系统性红斑狼疮解读培训课件

1、系统性红斑狼疮解读系统性红斑狼疮解读基本概念 系统性红斑狼疮（SLE）是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征。2系统性红斑狼疮解读基本概念 系统性红斑狼疮（SLE）是自身免疫介导的，以免疫性“Lupus can do everything ” 多器官受累+临床表现变化多端 SLE的异质性 缺乏诊断标志物“金标准”3系统性红斑狼疮解读“Lupus can do everything ” 多器建立SLE分类标准的目的将SLE病人从正常人群中区分出来将SLE病人与罹患具有相似临床表现的其它疾病 的病人

2、区别开来Classification criteria have been developed to identify homogeneouspatient populations for epidemiological studies and clinical trials. -D. Symmons4系统性红斑狼疮解读建立SLE分类标准的目的Classification cri如何制定分类标准？ 专家 病人和对照 一系列的变量 变量的权重 敏感性和特异性Gold Standard 专家共识5系统性红斑狼疮解读如何制定分类标准？ 专家Gold Standard 专家分类标准的局限性专家共识可能

3、具有局限性、时代性早期病人、病情轻、稳定期的病人难以识别种族和地域6系统性红斑狼疮解读分类标准的局限性专家共识可能具有局限性、时代性6系统性红斑狼分类标准=诊断标准？7系统性红斑狼疮解读分类标准=诊断标准？7系统性红斑狼疮解读ACR分类标准的缺陷排除了早期或病情局限的患者对病情的严重程度没有进行评估约2/3的SLE患者符合ACR的标准8系统性红斑狼疮解读ACR分类标准的缺陷排除了早期或病情局限的患者8系统性红斑 “In the majority of conditions, classification criteria should not be used for the diagnosis

4、 of the individual patient.” -D.Symmons9系统性红斑狼疮解读 “In the majority of cond “It is important to bear in mind that although these criteria were established for research purposes, they serve as a reminder of the most common features that distinguish SLE from other connective tissue diseases.” -S. Manzi

5、10系统性红斑狼疮解读 “It is important to bear 当前SLE分类标准是SLE诊断的重要辅助工具，但更重要的目的是让更多的其它专业的医生警惕SLE疾病！-M. Petri11系统性红斑狼疮解读 当前SLE分类标准是SLE诊断的重要辅助工具自1948年以来已有20多种SLE分类标准相继提出 ARA：1971年制定 1982年修订 1997年修订 2009年修订（SLICC）；中国：1982年提出，1987年修订；日本：厚生省、大藤；英国医学研究会标准；WHO分类标准；Dubois标准；Stevens标准；Ropes标准； 12系统性红斑狼疮解读自1948年以来已有20多种S

6、LE分类标准相继提出 12面部蝶形红斑； 盘状红斑；Raynaud现象； 脱发；光敏感； 口咽或鼻腔溃疡；非畸形性关节炎；狼疮细胞或抗非变性DNA抗体； 美国风湿病学会（ARA）1971年修订的SLE分类标准 持续性梅毒生物学假阳性反应；大量蛋白尿（每日排出大于3.5g）管型尿（任何管型）；胸膜炎或心包炎；发作性精神病或癫痫；溶血性贫血，或血小板减少（低于100109/L），或白细胞减少（两次测得低于4109/L）。13系统性红斑狼疮解读面部蝶形红斑； 美国风湿病学会（ARA）持 美国风湿病学会（ARA）1982年修订的SLE分类标准 1. 颊部红斑两颧突出部位扁平或高起的固定红斑，常不累及鼻

7、唇沟部位2. 盘状红斑片状高起于皮肤的红斑，覆有角质脱屑和毛囊栓塞；旧病灶可产生萎缩性瘢痕3. 光过敏对日光有过度反应，引起皮疹，可从病史中得知或医生观察到4. 口腔溃疡经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性5. 关节炎非侵蚀性关节炎，累及2个或2个以上周围关节，有压痛，肿胀或积液6. 浆膜炎胸膜炎(胸痛, 胸膜摩擦音或胸膜渗液)或心包炎(心电图异常,心包摩擦音或心包渗液)7. 肾脏病变持续尿蛋白0.5g/24小时或+，或管型（红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型）8. 神经病变癫痫发作或神经精神病，除外药物或已知的代谢紊乱引起9. 血液学疾病溶血性贫血，或至少两次测定白细胞减少（4000/

