糖尿病调脂治疗

1、糖尿病患者调脂治疗南昌大学第二附属医院心血管内科程晓曙 糖尿病患者血脂谱异常特点. 糖尿病患者减少大血管并发症的治疗方法 调脂治疗策略Haffner SM et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234.012345678020406080100非糖尿病患者，既往无心梗史 (n=1,304)糖尿病患者，既往无心梗史 (n=890)非糖尿病患者，既往有心梗史 (n=69)糖尿病患者，既往有心梗史 (n=169)生存率(%)年2型糖尿病既往无心梗患者和非糖尿病既往有心梗患者风险相似OASIS研究: 总体死亡率3 6 9 12 15 18 21 24 0.250.200.

2、150.100.050.0月 事件率RR = 2.88 (2.37-3.49)RR=1.99 (1.52-2.60)RR=1.71 (1.44-2.04)RR=1.00Malmberg K, et al. Circulation 2000;102:10141019.Diabetes/CVD +, (n = 1148)No Diabetes/CVD +, (n = 3503)Diabetes/CVD -, (n = 569)No Diabetes/CVD -, (n = 2796)Framingham Heart Study 30年随访：伴有糖尿病的患者CVD事件 (年龄 35-64)10920

3、119638193*300246810年龄调整的年度发生率/1,000MenWomen总的心血管病冠心病心衰间歇性跛行中风风险比P0.001 for all values except *P0.05.Wilson PWF, Kannel WB. In: Hyperglycemia, Diabetes and Vascular Disease.Ruderman N et al, eds. Oxford; 1992.三分之二的糖尿病患者死于心血管并发症Wenying Yang，et al. N Engl J Med 2010;362:1090-101.Adapted from Alexander

4、CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28. 中国的糖尿病的患病率已经达到了9.7%糖尿病患者中，大血管并发症包括冠心病，卒中，外周血管病是致残和死亡的主要原因。67%冠心病，卒中和外周血管病其它糖尿病患者的死亡原因糖尿病患者多合并其它的危险因素糖尿病(8.7%)血脂异常 (35.6%)高血压(27.6%)NHANES III = The Third National Health and Nutrition Examination Survey.* Estimates based on application of age- and sex-spec

5、ific prevalence estimates for each condition from the NHANES III data to the Kaiser Permanente membership to simulate full ascertainment. Selby JV et al. Am J Manag Care. 2004;10:163170. 超过70%的糖尿病患者合并血脂异常0.88(0.79-0.99)0.90(0.73-0.11)0.94(0.80-0.10)0.84(0.71-0.00)1.11(0.81-0.51)0.65(0.36-0.18)0.75(0

6、.60-0.93) UKPDS单纯控制血糖减少大血管并发症有限调脂治疗在以降低心血管事件为核心的治疗策略中必不可少Ray KK et al. Lancet 2009;373:1765-72.Cholesterol Treatment Trialists Collaboratorstrials . Lancet 2008; 371: 11725Turnbull F.Arch Intern Med 2005; 165: 141019. 糖尿病患者减少大血管并发症的治疗方法 糖尿病患者血脂谱异常特点. .调脂治疗策略14926111213921*34*19*01020304050男性，无糖尿病男性，

7、有糖尿病TC260TG235VLDL-C40LDL-C190HDL-C31发生率(%)*P0.05.LRC approximate 90th percentile age- and sex-matched values, except for HDL-C (10th percentile).Adapted from Garg A, Grundy SM. Diabetes Care. 1990;13:153-169.男性2型糖尿病患者异常脂质水平21831161024381525*17*01020304050女性，无糖尿病女性，有糖尿病TC275TG200VLDL-C35LDL-C190HDL-

8、C41发生率(%)*P0.05.LRC approximate 90th percentile age- and sex-matched values, except for HDL-C (10th percentile).Adapted from Garg A, Grundy SM. Diabetes Care. 1990;13:153-169.女性2型糖尿病患者异常脂质水平中国糖尿病患者血脂情况，LDL-C并不明显增加指标正常糖耐量单纯IFG单纯IGTIFG+IGT既往未诊断DM既往诊断DM 男性（N=18,419）平均HDL-C 48.5 47.1 48.9 45.6 48.1 44.5

9、平均LDL-C 101.2 108.5 108.5 112.5 112.1 109.7平均TG 141.7 176.5 176.5 204.3 198.6 172.4 女性（N= 27,820）平均HDL-C 52.4 51.4 52.0 50.6 51.4 51.4平均LDL-C 99.8 113.0 112.0 117.4 113.8 115.8平均TG 113.6 140.9 154.6 166.2 172.9 174.6Wenying Yang，et al. N Engl J Med 2010;362:1090-101.中国11省，46,239 例患者现况调查糖尿病患者的血脂异常特点升

