恶性肿瘤化学治疗总论课件

1、 恶性肿瘤化学 治疗总论 杨 谨 2014-3-11 2021/6/201 恶性肿瘤化学 什么是肿瘤？肿瘤是指生物机体内的正常细胞在众多因素的长期作用下发生了质的改变，从而具有过度增殖的能力而形成的。2021/6/202什么是肿瘤？2021/6/2022021/6/2032021/6/2032021/6/2042021/6/204内容化疗概念、发展简史和现状1细胞周期与肿瘤增殖细胞动力学2抗癌药物分类及作用机制3化疗的基本策略4化疗不良反应、适应症和禁忌症52021/6/205内容化疗概念、发展简史和现状1细胞周期与肿瘤增殖细胞动力学2食管癌右颈部淋巴结转移化疗前化疗后2021/6/206食管

2、癌右颈部化疗前化疗后2021/6/206肿瘤化疗概念采用化学药品(天然/人工合成)治疗肿瘤 。与手术、放疗、生物治疗共同构成肿瘤四大治疗手段，是综合治疗中不可或缺的重要手段 。2021/6/207肿瘤化疗概念采用化学药品(天然/人工合成)治疗肿瘤 。202肿瘤化疗的发展简史第一个里程碑 1942年Gilman和Philips用氮芥治疗淋巴瘤第二个里程碑 1957年Arnold合成CTX，Duschinsky合成5-Fu并临床应用成功第三个里程碑 20世纪70年代适应症广、疗效高的化疗药如ADM、C-DDP合成成功第四个里程碑 20世纪90年代全新作用机制的抗癌药如Taxol、CPT11的问世第

3、五个里程碑 分子靶向药物的应用2021/6/208肿瘤化疗的发展简史第一个里程碑2021/6/208我国自行研制抗肿瘤新药烷化剂：氮甲(N-甲酰融肉瘤素)、硝卡芥(AT-1258)、甲氧 芳芥（3P）抗生素：平阳霉素、博安霉素植物碱：三尖杉碱（HRT）、高三尖杉酯碱（HHRT）、 喜树碱（CPT）、羟喜树碱（HCPT）、靛玉红、 -榄香烯、鸦胆子素维甲酸制剂、三氧化二砷肿瘤血管内皮抑制素（Endostatin）辅助中药：康莱特、猪苓多糖、贞芪扶正、人参皂甙（Rg3）2021/6/209我国自行研制抗肿瘤新药烷化剂：氮甲(N-甲酰融肉瘤素)、硝卡肿瘤化学治疗的水平世界卫生组织划分为4个级别： 可

4、以根治的肿瘤( 治愈率30%)少数病人可以治愈的肿瘤( 治愈率30%）少数可治愈(治愈率30%)姑息疗效配合手术/放疗滋养细胞肿瘤急性淋巴细胞白血病肾癌乳腺癌睾丸生殖细胞肿瘤成人急性淋巴细胞白血病黑色素瘤大肠癌霍奇金淋巴瘤骨肉瘤子宫内膜癌骨肉瘤Buikitt淋巴瘤小细胞肺癌前列腺癌软组织肉瘤大细胞淋巴瘤乳腺癌慢性白血病非小细胞肺癌儿童急性淋巴细胞白血病部分卵巢癌多发性骨髓瘤视网膜母细胞瘤儿童神经母细胞瘤肝癌(动脉化疗)头颈部癌神经母细胞瘤Wilms瘤胃肠道癌2021/6/2011肿瘤化学治疗的水平分类可根治少数可治愈姑息配合手术滋养细胞2021/6/20122021/6/20122021/6/

5、20132021/6/2013综合治疗的组成方式和范例2021/6/2014综合治疗的组成方式和范例2021/6/2014化疗分类新辅助化疗:在手术/放疗前先用化疗，进一步行手术/放疗辅助化疗:传统手术/放疗后，以减少肿瘤复发/转移诱导化疗:多适用于造血系统肿瘤抢救性化疗：针对诱导化疗失败的患者-更换化疗方案姑息性化疗：晚期患者减轻症状/延长生命根治性化疗：局部化疗：2021/6/2015化疗分类新辅助化疗:2021/6/20152021/6/20162021/6/20162021/6/20172021/6/2017图1图2图1：肝癌介入前CT见肝右叶巨块型肝癌，约16X12厘米。图2：肝癌介

