糖尿病与肿瘤

1、糖尿病与癌症2009年6月26日Diabetologia 发表的相关文章编辑: 糖尿病治疗会影响癌症发生的风险吗？U. Smith, E. A. M. Gale使用胰岛素或胰岛素类似物治疗的糖尿病患者发生恶性肿瘤风险：一项队列研究L. G. Hemkens, U. Grouven, R. Bender, C. Gnster, S. Gutschmidt, G. W. Selke, P. T. Sawicki甘精胰岛素使用和恶性肿瘤短期发病率一项基于瑞典人群的随访研究J. M. Jonasson, R. Ljung, M. Talbck, B. Haglund, S. Gudbjrnsdttir

2、, G. Steineck在2型糖尿病患者中，降糖治疗对于癌症发生风险的影响. C. J. Currie, C. D. Poole, E. A. M. Gale在苏格兰甘精胰岛素的使用与癌症发生率之间的关系：基于苏格兰糖尿病研究网络流行病学小组的一项研究. SDRN Epidemiology Group (accepted for publication).在2型糖尿病患者中，使用甘精胰岛素和中效人胰岛素治疗糖尿病视网膜病变，结果两者取得相似进展：一项长期、随机、开放式研究.J. Rosenstock, V. Fonseca, J. B. McGill, M. Riddle, J.-P. Ha

3、ll, I. Hramiak, P. Johnston, M. Davis在2型糖尿病患者中使用甘精胰岛素和中效人胰岛素，发生恶性肿瘤的风险类似：一项五年、随机、开放式研究的发现. J. Rosenstock, V. Fonseca, J. B. McGill, M. Riddle, J.-P. Hall, I. Hramiak, P. Johnston, M. Davis (accepted for publication)10 IU30 IU50 IU经过胰岛素剂量的校正后分析，可观察到癌症风险的增加0.60.81.01.21.4危害比 (95% CI) vs. 人胰岛素甘精胰岛素门冬胰岛

4、素赖脯人胰岛素所有癌症, 校正剂量后的危害比Hemkens et al. Diabetologia 2009; DOI:10.1007/s00125-009-872 1418-4EASD Website重复研究：对于甘精胰岛素使用与乳腺癌相关的持续担心(Diabetologia发表原文)主要内容糖尿病、肥胖与肿瘤：流行病学的提示糖尿病与肿瘤：潜在机制糖尿病治疗与肿瘤未来研究方向糖尿病 & 癌症风险荟萃分析,2005-2007EASD Website胰腺癌结直肠癌膀胱癌前列腺癌乳腺癌子宫内膜癌8糖尿病与肿瘤死亡率Adapted from Zhou et al. Diabetologia2010;

5、53:186776风 险 增 加糖 尿 病 程 度非糖尿病未诊断糖尿病糖尿病前期已诊断糖尿病2型糖尿病和癌症风险：一项来自苏格兰Tayside的分析Ogunleye et al. British J Cancer 2009任何恶性肿瘤结肠癌、胰腺癌、食道癌、肝癌的发生率显著增高大部分研究提示：血糖水平与大部分癌症发生风险增加相关Beccker, Dossus and Kaaks Arch Phys Biochem 2009EASD Website肥胖、糖尿病、癌症和死亡率之间的概念框架肥胖：糖尿病与肿瘤的共同危险因子12随着BMI增加，2型糖尿病患病风险增加020406080100242527

6、2931333535+BMI (kg/m2)发生2型糖尿病的相对风险N=114,281 female registered nurses aged 30 to 55Data for women onlyColditz et al. Ann Intern Med 1995;122:4816BMI, body mass index13糖尿病患病率随BMI增高而升高Prospective Studies Collaboration. Lancet 2009;373:108396MalesFemalesBMI (kg/m2)1525355001020Prevalence (%)14BMI对男性肿瘤发生

7、的影响Renehan et al. Lancet 2008;371:5697815BMI对女性肿瘤发生的影响Renehan et al. Lancet 2008;371:5697816减肥手术可减少肿瘤发生Renehan. Lancet Oncol 2009;10:6401 主要内容糖尿病、肥胖与肿瘤糖尿病与肿瘤：可能潜在机制糖尿病药物治疗与肿瘤未来研究方向糖尿病与肿瘤：可能机制慢性炎症高血糖高胰岛素血症1819炎症在2型糖尿病的发生发展中扮演重要角色Hivert et al. Diabetologia2009;52:21018随着炎症标记物水平增加，糖尿病患病风险增加RR, relative

8、 risk; CI, confidence interval; IL, interleukin20炎症因子与肿瘤发生相关肿瘤炎症与2型糖尿病的炎症信号通路相互关联ConditionTumourCauses食管炎食管癌消化液、酒精、吸烟胰腺炎胰腺癌酒精、吸烟炎症性肠病结肠癌Crohn病、溃疡性结肠炎胆囊炎胆管及胆道癌胆石症Adapted from Hong et al. World J Gastroenterol 2010;16:208093; Yu et al. Nat Rev Cancer 2009;9:798809;Mantovani et al Nature 2008; 454:4364

9、4糖尿病与肿瘤：可能机制慢性炎症高血糖高胰岛素血症21血糖指数和血糖负荷: 在病例-对照研究中具有正性相关，但在队列研究中未发现Mulholland et al. Am J Clin Nutr 200923血糖水平升高与某些肿瘤发生风险相关Korean Cancer Prevention Study (n=1,298,385) Jee et al. JAMA 2005;293:194202Relative risks (95% confidence intervals)肿瘤位点空腹血糖 (mmol/L)7.8p胰腺 (男性)11.08 (0.951.24)1.34 (1.091.64)1.37

