TKI难治性患者(亚洲/西方)的安全性与耐受性次要终点：定义MTD，药代动力学和初步疗效Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.T790M+T790M-1线EGFR突变阳性活检片剂T790M+T790M-1线EGFR突变阳性活检T790M+T790M+T790M-T790M+队列120 mg队列240 mg队列380 mg队列4160 mg队列5240 mg6个研究组剂量递增未根据T790M 状态预选扩大队列根据本地

22、检测T790M状态结果入组后中心实验室确认或仅由中心实验室检测T790M+和T790M-亚组的ORR (中心检验)Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.靶病灶自基线最大变化 (%) (T790M+可评估患者, 扩大队列 N=107)ORR=64% (69/107)DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107)40200-20-40-60-80-10020mg QD 40mg QD 80mg QD 160mg QD 240mg QD靶病灶自基线最大变化(%) (T790M-可评估患者, 扩大队列 N=50)ORR=22% (11/50)DCR(C

23、R+PR+SD)=56%(28/50)40200-20-40-60-80-10020mg QD 40mg QD 80mg QD160mg QD 第二、三代EGFR-TKI针对T790M初步疗效的比较Thomas Lynch. 2014 ASCO DiscussionRRT790M+RRT790M-PFS阿法替尼/西妥昔32%28%4.66HM6171329%12%4.34CO 168658%Inc.AZD 929165%22%机制发生率潜在的靶向药物正在进行的研究(II期)MET扩增5-11%TivantinibcabozantinibINC280Cabozantinib治疗NSCLC脑转移

24、Cabozantinib+厄洛替尼LY2875358厄洛替尼INC280+吉非替尼吉非替尼 +/- FiclatuzumabMSC2156119J and gefitinib vs chemotherapy (IB/II期)HER2扩增12-13% Afatinib/Dacomitinib Neratinib/lapatinibtrastuzumabPatritumab+Erlotinib BIBW 2992/Dacomitinib (PF-00299804)TG4010 ImmunotherapyPIK3CA突变 5-15% BEZ235BKM120GDC0941 BEZ235+MEK1/2

25、 inhibitorBKM+Gefitinib/Erlotinib/Pem/DocGDC0941+TC/PC+Bev ERK扩增NASelumetinib/trametinibSelumetinib+吉非替尼(IB/II期)BRAF V600E1.5%DabrafenibVemurafenib Trametinib AUY922Zelboraf (Vemurafenib) DabrafenibTrametinib AUY922 http: /content/disease/lung-cancer/braf/54根据耐药突变类型采取对应靶向药物及相应研究Oligo-PDSystemic-PDCN

26、S-PD(Sanctuary)2.PD 类型影响临床治疗策略Gandara DR, et al. Clin Lung Cancer. 2014;15:1-6. RemissionBaselineMultiple PD LesionsTherapyContinuedTherapyRemissionBaseline“Solitary” New LesionsTherapyContinuedTherapyComplete RemissionBaselineTherapyContinuedTherapyBrain-Only PDInadequateCNS penetration?DrugNCCN根据进

27、展后临床症状决定后续治疗策略NCCN指南2015版本推荐EGFR突变患者使用TKI耐药后： 有症状的患者： 局部复发：局部治疗+继续使用TKI 全身多处复发：化疗继续使用TKI 无症状的患者：继续使用TKINCCN 2015 V3局部治疗+继续使用TKI继续使用TKI化疗继续使用TKI厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC患者至进展并在RECIST进展后继续持续治疗的研究： ASPIRATION18岁IV期EGFR M+NSCLCPD(医师评估)PD(RECIST 1.1)厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS2入组标准：18岁，确认为IV期或复发NSCLC，外显子18-21突变(除外T790M)

28、，有可测量病灶，ECOG PS 0-2排除标准：T790M突变，既往接受过化疗，既往接受过抗HER治疗，未得到控制的全身性疾病，之前已经存在的肺部疾病，使用华法林主要终点：PFS1(至RECIST PD或死亡的时间)次要终点：PFS2(如RECIST PD后继续使用厄洛替尼，则为至终止厄洛替尼治疗的PD的时间)，OS，ORR/DCR/最佳总体疗效(BOR)，安全性K.Park M, et al. 2014 ESMO Abstract 1223O.PD后持续厄洛替尼延长PFS93例患者PD后持续接受厄洛替尼治疗0.00.81.00102030时间 (月)PFSPFS2：14.1