6、入后药物分布良好，边沿连续，无活癌灶。2021/6/2018图1图2图1：肝癌介入前CT见肝右叶巨块型肝癌，约16X122021/6/20192021/6/2019肿瘤细胞与正常细胞的区别：肿瘤细胞 正常细胞 细胞形态通常比相应正常细胞大多形性，核质比增大，染色加深，核仁明显，出现巨核、双核、多核或奇异形的核，核内染色质呈粗颗粒状，分布不均，病理性核分裂相多见 接触抑制丧失多形性，大小不一大小形状均一生长因子等分泌表达的数量严重失调增大，甚至于1：1多为1：4或1：6癌基因与抑癌基因 严重失调2021/6/2020肿瘤细胞与正常细胞的区别：肿瘤细胞 正常细胞 细胞形态通常比肿瘤细胞动力学 肿瘤

7、不断增大是肿瘤细胞不断分裂增殖的结果，研究其变化规律即为肿瘤细胞动力学。2021/6/2021肿瘤细胞动力学 肿瘤不断增大是肿瘤细胞不断分裂肿瘤细胞动力学 细胞周期 细胞从上一次细胞分裂结束到下一次细胞分裂完成所经历的整个过程。主要包括两个时期：细胞分裂期（M期）和分裂间期（G1、S、G2)。2021/6/2022肿瘤细胞动力学 细胞周期 2021/6/2022肿瘤细胞动力学肿瘤细胞的增殖周期: 分为G1、S、G2、M四个时期，M期结束后，子细胞可以再继续进行增殖而进入G1期，也可以进入暂时静止状态的G0期，或者成为无增殖能力的细胞肿瘤是生物体细胞正常生长失去控制的结果。肿瘤细胞增长速度的快慢

8、与细胞增殖比率的大小、增殖周期的长短，以及细胞失去的数量多少有关。不同肿瘤组织细胞群之间的比例随着肿瘤的病理类型、生长快慢而不同，主要包括以下几种细胞群： 2021/6/2023肿瘤细胞动力学肿瘤细胞的增殖周期:2021/6/2023肿瘤细胞动力学增殖细胞群 在肿瘤中处于不间断增殖状态，与肿瘤增长直接有关。 对抗肿瘤药物敏感，化疗容易起到控制作用。 2021/6/2024肿瘤细胞动力学增殖细胞群2021/6/2024肿瘤细胞动力学不增殖的细胞群 这些细胞不再返回增殖周期，而通过分化、衰老直至死亡。化疗对这类细胞关系不大。 2021/6/2025肿瘤细胞动力学不增殖的细胞群2021/6/2025

9、肿瘤细胞动力学暂时不增殖的细胞群包括延长了的G1期或G0期细胞，肿瘤细胞在G0期时，生长代谢不活跃，对药物不敏感，化疗不易获得成功,是肿瘤复发的根源。 2021/6/2026肿瘤细胞动力学暂时不增殖的细胞群2021/6/2026肿瘤细胞动力学1级细胞动力学与0级细胞动力学1级细胞动力学 在特定的化疗药物作用下，单位时间内肿瘤细胞按比例消失。0级细胞动力学 在特定的化疗药物作用下，单位时间内肿瘤细胞按一定的数量消失。 化疗药物对肿瘤细胞的杀伤遵循一级动力学规律，即一定剂量的药物只能按对数级别杀伤一定比例的肿瘤细胞，增加药物剂量只增加其杀伤的比例。 2021/6/2027肿瘤细胞动力学1级细胞动力

10、学与0级细胞动力学2021/6/2剂量强度概念每周药物按体表面积每平方米的剂量（mg/m2/wk）而不考虑给药途径。 即单位时间内给予患者的抗肿瘤药物的剂量。某些肿瘤化疗的疗效与单位时间内药物的剂量密切相关，并与患者的远期生存相关。针对恶性淋巴瘤、乳腺癌和睾丸生殖细胞肿瘤等大多数对化疗敏感的肿瘤，剂量反应曲线呈线性关系，剂量愈高疗效愈好，这是高剂量化疗和造血干细胞移植的理论基础。2021/6/2028剂量强度概念每周药物按体表面积每平方米的剂量（mg/m2/w实体瘤生长特点肿瘤的生长符合Compertiziam曲线, 即在肿瘤生长的初始阶段, 肿瘤细胞增殖速度较快, 达到一定体积后, 肿瘤细胞