8、mm3）或淋巴细胞减少（1500/mm3），或血小板减少（ 500 mg )或红细胞管型 8. 神经系统: 癫痫发作, 精神异常, 多发性单神经炎, 脊髓炎, 外周或颅神经病, 脑炎 (急性精神错乱状态)9. 溶血性贫血10. 白细胞减少( 4000/mm3 ，至少一次) 或淋巴细胞减少 ( 1000/mm3 至少一次)11. 血小板减少 (20mm/小时末)；2.白细胞降低(4,000/mm3)或血小板降低(80,000/mm3)和(或)溶血性贫血; 3.蛋白尿(持续+或+以上者和(或)管型尿);4.高丙球蛋白血症; 5.狼疮细胞阳性(每片至少2个或至少两次阳性)。 符合以上临床和实验室检查

9、6项者,可确诊。确诊前应注意排除其它结缔组织病、药物性狼疮症候群、结核病以及慢性活动性肝炎等。不足以上标准者为疑似病例。应进一步作以下实验室检查，满6项者可以确诊。21系统性红斑狼疮解读1982年中华医学会制定的SLE分类标准临床表现：实验室检查1982年中华医学会制定的SLE分类标准抗DNA抗体阳性（同位素标记DNA放射免疫测定法、马疫锥虫涂片免疫荧光测定法）；低补体血症和（或）循环免疫复合物测定阳性（如PEG沉淀法、冷球蛋白测定法、抗补体活性测定等物理及其它免疫化学、生物学方法）；狼疮带试验阳性；肾活检阳性；Sm抗体阳性。临床表现不明显但实验室检查足以诊断SLE者，可暂称为亚临床型SLE。

10、22系统性红斑狼疮解读1982年中华医学会制定的SLE分类标准临床表现不明显但实验1987年SLE分类标准修订（上海）1. 蝶形红斑或盘状红斑2. 光敏感3. 口腔黏膜溃疡4. 非畸形性关节炎或多关节痛5. 胸膜炎或心包炎6. 癫痫或神经精神症状7. 蛋白尿或管型尿或血尿8. 白细胞4000/mm3或血小板10万/mm3或溶血性贫血9. IFANA阳性10. 抗ds-DNA抗体阳性，或狼疮细胞现象11. 抗Sm抗体阳性12C3降低13皮肤狼疮带试验（非皮损区）阳性或肾活检阳性23系统性红斑狼疮解读1987年SLE分类标准修订（上海）1. 蝶形红斑或盘状 临床验证结果表明该标准对SLE的灵敏度达

11、95.5，特异度达96.7，与ARA标准比无显著差异；与前标准（1982年）比，在灵敏度上两者相仿，特异度上则显著高于前标准。 进一步的研究结果提示，82年标准对早期SLE的诊断优于ARA标准，这可能与该标准较多的引入现代免疫学检测指标如补体C3和狼疮带试验等有关。 24系统性红斑狼疮解读 临床验证结果表明该标准对SLE的灵敏度达95.5 目前这些标准仍不利于鉴别或发现轻型SLE，也不能发现一些已出现多系统损害，但未能满足标准的患者。 一些作者提议引用模糊术语，如“可疑SLE”、“狼疮不全型”、“潜在性狼疮”，或者“未分化结缔组织病”等，用以描述具有一条或多条SLE特征，但不符合SLE ARA

12、分类标准的病人。 25系统性红斑狼疮解读 目前这些标准仍不利于鉴别或发现轻型SLE，也不能SLE分类标准的发展前景一些对SLE诊断特异性和敏感性更高的生物标志物的发现和加入，如IFN 指纹等。由“主观”为主渐发展至“客观”为主。SLE亚型标准可能产生，如遗传-细胞因子-血清学-临床的分类标准。有利对其本质的深入认识及提高诊治水平。理想中的SLE诊断标准最终可能成为现实。26系统性红斑狼疮解读SLE分类标准的发展前景一些对SLE诊断特异性和敏感性更高的在临床实践中我们如何诊断早期或不符合标准的SLE病人27系统性红斑狼疮解读在临床实践中27系统性红斑狼疮解读Arbuckle MR, et al.

13、Development of autoantibodies Before the clinical onset of systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2003;349:1526-33.SLE的进程自身抗体症状满足标准28系统性红斑狼疮解读Arbuckle MR, et al.DevelopmenSLE诊断个体化1. 分类标准不适合部分SLE个体的诊断2. 强调“客观”标准，如血清学标志物、皮肤、肾活检3. 强调一些SLE“相对特异性”的临床表现，如蝶形红斑、盘 状红斑、光过敏、关节滑膜炎、自身免疫性三系减低4. 重视自身免疫病家族史5. 重

14、视治疗史6. 必要时给予一定时间随访29系统性红斑狼疮解读SLE诊断个体化1. 分类标准不适合部分SLE个体的诊断29系统性红斑狼疮治疗指南 中华医学会风湿病学分会201030系统性红斑狼疮解读系统性红斑狼疮治疗指南 中华医学会GenesEnvironmentPre-clinicalClinicalCo-morbiditiesTimeAutoantibodiesGeneral-specificInflammationInvolvement of first organsFlaresInvolvement of additional organsDamage(SLICC)InfectionsAt