29、个月PFS1：11.0个月K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 1223o结论：ASPIRATION研究证明RECIST PD后持续厄洛替尼治疗可将PFS延长3.1个月(从11.0至14.1个月)，没有出现新的不良事件PD后接受厄洛替尼治疗与未接受厄洛替尼治疗的患者在PFS1阶段厄洛替尼减量或 中断治疗的事件数相似MSKCC研究：EGFR Mut+ NSCLCTKI持续使用可避免出现“disease flare”EGFR TKIPD获得性耐药721天清洗期临床研究61例患者14例患者疾病爆发47例完成清洗期中位19个月Chaft, et al. Clin Ca

30、ncer Res 201123%在清洗期内住院或死亡Oligo-PD的局部治疗：MSKCC经验184颅外PD患者(7+年)中，18例接受局部治疗排除CNS PD自局部治疗时间中位TTP：10个月中位至新的全身治疗时间：22个月中位OS：41个月Yu HA, et al. 2012 ASCO Abstract 7527.局部治疗方法N=18肺15 射频消融(RFA)2 放疗2 肺叶切除7 楔形切除1 全肺切除3淋巴结放疗 (纵隔/锁骨上)1肾上腺切除200012243648204060801002040608010012243648600时间 (月)时间 (月)无进展生存率 总生存率 PFS (

31、%)OS (%)CNS-PD的局部治疗： WBRT/SRSShukuya T, et al. Lung Cancer 2011; 74(3):457-461.TKI治疗过程中出现CNS进展，可局部治疗(WBRT/SRS)后继续行TKI治疗肿瘤缓解 (n=17)人数%PR741SD635PD424ORR (%)41DCR (%)76mPFS (天)80mOS=403 (天)403治疗方案 (n=17)人数%吉非替尼 WBRT 吉非替尼741吉非替尼 SRS吉非替尼741吉非替尼 WBRT 厄洛替尼212吉非替尼 SRS 厄洛替尼16Oligo-PDSystemic-PDCNS-PD(Sanctu

32、ary)全身PD后的治疗策略是目前争论热点Gandara DR, et al. Clin Lung Cancer. 2014;15:1-6. RemissionBaselineMultiple PD LesionsTherapyContinuedTherapyRemissionBaseline“Solitary” New LesionsTherapyContinuedTherapyComplete RemissionBaselineTherapyContinuedTherapyBrain-Only PDInadequateCNS penetration?Drug肿瘤异质性的存在为不同治疗策略提

33、供理论依据敏感细胞耐药细胞Adapted from Oxnard, et al. Clin Cancer Res 2011 and Sequist, et al. Sci Transl Med 2011缓解PDEGFR TKI再次缓解疾病复发肿瘤负荷停药重新使用EGFR TKI或化疗(1) 如何针对敏感细胞，预防疾病爆发?(2) 如何针对耐药细胞?化疗?不可逆 EGFR TKI?继续EGFR TKI?或IMPRESS研究：继续EGFR-TKI治疗并加用化疗N=26518岁(日本20岁)WHO PS 0-1组织学确认IIIB/IV期EGFR突变阳性 晚期NSCLC既往未化疗一线吉非替尼治疗后 获

34、得CR/PR4个月或 SD6个月研究随机前疾病进展 (RECIST)4周顺铂75mg/m2力比泰500mg/m2(6个周期)+吉非替尼250mg/d(n=133)顺铂75mg/m2力比泰500mg/m2(6个周期)+安慰剂250mg/d(n=132)R1:1主要终点：PFS次要终点：OSORRDCR安全性与耐受性健康相关QOL探索性终点：生物标志物中位随访11.2个月随机不包括分层因素，对两类协变量进行校正：年龄(=65岁)，既往吉非替尼疗效 (SD vs. PR/CR)Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.研究结果不支持在疾病进展(RECIST标准)后

35、，二线含铂两药化疗的基础上联合吉非替尼治疗基线吉非替尼(n=133)安慰剂(n=132)65岁32%26%平均年龄 (岁)(范围)59 (33-79)57 (35-79)女性65%64%PS 0,141%, 59%40% 60%不吸烟66%69%腺癌95%99%转移性疾病 (基线)93%90%脑转移 (基线)33%23%一线吉非替尼治疗CR或PR/SD68%/32%76%/24%至初始吉非替尼治疗后进展时间10个月10个月39%61%44%56%外显子19缺失，L858R65%, 30%65, 32%31.60102030405060708090ORR DCROR=0.