11、增殖速度减慢, 这与细胞增殖与调控、细胞凋亡及组织和细胞几何形态有关。 实体肿瘤中很多细胞处于G0期, 并不处于增殖期，这些细胞对大剂量化疗并不敏感，故提高化疗剂量并不能杀死这些细胞。在常规化疗间歇期，这些细胞重新回到循环周期中，因此只能通过反复化疗和剂量密集化疗来杀死这些细胞2021/6/2029实体瘤生长特点2021/6/2029剂量密集假说 Norton及Simon提出：化疗后肿瘤体积的衰减与肿瘤细胞的生长速度成正比，即当肿瘤组织相对较小时，对数杀伤作用相对较大。在化疗间期，由于肿瘤缩小，其再生速度也越快，更多的G0期进入增殖期。通过缩短化疗间隔时间，增加给药的频度，以达到更大程度的细胞

12、杀伤作用CALGB9741研究比较剂量密集TAC方案(Taxol +ADM +CTX)与常规TAC方案辅助治疗乳腺癌的结果，显示与3周给药的常规方案相比，两周给药的剂量密集方案的无瘤生存率(DFS)与总生存率(OS)显著提高。2021/6/2030剂量密集假说 Norton及Simon提出：化疗后肿瘤体积的细胞周期与肿瘤治疗 在肿瘤化疗中，可以根据抗癌药物对细胞周期不同阶段的作用进行合理选择，同时注意给药时间和细胞周期的关系，以及对G0期细胞的杀灭和进行同步化的治疗，以期获得最理想的治疗效果。2021/6/2031细胞周期与肿瘤治疗2021/6/2031抗肿瘤药物的分类及作用机制抗肿瘤药物的作

13、用与细胞周期的关系分类细胞周期非特异性药物（CCNSC）：对整个细胞周期中的细胞均有杀伤作用。烷化剂：环磷酰胺、顺铂抗肿瘤抗生素：丝裂霉素、阿霉素硝基脲类：BCNU、CCNU其他：甲基卞肼、达卡巴嗪 细胞周期特异性与时相特异性药（CCSC）：只能杀伤处于某一细胞周期时相中的细胞M期特异性药物：长春碱类、紫杉醇G1期特异性药物：门冬酰胺酶G2期特异性药物：平阳霉素S期特异性药物：氟尿嘧啶、吉西他滨2021/6/2032抗肿瘤药物的分类及作用机制抗肿瘤药物的作用与细胞周期的关系抗癌药物的分类及作用机制按药物来源和作用机制烷化剂类药物：在体内能和细胞的蛋白质和核酸结合，与细胞中DNA或蛋白质中的氨基

14、、巯基、羟基和磷酸基作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA断裂，在下一次复制时，又可使碱基对错码，造成DNA结构和功能的损害，从而杀伤细胞，抑制癌细胞分裂。抗代谢类药物：与正常代谢物相似，可以竞争性结合正常代谢物的酶，使酶反应不能完成，从而阻断代谢过程，阻滞核酸合成，抑制肿瘤细胞的生长与增殖。2021/6/2033抗癌药物的分类及作用机制按药物来源和作用机制烷化剂类药物：抗癌药物的分类及作用机制抗生素类药物：它们可直接与DNA、RNA、蛋白质结合，抑制DNA、RNA、蛋白质的合成。植物来源类药物：（1）抑制细胞有丝分裂：长春碱类，喜树碱类。（2）干扰DNA拓扑异构酶，阻止DNA复制：VP

15、-16、VM-26，CPT-11，TPT。（3）抗微管剂，促进微管双聚体装配成微管，而后通过防止去多聚化过程而使微管稳定化，并可导致微管的排列异常及微管多发性星状体的产生：紫杉醇，多西紫杉醇。（4）抑制蛋白合成的起步阶段，并使该蛋白体分解：HHRT。2021/6/2034抗癌药物的分类及作用机制抗生素类药物：它们可直接与DNA、R抗癌药物的分类及作用机制激素类药物：通过改变体内激素环境，对特定的肿瘤发挥抑制生长作用。核酸类似物： 氟达拉滨：通过抑制核糖苷酸还原酶、DNA聚合酶，DNA引物酶、DNA连接酶的作用来抑制DNA合成；此外，还可整合入RNA，部分抑制RNA聚合酶活性，抑制RNA合成。

16、喷司他丁：抑制体内腺苷脱氨酶实现抗肿瘤作用。2021/6/2035抗癌药物的分类及作用机制激素类药物：通过改变体内激素环境，对抗癌药物的分类及作用机制按药物作用分子靶点分类 主要作用于DNA结构的药物：烷化剂（氮芥类、亚硝脲类、甲基磺酸脂类）；铂类化合物。主要影响核酸合成的药物：抗代谢类化疗药物多属此类，如： 二氢叶酸还原酶抑制剂 MTX 胸苷酸合成酶抑制剂 5-Fu、FT-207 嘌呤核苷酸合成酶抑制剂 6-MP、6-TG 核苷酸还原酶抑制剂 HU DNA多聚酶抑制剂 Ara-C、Cyclocytidine2021/6/2036抗癌药物的分类及作用机制按药物作用分子靶点分类 主要作用抗癌药物