15、herosclerosisMalignancies系统性红斑狼疮病程31系统性红斑狼疮解读GenesEnvironmentPre-clinicalCl轻中度表现1. SLE诊断明确或高度怀疑2. 病情轻度到中度活动3. 呈非致命性4. SLE可累及的靶器官功能正常或稳定，包括a. 肾脏b. 皮肤c. 关节d. 血液系统e. 肺脏f. 心脏g. 消化系统h. 中枢神经系统32系统性红斑狼疮解读轻中度表现1. SLE诊断明确或高度怀疑32系统性红重型SLE表现(1) 心脏：冠状动脉血管炎/或血管病、Libman-Sacks 心内膜炎、心肌炎、心包填塞、恶性高血压肺脏：肺动脉高压、肺出血肺炎、肺梗塞

16、、肺萎缩（Shrinking lung）、肺间质纤维化血液系统：溶贫、粒细胞减少( 1,000/mm3 ) 血小板减少(50,000/mm3 )、血栓性血小板减少性紫癜、血栓形成（静脉/或动脉）33系统性红斑狼疮解读重型SLE表现(1) 心脏：冠状动脉血管炎/或血管病、L重型SLE表现(2)肾脏：肾小球肾炎持续不缓解、急进性肾小球肾炎、肾病综合征消化系统：肠系膜血管炎、胰腺炎神经系统：抽搐、急性意识障碍、昏迷、脑卒中、横贯性脊髓炎、单神经炎/多神经炎、视神经炎、精神性发作、脱髓鞘综合征皮肤：血管炎、弥漫性严重的皮损，溃疡，大泡肌肉： 肌炎全身： 高热 (非感染性，有衰竭表现）34系统性红斑狼疮

17、解读重型SLE表现(2)肾脏：肾小球肾炎持续不缓解、急进性肾小球狼疮危象指急性的危及生命的重症SLE。包括急进性狼疮性肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重狼疮性肺炎、严重狼疮性肝炎、严重的血管炎等。35系统性红斑狼疮解读狼疮危象指急性的危及生命的重症SLE。包括急进性狼疮性肾炎、轻中型SLE的治疗1. 病人宣教a. 正确认识疾病b. 避免过多的紫外光暴露c. 避免过度疲劳d. 自我认识疾病活动的征象e. 配合治疗，遵从医嘱，定期随诊f.当自觉病情开始有活动迹象时，及时休息2. 必要时用NSAIDs3.局部用激素治疗皮疹(注意：脸部尽

18、量避免使用强效激素类外用药，一旦使用，不应超过数天） 4. 防紫外线用品 (最小日光保护指数15)5. 抗疟药治疗 (氯喹0.25 qd5d/wk，或羟氯喹0.2-0.4mg/d) (注意：用药超过6个月者，应至少每年查眼底）6. 小剂量激素治疗 (泼尼松30mg/d)36系统性红斑狼疮解读轻中型SLE的治疗1. 病人宣教a. 正确认识疾病b.重型SLE的治疗治疗包括：诱导缓解和维持治疗。诱导缓解目的在于迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解（包括血清学指标、症状和受损器官的功能恢复），但应注意过分免疫抑制诱发的并发症，尤其是感染、性腺抑制等。目前，多数病人的诱导缓解期需要超过半年

19、至1年才能达到缓解，不可急于求成。37系统性红斑狼疮解读重型SLE的治疗治疗包括：诱导缓解和维持治疗。37系统性红斑SLE合并重要脏器累及的治疗狼疮肾炎合并血小板减少肺动脉高压神经精神狼疮38系统性红斑狼疮解读SLE合并重要脏器累及的治疗狼疮肾炎38系统性红斑狼疮解读 狼疮肾炎39系统性红斑狼疮解读 狼疮肾炎39系统性红斑狼疮解读狼疮性肾炎属于SLE的严重临床表现常于病初5年内发生在5-25%的患者中为最初临床表现文献记载的患病率为 30-50%如果所有SLE患者均进行肾穿刺，则有超过95%的患者呈现组织病理学变化40系统性红斑狼疮解读狼疮性肾炎属于SLE的严重临床表现40系统性红斑狼疮解读肾