36、9295% CI: 0.55-1.55P=0.760OR=1.3995% CI: 0.74-2.62P=0.308%吉非替尼(n=133)安慰剂(n=132)1.00.20.004812162024262218141062OS时间 (月)吉非替尼 (n=133): 中位14.8个月安慰剂 (n=132): 中位17.2个月HR=1.6295%CI: 1.05-2.52P=0.029P=0.05 (事后分析)P=0.128 (事后分析)1.00.20.004812141062PFS时间 (月)HR=0.8695%CI: 0.65-1.13P=0.273吉非替尼

37、 (n=133): 中位5.4个月安慰剂 (n=132): 中位5.4个月事后PFS&OS分析将基线脑转移作为一个协变量进行分析(有脑转移 vs. 无脑转移) HR1代表对于吉非替尼治疗有利，进展风险更低事后分析包括: 年龄(65 vs. 65+岁)，既往吉非替尼疗效 (SD vs. PR+CR)和基线脑转移 (有脑转移 vs. 无脑转移)NCCN根据进展后临床症状决定后续治疗策略NCCN指南2015版本推荐EGFR突变患者使用TKI耐药后： 有症状的患者： 局部复发：局部治疗+继续使用TKI 全身多处复发：化疗继续使用TKI 无症状的患者：继续使用TKINCCN 2015 V3局部治疗+继续

38、使用TKI继续使用TKI化疗继续使用TKIT790M ctDNA 生物标记物分析目的评估一线吉非替尼失败后（入组IMPRESS研究时）的T790M耐药突变的检测率。通过T790M亚组研究IMPRESSS主要结果Tony Mok, et al. 2015 WCLC Oral 17.08.T790M亚型： 使用数字PCR流式技术BEAMing检测ctDNA 对于有血液标本可用于生物标记物分析的患者，治疗组之间的T790M阳性/阴性的患者数有轻微的不均衡。 14例患者T790M突变状态未知吉非替尼%（n/N）安慰剂%（n/N）总和%（n/N）T790M（+）61.8（81/131）46.9（61/1

39、30）54.4（142/261）T790M（-）35.1（46/131）45.4（59/130）40.2（105/261）PFS：T790M突变阳性患者吉非替尼N=81安慰剂N=61T790M突变阳性N=142中位PFS m4.65.3HR(95%CI)=0.97(0.67,1.42);P=0.88Tony Mok, et al. 2015 WCLC Oral 17.08.PFS：T790M突变阴性患者吉非替尼N=46安慰剂N=59T790M突变阴性N=105中位PFS m6.75.4HR(95%CI)=0.67(0.43,1.03);P=0.07Tony Mok, et al. 2015 W

40、CLC Oral 17.08.不同T790M突变状态的缓解率 ORR48Tony Mok, et al. 2015 WCLC Oral 17.08.IMPRESS总体人群（n=265)T790M突变阳性人群（n=142）T790M突变阴性人群（n=105）ORR（%）结 论尽管这个研究在所有人群中没有达到改善PFS的主要研究终点，这些数据提示，根据T790M基因分型至少存在两种不同人群，在一线吉非替尼耐药后继续吉非替尼治疗存在不同的获益。-对于RICIST进展时血液T790M阳性的患者，二线含铂两药化疗时不能继续使用吉非替尼。-对于RICIST进展时血液T790M阴性的患者，吉非替尼联合含铂两