17、的分类及作用机制主要作用于核酸转录的药物：选择性作用于DNA模板，抑制DNA依赖性RNA多聚酶，从而影响RNA合成的药物，如放线菌素D等。主要作用于微管蛋白合成的药物：如长春碱、长春新碱、紫杉醇、多西紫杉醇。其他：L-门冬酰胺酶、维A酸类化合物。2021/6/2037抗癌药物的分类及作用机制主要作用于核酸转录的药物：选择性作用靶向治疗 肿瘤靶向治疗是指以肿瘤细胞及其内部分子、周围环境中能够影响其生物学特性的其他因子为靶点，通过各种途径，借助对靶点有选择性亲和作用的物质为载体或手段，达到特异性杀伤肿瘤细胞的目的。 2021/6/2038靶向治疗 肿瘤靶向治疗是指以肿瘤细胞及其内部分子、周围Tex

18、tText2021/6/2039TextText2021/6/2039TKTKEGFR signal transduction in tumour cellsSurvival(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGene transcriptionMAPKProliferation/maturationChemotherapy /radiotherapyresistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG22021/6/2040TKTKEGFR signal transduction i2021/6/

19、20412021/6/20412021/6/20422021/6/20422021/6/20432021/6/2043索拉非尼治疗肝细胞癌疗效2021/6/2044索拉非尼治疗肝细胞癌疗效2021/6/20442021/6/20452021/6/2045肿瘤化疗的基本策略遵循细胞增殖动力学规律从抗肿瘤药物作用机制考虑注意剂量强度和剂量密度从药物的毒性考虑注意给药方法和给药途径注意给药个体化克服耐药2021/6/2046肿瘤化疗的基本策略遵循细胞增殖动力学规律2021/6/204联合用药 联合用药的原理 肿瘤具有异质性，或者叫不均一性，因此单一药物往往只能杀灭部分肿瘤细胞，并且任何时间内，癌细胞

20、群中的细胞分别处于不同的时相中，因此，联合应用不同作用机制的药物，有助于更快速的杀灭不同基因型，不同时相的肿瘤细胞，减少耐药的发生，从而提高疗效。一2021/6/2047联合用药 联合用药的原理 2021/6/2047联合用药基本原则:单药有效、协同、顺序、低毒应为单药应用有效的药物。只有在已知有增效作用，并且不增加毒性的情况下，方可选择单用无效的药物。各种药物之间的作用机制及作用与细胞周期时相各异，药物之间有或可能有互相增效作用。毒性作用的靶器官不同，或者虽然作用于同一靶器官，但是作用的时间不同。各种药物之间无交叉耐药性。 2021/6/2048联合用药基本原则:单药有效、协同、顺序、低毒2

21、021/6/2抗癌药的代谢动力学 给药途径与吸收 血管外给药：口服，肌内注射。最常见，但生物利用度低，同时药物进入血液循环的时间有不同程度的延迟。 血管内给药：静脉注射，动脉给药。快速静脉注射途径没有药物的延迟吸收和生物利用度问题。动脉注射危险性相对增大，仅严格选择部分肝癌和胃癌等实质器官肿瘤病人。2021/6/2049抗癌药的代谢动力学 给药途径与吸收2021/6/2049抗癌药的代谢动力学化疗药物的分布 抗肿瘤药物吸收进入血液循环系统后，迅速再分布到人体各组织中，除局部给药外，到达时肿瘤区域的药物剂量很低。2021/6/2050抗癌药的代谢动力学化疗药物的分布2021/6/2050抗癌药的

22、代谢动力学化疗药物的代谢与排泄 肝脏是药物的主要代谢器官，体内循环的药物流经肝脏时经过各种酶的催化，大多转变为无活性的代谢物，但有少部分转化为活性更强的物质。经肝脏解毒的而生成的药物的代谢物主要在肾脏排泄，其次是通过胆汁从粪便排出。 2021/6/2051抗癌药的代谢动力学化疗药物的代谢与排泄2021/6/2051抗癌药物的常见毒副反应近期反应远期反应局部反应全身反应2021/6/2052抗癌药物的常见毒副反应近期反应远期反应局部反应全身反应202常见化疗药物近期毒副反应及相应处理 局部刺激：化疗药物如不慎渗入皮下或穿破血管，可引起局部组织发炎、红肿、疼痛甚至坏死。化疗药大多需长期反复注射，因