20、穿刺41系统性红斑狼疮解读肾穿刺41系统性红斑狼疮解读为何要进行肾穿刺?光学显微镜检查形态学 细胞增殖血管 坏死/新月体2. 免疫荧光Ig (IgG, IgM IgA)沉积 补体(C3, C1q)沉积沉积于何处?何种沉积?3. 电子显微镜免疫沉积物的定位基底膜足细胞42系统性红斑狼疮解读为何要进行肾穿刺?光学显微镜检查2. 免疫荧光3. 电子显微狼疮性肾炎的三种治疗方案NIH方案环磷酰胺(Cyc) i.v. 0,5-1g/m2, 每月1次, x 6随后每 3个月重复1次，共2年强的松龙0.5 mg/kg,逐渐减量欧洲方案 (Houssiau et al. 2002 &2010)Cyc 500

21、mg i.v./2周 x 6 随后给予硫唑嘌呤2mg/kg,共 2,5 年甲基强的松龙750 mg i.v. x 3强的松龙 0.5mg/kg, 逐渐减量 霉酚酸酯 (MMF) (Chan, Ginzler, Appel)MMF 1-3 g/天强的松龙, 逐渐减量 43系统性红斑狼疮解读狼疮性肾炎的三种治疗方案NIH方案43系统性红斑狼疮解读狼疮性肾炎的WHO分型 (1995年)I正常II 系膜病变性III局灶性节段性IV 弥漫增生性V膜性VI肾小球硬化, 终末期(Churg et al Classification and atlas of glomerular diseases (NY,

22、Igaku-Shoin) 1995;151-79)New classification I-VI, Weening et al. J Am Soc Nephrol 15 24-50, 200444系统性红斑狼疮解读狼疮性肾炎的WHO分型 (1995年)I正常NLN治疗1980年代引入了CTX冲击疗法，至今激素CTX仍是WHO IV型LN的标准治疗。 形成共识：治疗慢性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎，可以分为诱导（induction）阶段和维持（maintenance）阶段。2000年代以后在循证医学指导下的治疗规范化，和治疗方案的推陈出新，激素CTX诱导缓解后，不同维持治疗方案（

23、CTX，MMF，硫唑嘌呤）的序贯治疗研究等狼疮性肾炎的治疗(2)45系统性红斑狼疮解读LN治疗1980年代引入了CTX冲击疗法，至今激素CTX仍狼疮性肾炎的三种治疗方案NIH方案环磷酰胺(Cyc) i.v. 0,5-1g/m2, 每月1次, x 6随后每 3个月重复1次，共2年强的松龙0.5 mg/kg,逐渐减量欧洲方案 (Houssiau et al. 2002 &2010)Cyc 500 mg i.v./2周 x 6 随后给予硫唑嘌呤2mg/kg,共 2,5 年甲基强的松龙750 mg i.v. x 3强的松龙 0.5mg/kg, 逐渐减量 霉酚酸酯 (MMF) (Chan, Ginzle

24、r, Appel)MMF 1-3 g/天强的松龙, 逐渐减量 46系统性红斑狼疮解读狼疮性肾炎的三种治疗方案NIH方案46系统性红斑狼疮解读各种治疗方案带来的启示欧洲方案和NIH方案的10年随访结果比较 就肌酐浓度升高1倍或终末期肾病(ESRD)而言，两种方案并无差异早期良效对于长期预后至关重要MMF方案和NIH方案的5年随访结果比较ESRD的发生率越低, 感染的发生率也越低就肌酐浓度升高1倍和无复发生存而言，两种方案并无差异前者在非裔美国患者中疗效更佳47系统性红斑狼疮解读各种治疗方案带来的启示欧洲方案和NIH方案的10年随访结果比狼疮性肾炎接受不同剂量CTX治疗十年随访Houssiau F

25、A et al Annual Rheum Dis. 2009.狼疮性肾炎的治疗(4)48系统性红斑狼疮解读狼疮性肾炎接受不同剂量CTX治疗十年随访Houssiau FEULAR recommendations for the management of Systemic Lupus Erytematosus (SLE):Lupus Nephritis摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007狼疮性肾炎的治疗(5)49系统性红斑狼疮解读EULAR recommendations for the 狼疮性肾炎肾活检确定疾病诊断评估疾病活动度，可逆性改变与不可逆性改变确定预后制定治疗方案尿常规检查方便简捷，但注意试验室误差6月内24小时蛋白尿下降至400 m)6分钟步行距离更短(5万/mm3 ：无需治疗 PLT3）8%的患者死亡78系统性红斑狼疮解读SLE患者转归(仁济医院资料）截至到2009.878系统性红死亡人数：97例死亡率：8.3%主要死亡原因心血管事件：占35.9%感染：占28.2%肾脏：25.6%死亡患者中：男性8例（死亡率8.25%）女性89例（死亡率8.08%）79系统性红斑狼疮解读死亡人数：97例79系统性红斑狼疮解读婚姻状况(适婚年龄n=917)适婚年龄者，83%的患者已经结婚，离婚率仅0.84%8