10、高降低甘油三酯小而致密的LDLHDLCLDL-C正常或增高最常见：TC与TG水平都显著增高较多见：高TG合并低HDL-C,LDL-C正常中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.2型糖尿病患者血脂异常的形成机制Krauss RM. Diabetes Care. 2004;27:1496-1504.TG poolHighLowSmaller VLDLIDLLarger VLDLLarge LDLSmall LDLHDL Smaller HDLRemnants Smaller LDLLPLLPLLPLLPL/HLCETPTGHLLDLR6070

11、8090100110120130140中等严重LDL-C1020304050中等严重sd LDL-C405060708090100中等严重大LDL-Cmg/dlmg/dlmg/dlShinji Koba et al. J Atheroscler Thromb,2008;15:250-260.严重冠状动脉粥样硬化：左主干狭窄超过50%，单支或多支血管狭窄超过75% p0.0083sdLDL-C：小而致密低密度脂蛋白胆固醇sdLDL-C水平与严重稳定性冠心病明显相关严重冠脉粥样硬化患者sdLDL增加明显更易被氧化体积变小，更易通过血管壁进入内皮下ApoB 结构改变，导致与肝脏上LDL受体亲和力下降

12、，循环中滞留时间延长小而密LDL具有更强的致动脉粥样硬化能力Austin MA et al. Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171.HDL-C的降低是心血管事件强的预测因子HDL-C 值（mg/dl）Q137Q237- 42Q342- 47Q447-55Q55502468105年主要心血管事件发生率Bater P et al. N Engl J Med 2007;357(13):1301-1310他汀治疗3个月，2188例患者LDL-C70mg/dl(平均57.8mg/dl），TG 平均126.3mg/dlHDL相关因素更能预测事件的发生Drexel H. Athe

13、rosclerosis 2010; 208 :484489HR(95%CI) P值 1.09 (0.44-0.77)0.72 (0.52-1.01) 0.75 (0.53-1.07) 0.0010.0570.110HDL相关因素 LDL相关因素 1.08 (0.81-1.46) =0.5912型糖尿病空腹血糖受损空腹血糖正常 1.09 (0.83-1.44) =0.5401.06 (0.91-1.24) =0.4550 血糖异常人群491例应用他汀的冠心病患者（211例IFG, 116例T2DM）。平均观察5.6年，记录基线的血脂水平和观察期的心脏事件。HR代表HDL或LDL

14、相关因素每改变1个标准差，心血管事件风险的变化。空腹血糖受损2型糖尿病空腹血糖正常2011 ACC糖尿病患者HDL-C变化和心血管事件的关系研究设计：观察性队列研究30,067例2004年以前诊断的2型糖尿病患者2001-2006年进行HDL-C检测，6-24个月后第二次检测随访：从第二次HDL-C检测直到2009年研究终点：HDL-C变化与随访期导致住院的心血管事件*发生的关系*冠心病、缺血/出血性卒中、其它急性未明确分型的脑血管病Nichols GA. Change in HDL Cholesterol and Risk of Subsequent Cardiovascular Hospi

15、talization Among Patients with Type 2 Diabetes. Present at 2011 ACCHazard Ratio (95% CI)P valueHazard Ratio (95% CI)P valueHDL-C Remained +/-6.4 mg/dl1.00-1.00-HDL-C Decreased -6.5 mg/dl1.33(1.21 1.46) 6.5 mg/dl0.91(0.84 0.98)0.0180.90(0.83 0.98)0.0162011 ACC糖尿病患者HDL-C变化和心血管事件的关系无协变量全部调整后Nichols GA.

16、 Change in HDL Cholesterol and Risk of Subsequent Cardiovascular Hospitalization Among Patients with Type 2 Diabetes. Present at 2011 ACC2011 ACC糖尿病患者HDL-C变化和心血管事件的关系Hazard Ratio (95% CI)P valueHazard Ratio (95% CI)P valueBaseline HDL-C (per 5 mg/dl)0.91(0.90 0.92)0.00010.93 (0.92 0.95)0.0001Change