23、此宜早保护好静脉,临床建议PICC置管保护外周血管以免发生静脉栓塞刺激性强的化疗药若外渗至皮下可引起红肿或溃烂,若万一发生渗漏至血管外，可用利多卡因+生理盐水局部封闭或冷敷或中药外敷。2021/6/2053常见化疗药物近期毒副反应及相应处理 局部刺激：化疗药物如常见化疗药物近期毒副反应及相应处理外周神经毒性：为剂量相关的、蓄积的、可逆转的外周神经毒性，表现为感觉迟钝、异常，伴或不伴痛性痉挛，遇冷加重，偶可见急性喉痉挛，一般在用药后几小时内出现，多发生于遇冷时，表现为主观感觉呼吸吞咽困难，但没有任何呼吸道梗阻的证据（缺氧，喉痉挛，支气管痉挛）。常见于：奥沙利铂。可用热毛巾盖于口鼻处。此种情况下应

24、避免接触冷水，冷空气，避免喝冷饮进冷食。2021/6/2054常见化疗药物近期毒副反应及相应处理外周神经毒性：为剂量相关的常见化疗药物近期毒副反应及相应处理手足综合征：常见于：CAP。表现为手足部麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑、脱屑、水泡或严重的指（趾）沟炎。加强手足的护理。2021/6/2055常见化疗药物近期毒副反应及相应处理手足综合征：常见于：CAP常见化疗药物近期毒副反应及相应处理脱发：多数抗癌药都能引起程度不等的脱发，其中以阿霉素、足叶乙甙等最严重，停止化疗后 ，头发仍可再生长。重在开导患者，减轻其对脱发的恐惧。2021/6/2056常见化疗药物近期

25、毒副反应及相应处理脱发：多数抗癌药都能引起程常见化疗药物近期毒副反应及相应处理骨髓抑制：各种造血细胞经化疗后细胞数减少的机会取决于其生命半衰期的长短。血小板及白细胞的半衰期较短，易发生减少。多见于：紫杉类、吉西他滨等。粒缺性发热：III-IV度骨髓抑制可导致粒缺性发热、继发细菌真菌感染，重者危及生命。化疗后给予粒细胞集落刺激因子积极预防重度骨髓抑制，一旦发生应积极抗生素、抗真菌治疗，急查血常规、血培养等对症处理。2021/6/2057常见化疗药物近期毒副反应及相应处理骨髓抑制：各种造血细胞经化常见化疗药物近期毒副反应及相应处理胃肠道反应：如食欲不振、恶心呕吐、腹痛腹泻、便秘等。密切注意水电解质

26、平衡，及时对症处理。延迟性腹泻：出现第一次稀便的平均时间在用药后第5天，如不用止泻药，50%以上患者出现III、IV度腹泻用药，甚至威胁生命。常见于：CPT-11。2021/6/2058常见化疗药物近期毒副反应及相应处理胃肠道反应：如食欲不振、恶过敏反应：最常见的是博莱霉素，左门冬酸氨酶和泰素。出现寒战、高热、休克、甚至死亡。用药前给予扑热息痛预防发热、地塞米松、苯海拉明及H2受体拮抗剂；第一次注射时可先用小剂量作试验性注射，并严密观察体温、血压，及时发现及时处理避免引起严重后果。常见化疗药物近期毒副反应及相应处理2021/6/2059过敏反应：最常见的是博莱霉素，左门冬酸氨酶和泰素。出现寒战

27、、常见化疗药物近期毒副反应及相应处理心脏损害：心肌退行性变；心肌缺血。常见于：蒽环类、曲妥珠单抗。左图：心肌纤维化，坏死； 右图：心肌急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5年后心肌变化（尸检细胞空泡化）2021/6/2060常见化疗药物近期毒副反应及相应处理心脏损害：心肌退行性变；心2021/6/20612021/6/2061蒽环类药物是血液肿瘤和实体肿瘤的基石类药物急性髓细胞白血病急性淋巴细胞白血病霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤乳腺癌胃癌骨肉瘤软组织肉瘤卵巢癌 治疗血液肿瘤和实体肿瘤的蒽环类药物 柔红霉素（DNR）去甲氧柔红霉素（IDA）盐酸阿霉素（ADM)表阿霉素（EPI）阿克拉霉素（ACM）米