41、药化疗可能带来临床获益，需要通过前瞻性随机临床研究进一步确定。一线EGFR-TKI治疗的患者RECIST进展时应确保进行T790M耐药突变检测（血液/或组织），以更好的确定二线治疗决策。Tony Mok, et al. 2015 WCLC Oral 17.08.用厄洛替尼作为再次 TKI 治疗，DCR仍高达86%用厄洛替尼作为再次 TKI 治疗，中位PFS 达 6.5 个月这个小样本的回顾性研究提示：以往 TKI 治疗曾有效的患者，换用化疗作为“TKI假期”， 化疗进展后，再次用TKI治疗仍旧有效。A Becker. Eur J Cancer. 2011 Jul 22RECIST 标准评价 P

42、D 后的患者经过一段“TKI假期”，是否可以再用TKI？荷兰的一个研究中心回顾了该中心14个晚期伴 EGFR 突变的 NSCLC患者，都曾两次接受 TKI 治疗。首次 TKI治疗有效，两次 TKI 之间都接受化疗，再次TKI用厄洛替尼。中位TKI假期时间：9.5个月真实世界的病例患者董某某，男，73岁；2012年6月CT发现左上肺占位，MRI提示胸腰椎多发骨破坏；行左上肺肿块穿刺术，病理腺癌，EGFR未检测；诊断：左上肺腺癌伴多发性骨转移期。治疗经过：2012年6月起 紫杉醇+卡铂 1个周期后因出现消化道出血而停止，改服中药；2012年10月11日 发现左上肺病灶增大口服TKI一个月后2012

43、-10-112012-11-23口服TKI六个月后2012-11-232013-04-21晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI临床失败模式与后续管理研究人群分组因素疾病控制时间肿瘤负荷演变靶病灶VDI (volume doubling time)非靶病灶评分 (1-4分)：原有病灶、胸腔内新发、胸腔外新发、新发恶性胸水，任一进展记为1分临床症状6项0分：无症状1分：症状稳定2分：任一症状恶化或新发Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.120例临床研究的患者107例临床实践的患者227例III/IV期NSCLC患者EGFR-TKI治疗后三种临

44、床失败模式57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆发进展:缓慢进展局部进展疾病控制3个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加症状评分达到2疾病控制6个月与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加症状评分达到1疾病控制3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分达到1Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.不同失败模式的生存分析N中位(月)P爆发1309.3缓慢4212.90.007局部559.2N中位(月)P爆发13017.1缓慢4239.40001局部5523.101020304050020406080100020

45、406080100020406080100时间 (月)时间 (月)无进展生存率 总生存率 总生存率 (%) 无进展生存率 (%) Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.不同失败模式的临床治疗模式EGFR-TKI治疗NSCLC失败爆发进展化疗缓慢进展 局部进展持续TKI治疗持续TKI治疗+局部治疗Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.疑问：缓慢进展的患者持续TKI治疗是最佳策略吗？缓慢进展可能是：孤立病灶或者多发病灶？FASTACT-II：III期研究吉西他滨 1,250mg/m2

46、 (d1,8)；顺铂 75mg/m2或卡铂 5AUC (d1)；厄洛替尼 150mg/天 (d1528)安慰剂厄洛替尼 150mg/天既往未治IIIB/IV期NSCLC (n=450)R11PD吉西他滨(d 1,8) + 顺铂或卡铂(d1)+ 安慰剂(d15-28)q4wks x 6个疗程吉西他滨(d 1,8) + 顺铂或卡铂(d1)+ 特罗凯(d15-28)q4wks x 6个疗程PD按分期、组织学、吸烟状态和化疗 方案分层治疗治疗后筛选研究后(可选)主要终点：无进展生存期(PFS)NCT00883779研究 的主要研究者： T Mok; Y-L Wu2009年4月2010年9月共入组451

47、例患者，其中特罗凯组226例，安慰剂组225例FASTACT-II：ITT人群的PFS(ESMO 2012更新数据)6.07.6PFS 概率1.00.2002468101214161820222426283032343638时间 (月)HR=0.57 (0.470.69)Log-rank p0.0001GC-特罗凯 (n=226)GC-安慰剂 (n=225)Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.间插治疗阶段维持治疗阶段FAST ACT-II：EGFR 突变状况亚组的PFSPFS probability0481216202428326.916.8GC-Tarceva (n=49)GC-placebo (n