17、in HDL-C (per 5 mg/dl)0.92(0.89 0.94)0.00010.95(0.93 0.97)0.0001无协变量全部调整后Nichols GA. Change in HDL Cholesterol and Risk of Subsequent Cardiovascular Hospitalization Among Patients with Type 2 Diabetes. Present at 2011 ACC基线的HDL-C是独立的危险因素，并且与糖尿病患者的CVD住院负相关HDL-C降低是糖尿病患者因CVD住院的独立危险因素HDL-C 升高是一个独立的因素可以减

18、少糖尿病患者因CVD住院的风险2011 ACC糖尿病患者HDL-C变化和心血管事件的关系Nichols GA. Change in HDL Cholesterol and Risk of Subsequent Cardiovascular Hospitalization Among Patients with Type 2 Diabetes. Present at 2011 ACC. 糖尿病患者减少大血管并发症的治疗方法 糖尿病患者血脂谱异常特点. .调脂治疗策略糖尿病患者调脂治疗策略调脂药物种类的选择调脂治疗目标联合治疗长期治疗不同种类调脂药物对糖尿病患者事件的影响不同调脂药物对血脂谱的作用

19、特点类别 降脂疗效安全性他汀类 LDL-C明显 TG HDL-C耐受性良好肝脏转氨酶升高肌病贝特类 TG明显 HDL-C肌病(吉非罗齐)烟酸 TG HDL-C明显颜面潮红高血糖高尿酸上消化道不适胆酸螯合剂 LDL-C胃肠不适，便秘胆固醇吸收抑制剂(依折麦布) 与他汀合用 LDL-C明显 良好普罗布考 LDL-C HDL-C恶心、腹泻最严重为QT间期延长n-3脂肪酸 TG HDL-C消化道症状转氨酶或CK轻度增高贝特类降脂药物的循证证据2531例以低HDL-C为主要血脂异常的男性冠心病患者，其中627例糖尿病患者吉非贝齐（1200mg/日）vs.安慰剂随访5年，心血管事件VA-HIT：美国退伍军

20、人管理局HDL-C干预试验(吉非贝齐）NS = nonsignificant. Rubins HB, et al. N Engl J Med. 1999;341:410-418.相对风险下降(%)非致死性心梗或冠心病死亡(P=.006)卒中 (NS)总死亡(NS)冠心病死亡(NS)非诺贝特(200 mg daily)n=4895终点:主要终点：5年随访期心血管死亡或非致死性心梗的联合发生率次要终点：心血管死亡、总死亡、卒中的发生FIELD: 非诺贝特干预糖尿病减少事件试验安慰剂n=49009795 例患者, 年龄 50-75 岁, 2型糖尿病患者 基线时无降脂治疗的适应症 (TC 116-25

21、1 mg/Dl)FIELD Study Investigators. Lancet 2005 :1849-61FIELD: 心血管获益Keech A, et al. Lancet. 2005;366:1849-1861. 11% 减少P=0.1624% 减少P=0.0111% 减少P=0.03521% 减少P=0.003冠心病事件*(主要终点)非致死性心梗总的心血管病事件(次要终点)冠脉血管重建冠心病死亡19% 增加P=0.22安慰剂非诺贝特*非致死性心梗和冠心病死亡冠心病事件，中风，心血管病死亡，血管重建5.902468101214事

22、件率 %贝特类药物: 2010 荟萃分析Saha SA.Int J Cardiol 2010;141:157-166共荟萃6个随机、安慰剂对照的研究，共11,590例2型糖尿病患者评价2型糖尿病患者贝特类药物对心血管事件的影响烟酸: 2010 荟萃分析7个研究, 5137 例患者与安慰剂比较：减少冠脉血管再次血管重建 (RR : 0.307 , 95% CI: 0.150-0.628; P = .001)减少非致死性心肌梗死 (RR: 0.719; 95% CI: 0.603-0.856; P = .000)减少卒中和TIA (RR: 0.759; 95%CI: 0.613-0.940; P

23、= .012) 未明显的减少心源性死亡 (RR: 0.883; 95% CI: 0.773-1.008; p= 0.066)不能减少全因死亡(RR: 0.918; 95% CI: 0.821-1.026;p=0.132) J CARDIOVASC PHARMACOL THER June 2010 vol. 15 no. 2 158-166 他汀在糖尿病患者中的作用Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators* Lancet 2008; 371: 1172518686例糖尿病患者的荟萃分析，应用他汀LDL-C下降1mmol/l事件变化情况