28、托蒽醌（MIT）吡喃阿霉素（THP）脂质体阿霉素脂质体柔红霉素脂质体去甲氧柔红霉素2021/6/2062蒽环类药物是血液肿瘤和实体肿瘤的基石类药物急性髓细胞白血病 蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1次应用时就有可能出现Circulation 1997; 96:2641-2648.J Am Soc Echocardiogr 2007; 20:1351-1358.蒽环类药物心脏毒性 蒽环类药物治疗后前几年中，超过50%患者发生后负荷增加或收缩能力下降。大多数患者在蒽环类给药后很快发生了心脏损害,而且随着时间的延长

29、损害越明显,呈进展性与不可逆性。J Clin Oncol 2005;23(12):2629-2636.N Engl J Med 1991;324(12):808-815. 2021/6/2063蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关Circ蒽环类药物心脏毒性分类慢性蒽环类药物心脏毒性急性迟发性在给药后的几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱(心电图变化)和心律失常，极少数表现心包炎和急性左心衰在化疗的1年内发生（剂量相关），表现为左心室功能障碍，最终可导致心衰在化疗后数年发生（药物累计剂量和用药次数相关），可表现心衰、心肌病及心律失常等Drugs 2005; 65: 1005-

30、1024.2021/6/2064蒽环类药物心脏毒性分类慢性蒽环类药物心脏毒性急性迟发性在给药蒽环类药物的最大累积剂量蒽环类药物推荐最大累积剂量阿霉素（ADM）550 mg/m2（放射治疗或合并用药， 350-400 mg/m2）表阿霉素（EPI）900-1000 mg/m2（用过ADM， 800 mg/m2）吡喃阿霉素（THP）950 mg/m2柔红霉素（DNR）550 mg/m2去甲氧柔红霉素（IDA）290 mg/m2阿克拉霉素（ACM）2000 mg（ 用过ADM 800 mg ）米托蒽醌（MIT）160 mg/m2（用过ADM等药物， 120 mg/m2 ）Expert Opin. P

31、harmacother. 2007; 8:1039-1058.2021/6/2065蒽环类药物的最大累积剂量蒽环类药物推荐最大累积剂量阿霉素（A阿霉素累积剂量与心衰发生的关系阿霉素累积剂量心衰发生率Von Hoff DDSwain SM400 mg/m23 %5 %550 mg/m27 %26 %700 mg/m218 %48 %Ann. Intern. Med. 1979; 91:710-717.Cancer 2003; 97:2869-2879.2021/6/2066阿霉素累积剂量与心衰发生的关系阿霉素累积剂量心衰发生率Von蒽环类药物剂量换算表蒽环类药物转换系数5%发生心脏毒性的蒽环累积

32、剂量阿霉素表阿霉素柔红霉素去甲氧柔红霉素米托蒽醌10.50.522.2450 mg/m2900 mg/m2935 mg/m2225 mg/m2200 mg/m2Semin Oncol 2001; 28 (4 Suppl12):2-7.2021/6/2067蒽环类药物剂量换算表蒽环类药物转换系数5%发生心脏毒性的蒽环蒽环类药物心脏毒性监测方法方法优点缺点超声心动图显示心脏形态和功能；病人不需接触电离辐射；组织多普勒对监测心脏收缩舒张功能更敏感LVEF检测费时，操作重复性差；LVEF对监测早期的临床前心脏病变不敏感；FS和LVEF受前后负荷影响放射性核素心室显像术（MUGA） 很好地评估射血分数；

33、可评估局部室壁的运动和舒张功能 侵入性的病人接触辐射，影响其重复性；低空间分辨率；不能显示瓣膜功能；LVEF对监测早期的临床前心脏病变不敏感 负荷超声心动图可检测出静息状态下掩藏的心脏异常 非常规应用生化标记肌钙蛋白是监测心肌损伤的高特异性和敏感性的标记物；是潜在的有效的筛查工具关于临床价值的数据比较有限磁共振成像 （MRI） 评估心肌功能与损伤的有价值的工具 价格因素限制其应用 CT图像质量与MRI相似 高辐射剂量，应用受限心内膜心肌活检提供心脏毒性的组织学证据有创伤；需专家操作并解释结果；只能检测小样本的心肌组织 ；在中国不适合进行Annals of Oncology 2009; 20:

34、816827.2021/6/2068蒽环类药物心脏毒性监测方法方法优点缺点超声心动图显示心脏形态预防蒽环心脏毒性 右丙亚胺可有效预防蒽环心脏毒性减少蒽环心脏毒性 （1）限制蒽环类药物累积剂量 （2）改变给药方法 （3）使用脂质体蒽环类药物2021/6/2069预防蒽环心脏毒性2021/6/2069常见化疗药物近期毒副反应及相应处理呼吸系统损害：过敏性肺炎；肺纤维化。常见于：吉非替尼。CT：两肺间质性炎症；两侧胸水，致两肺膨胀不良；局部心包增厚右图为右肺腺癌IV期患者口服吉非替尼靶向治疗2月后肺部影像学表现2021/6/2070常见化疗药物近期毒副反应及相应处理呼吸系统损害：过敏性肺炎；肝脏损害

35、：短暂性转氨酶升高；肝坏死、胆汁淤积；肝纤维化泌尿系统损害：出血性膀胱炎；肾脏损害。多见于：顺铂。神经系统损害：外周神经损伤；耳鸣、听力减退。常见于：长春碱类。常见化疗药物近期毒副反应及相应处理2021/6/2071肝脏损害：短暂性转氨酶升高；肝坏死、胆汁淤积；肝纤维化常见化长期不良反应 对生育能力的影响：生殖细胞分裂较快，易受化疗药物的影响。氮芥、CTX等烷化剂易引起男性睾丸萎缩、精子减少；使女性卵巢功能受损、子宫内膜增生低下。致癌性：目前临床使用部分抗癌药有一定的致癌性，并能抑制机体的免疫机制。抗癌药物的长期不良反应 2021/6/2072长期不良反应 抗癌药物的长期不良反应 2021/6

36、/2072化疗疗效评价标准 双径测量：指临床或影响学可测量两个直径。单径测量：仅可测一个径。2021/6/2073化疗疗效评价标准 双径测量：指临床或影响学可测量两个直径。2化疗疗效评价标准可测量病灶完全缓解CR 所有病灶完全消失，至少维持4周。部分缓解PR 双径可测病灶，各病灶最大垂径乘积之和缩小50%以上，最少维持4周；单径可测病灶，各病灶最大径之和减少50%以上，至少维持4周。2021/6/2074化疗疗效评价标准可测量病灶2021/6/2074化疗疗效评价标准无变化NC 双径可测病灶，各病灶最大垂径乘积之和缩小不足50%，或增大未超过25%，至少维持4周；单径可测病灶，各病灶最大径之和

37、缩小不足50%，或增大不超过25%，至少维持4周。至少经两周期治疗才能评价NC。进展PD 一个或多个病灶增大超过25%，或出现新病灶。新出现胸水、腹水，若细胞学找到癌细胞，应判定为PD。2021/6/2075化疗疗效评价标准无变化NC2021/6/2075化疗疗效评价标准可评价，不可测量病灶CR 所有病灶完全消失，至少维持4周。PR 肿瘤大小估计缩小50%以上，至少维持4周。NC 至少经2周期（6周）治疗后，病灶无明显变化，估计肿瘤缩小不足50%，或增大不超过25%。PD 出现新病灶，或估计肿瘤增加超过25%。2021/6/2076化疗疗效评价标准可评价，不可测量病灶2021/6/2076化疗

38、疗效评价标准骨转移病灶CR 溶骨性病灶消失，骨扫描回复正常，至少维持4周。PR 溶骨性病灶部分缩小、钙化或成骨性病灶密度减低，至少维持4周。NC 病灶无明显变化，至少在治疗开始后8周以上方可评价为NC；PD 出现新病灶，或原有骨病灶明显增大，但出现骨压缩、病理性骨折或骨质愈合不作为疗效评定的唯一依据。2021/6/2077化疗疗效评价标准骨转移病灶2021/6/2077抗癌药物的适应症和禁忌症 造血系统疾病 如白血病、恶性组织细胞瘤、多发性骨髓瘤、晚期恶性淋巴瘤等。化疗效果较好的实体瘤 如绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、精原细胞瘤、小细胞肺癌、卵巢肿瘤等。 化疗的适应症2021/6/2078抗癌药物

39、的适应症和禁忌症 化疗的适应症2021/6/2抗癌药物的适应症和禁忌症 实体瘤的手术切除和局部放疗后的辅助化疗或手术前的新辅助化疗。实体瘤已有广泛或远处转移，不适应手术切除和放疗者；实体瘤手术切除或放疗后复发、播散，可考虑姑息化疗。晚期肿瘤已有全身播散，但全身状况及各项检查尚允许化疗者。 化疗的适应症2021/6/2079抗癌药物的适应症和禁忌症 实体瘤的手术切除和局部放疗后的辅助抗癌药物的适应症和禁忌症 癌性体腔积液 包括胸腔，心包腔及腹腔采用腔内注射化疗药物，可使积液控制或消失。肿瘤并发症的化疗 如上腔静脉压迫综合征、呼吸道压迫、脑转移或脊髓压迫致颅内压增高等，可采用化疗缩小肿瘤，减轻症状