24、： 事件相对危险度P值主要冠脉事件0.7840岁1个CVD危险因素无论血脂水平糖尿病,无CVD,年龄40岁生活方式干预后LDL-C100mg/dl多种危险因素他汀American Diabetes Association. Diabetes Care.2011;34:S11-S61.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.各国指南均把他汀作为糖尿病患者首选治疗药物他汀为首选药物只有当TG5.65mmol/l(500mg/dl)时首选贝特中国成人血脂指南糖尿病患者调脂治疗策略调脂药物种类的选择调脂治疗目标联合治疗长期治疗中国成人血脂指南对糖

25、尿病调脂建议LDL-C为首要治疗目标 无冠心病:LDL-C2.59mmol/l(100mg/dl) 合并心血管病: LDL-C2.07mmol/l(80mg/dl),或较基线降低30-40% 无心血管病且基线 LDL-C2.59mmol/l(100mg/dl):结合临床判断是否用降LDL-C药物 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.ADA糖尿病临床实践建议 2011ADA建议: 成人血糖、血压、血脂控制A1C7.0%*血压130/80 mmHg脂质LDL-C100 mg/dl (2.6 mmol/l)*更严格或宽松的血糖目标对某些个体

26、可能是合适的。应该根据患者的糖尿病病程、年龄/预期寿命、共患病情况、已知CVD或终末期微血管并发症、无意思低血糖和个人特征制订个体化目标。基于患者特征和对治疗反应，个体化、更高或更低的收缩压目标值可能是合适的。伴有明显CVD的个体，LDL-C水平目标值更低，70 mg/dl (1.8 mmol/l), 使用大剂量他汀治疗是一种选择。ADA. VI. Prevention, Management of Complications. Diabetes Care 2011;34(suppl 1):S31. Table 12.ADA建议：脂代谢紊乱/脂质管理筛查大多数成年患者至少每年测定空腹脂质一次伴

27、有低风险脂质水平的成人 (LDL-C 50 mg/dl, TG 100 mg/dl，考虑在生活方式干预基础上加用他汀治疗在伴有多个 CVD 风险因子的患者，考虑在生活方式干预基础上加用他汀治疗ADA. VI. Prevention, Management of Complications. Diabetes Care 2011;34(suppl 1):S29.ADA建议：脂代谢紊乱/脂质管理治疗建议和目标 (4)对没有显性 CVD 个体LDL-C的首要目标值是 100 mg/dl (2.6 mmol/l) (A)对伴有显性 CVD 个体LDL-C目标值更低， 70 mg/dl (1.8 mmo

28、l/l)，使用大剂量他汀是一种选择 (B)ADA. VI. Prevention, Management of Complications. Diabetes Care 2011;34(suppl 1):S29.ADA建议：脂代谢紊乱/脂质管理治疗建议和目标 (5)若使用最大耐受剂量他汀治疗仍未达标更改治疗目标为：使LDL-C从基线水平减少 3040% (A)男性TG水平 40 mg/dl (1.0 mmol/l)，女性HDL-C 50 mg/dl (1.3 mmol/l)是合适的以降低LDL-C为目标的他汀治疗为优先选择 (C)ADA. VI. Prevention, Management

29、of Complications. Diabetes Care 2011;34(suppl 1):S29.ADA建议：脂代谢紊乱/脂质管理治疗建议和目标 (6)若使用最大耐受剂量他汀治疗仍未达标可考虑联合使用他汀和其他调脂药物以达到目标在针对CVD结局或安全性的研究中尚未被评估 (E)妊娠期禁用他汀治疗ADA. VI. Prevention, Management of Complications. Diabetes Care 2011;34(suppl 1):S29.ADA建议：脂代谢紊乱/脂质管理糖尿病患者调脂治疗策略调脂药物种类的选择调脂治疗目标联合治疗长期治疗干预方式：5518例患者开

30、放标签接受辛伐他汀20-40mg/日的治疗2765 随机接受非诺贝特54-160mg/日（剂量根据eGCR水平调整）2753 随机接受安慰剂入选患者的血脂水平：60 LDL-C 180 mg/dlHDL-C 55 mg/dl 女性/黑人; 50 mg/dl 其它TG 750 mg/dl 未经治疗; 3X ULN52 (1.9%)40 (1.5%)0.21ALT 出现过 5X ULN16 (0.6%)6 (0.2%)0.03CK 出现过 5X ULN51 (1.9%)59 (2.2%)0.43CK 出现过 10X ULN10 (0.4%)9 (0.3%)0.83血清肌酐增高 女性出现过 1.5 mg/dl 235 (27.9%) 157 (18.7%) 0.001698 (36.7%) 350 (18.5%) 300 mg/g)289 (10.5%) 337 (12.3%) 0.03男性出现过 1.3 mg/dlACCORD STUDY GROUP.N Engl J Me