40、。 化疗的适应症2021/6/2080抗癌药物的适应症和禁忌症 癌性体腔积液 化疗的适应症20抗癌药物的适应症和禁忌症一般情况差、年老体弱、无法耐受化疗者。骨髓功能差、严重贫血、白细胞和血小板低于正常范围。肝肾功能严重异常无适宜者。严重心血管、肺功能障碍者。以往做过多程化疗、大面积放疗、高龄、骨髓转移、严重感染、肾上腺功能不全、有严重并发症等慎用或不用化疗。精神病病人不能合作治疗者。妊娠妇女，可先做人工流产或引产。过敏体质病人应慎用，对所用抗癌药物过敏者忌用。食管、胃肠道有穿孔倾向的病人。 化疗的禁忌症2021/6/2081抗癌药物的适应症和禁忌症一般情况差、年老体弱、无法耐受化疗者肿瘤化学治

41、疗的发展方向及展望新的作用机制的药物不断涌现细胞毒类药物继续发挥重要作用靶向治疗成为化疗的有力补充循证医学基础上的规范化治疗从“最大耐受性治疗”转化为以循证医学为指引的“最小有效性治疗”2021/6/2082肿瘤化学治疗的发展方向及展望新的作用机制的药物不断涌现202肿瘤化学治疗的发展方向及展望循证医学指导下的规范化和个体化治疗是未来发展方向转化性研究是推动肿瘤诊断和治疗进步的动力改变癌症治疗观念, 重视癌症幸存者是追求目标靶向治疗将是尚需深入研究的问题2021/6/2083肿瘤化学治疗的发展方向及展望循证医学指导下的规范化和个体化治杨谨 14731061332021/6/2084杨谨 147

42、31061332021/6/2谢谢2021/6/2085谢谢2021/6/2085病案讨论2021/6/2086病案讨论2021/6/2086 马，女，47 岁。 6年前(2003年10月)无意中发现右侧乳腺外上象限22cm大小包块，行包块活检术，冰冻病理提示为恶性，遂改行右乳腺癌改良根治术，术后病理(No.038438)：“右”乳腺单纯癌，腋下淋巴结(0/15)无转移，手术基底及乳头无癌转移；ER(-), PR(-), C-erbB-2(+)。思考：一期乳癌如何进行术后辅助治疗？2021/6/2087 马，女，47 岁。思考：一期乳癌如何进行术后辅助治术后化疗： 2003年11月-2004年

43、5月行6周期辅助化疗，具体方案为： FEC方案(CTX 0.8 d1,8+EPI 70mg d1+5-Fu 0.75 d1,8) 4cycle EP方案（VP-16 0.1 d1-3+CDDP 60mg d1,2）2cycle思考：化疗的规范性？2021/6/2088术后化疗：思考：化疗的规范性？2021/6/20884年后（2007 年9月）出现右胸壁疼痛， 行骨扫描提示：右2前肋及腰3椎体骨代谢轻度增高，遂给予伊班膦酸钠4mg 2次治疗骨转移，后患者未再治疗。2021/6/20894年后（2007 年9月）出现右胸壁疼痛， 行骨扫描提示：右骨扫描（2007-9-27）：右2前肋及腰3椎体骨

44、代谢轻度增高2021/6/2090骨扫描（2007-9-27）：右2前肋及腰3椎体骨代谢轻度8月后（2008-5）发现左乳内上象限57cm包块，左腋下56cm质硬肿块，伴双侧胸壁疼痛、咳嗽，无痰。于2008-5-16行左乳及左腋下淋巴结穿刺活检，病理(No.20087657)：小块纤维脂肪组织内低分化腺癌浸润，ER(-), PR(-), C-erbB-2(+)。2021/6/20918月后（2008-5）发现左乳内上象限57cm包块，左腋下病理复核：038438与20087657 两次病检片内结构相似，考虑右乳腺癌左乳及左腋下淋巴结转移。胸部CT(2008-5-26)：纵隔淋巴结肿大骨扫描(2008-5-27)：胸骨及右2前肋骨代谢活跃，结合病史考虑骨转移 思考：转移性乳腺癌如何治疗？2021/6/2092病理复核：038438与20087657 两次病检片内结构胸部CT(2008-5-26)：纵