10、 (0.942.00)2.09 (1.702.58)0.03胰腺 (女性)11.27 (1.031.57)1.30 (0.962.02)1.99 (1.133.49)1.67 (1.092.56)0.04肾脏 (男性)11.08 (0.931.25)1.07 (0.841.38)1.24 (0.781.96)1.26 (0.941.71)0.02肝脏 (男性)11.01 (0.951.06)1.16 (1.071.27)1.45 (1.241.70)1.72 (1.561.89)0.0124实验室数据：血糖对增殖的直接影响Masur et al. Br J Cancer2011;104:345

11、52细胞系糖尿病与肿瘤：可能机制慢性炎症高血糖高胰岛素血症25262型糖尿病的高胰岛素血症IFG, impaired fasting glucose肥胖IFG糖尿病未控制的高血糖25020015010050胰岛素抵抗胰岛素水平细胞衰竭胰岛素分泌 (%)正常Adapted from Bergenstal et al. In: Degroot & Jameson (eds). Endocrinology 2001;82135糖尿病病程10252015105053035030025020015010050餐后血糖空腹血糖血糖水平(mg/dL)正常27内源性胰岛素升高与某些肿瘤的恶化相关Carly e

12、t al. Endocr Relat Cancer, in press; Ma et al. Lancet Oncol2008;9:103947Insulin, nMYear since prostate cancer diagnosis00.0010.010.11100.000.050.100.150.200.250.30Absorbance (562 nm)Probability of Pca-specific survival0.30.40.50.60.70.80.91.00369121518Quartile 1Quartile 2 & 3Quartile 4高胰岛素血糖通过甚么途径增加

13、肿瘤发生？28“胰岛素及IGF在能量代谢及生长中起到关键作用。现在，一些证据显示这些激素及其信号传导通路在肿瘤的发生中液起到重要的作用。”29Insulin and IGF signaling: roles beyond those commonly recognised as medically relevant?Pollak. Nat Rev Cancer 2008;8:91528IGF, insulin-like growth factorHirsch et al. Cancer Res 2009二甲双胍: 非胰岛素机制二甲双胍在体外活性细胞活性磺脲类降糖药物磺脲类、胰岛素以及癌症死亡率

14、回顾性队列研究, Saskatchewan 1993-20011.90Insulin ExposureBowker et al. Diabetes Care 2006从2型糖尿病患者接受糖尿病治疗开始，至其诊断为实体肿瘤的时间对照组 (非糖尿病)二甲双胍单药治疗磺脲类单药治疗磺脲类 + 二甲双胍胰岛素基础治疗未校正数据经过年龄、性别、吸烟、肿瘤病史的校正后Currie, Poole & Gale. Diabetologia 2009胰岛素有利于甘精胰岛素的数据使用甘精胰岛素的联合、随机、对照试验研究中，关于恶性肿瘤发生的经验Presentation title有利于地特胰岛素的数据没有证据表明

15、恶性肿瘤的增加与地特胰岛素的使用有关：一项荟萃分析恶性肿瘤发生率: 地特胰岛素 vs NPH恶性肿物地特 (n=3983)NPH (n=2661)事件 (n=8)发生率 (0.36)事件 (n=13)发生率 (0.92) 乳腺10.0400 淋巴结10.0410.07 皮肤20.0920.14 结肠0000 肺10.0430.21 肺转移10.0400 前列腺0030.21 咽10.0400 胰腺10.0440.28事件发生率 / 100年暴露时间事件发生率 / 100 年暴露时间地特胰岛素 (n=3983)NPH (n=2661)事件总数(n)事件发生率事件总数 (n)事件发生率80.361

16、30.92Peto 优势比: 2.53 (p0.05)曼特尔 - 亨塞尔比率 : 2.53 (p0.05)Dejgaard et al., Diabetologia 2009地特胰岛素恶性肿瘤发生率低于NPH胰岛素胰岛素受体代谢效应（例如：葡萄糖摄取）促有丝分裂效应（例如：细胞增殖） IGF-I受体分子安全性是由什么决定的？在胰岛素受体上作用的持续时间与IGF-I 受体结合的强度胰岛素胰岛素受体IGF-I受体代谢效应（例如：葡萄糖摄取）促有丝分裂效应（例如：细胞增殖）分子安全性是由什么决定的？胰岛素受体的缓慢解离增强了促有丝分裂能力Hansen BF, et al. Biochem.J. 19

17、96; 315: 2719人胰岛素门冬胰岛素AspB10地特胰岛素解离缓慢 解离快速* Less mitogenic More mitogenic 促有丝分裂能力弱 促有丝分裂能力强 Ratio mitogenic:metabolic activity促有丝分裂/代谢活性比值 *Dissociation rate constant 分离速率常数(Kd)体外研究发现更高的IGF-1R 亲和力与细胞增殖相关甘精胰岛素Kohn et al. Peptides 2007;28:935-48.人胰岛素log(相对细胞增殖能力）log（相对IGF-1R亲和力）胰岛素类似物的比较胰岛素受体亲和力IGF-1受

18、体亲和力胰岛素受体解离速度代谢能力促有丝分裂能力人胰岛素=100=100=100=100=100门冬胰岛素92818110158赖脯胰岛素841561008266甘精胰岛素8664115260783地特胰岛素726420410844Adapted from Kurtzhals P et al. Diabetes 2000;49:999, 所有值均与人胰岛素相比较;剂量效应曲线基于胰岛素的浓度地特胰岛素：在所有细胞株中致有丝分裂能力比人胰岛素均明显降低细胞株个细胞IGF-1受体每个细胞胰岛素受体相对于人胰岛素致有丝分裂能力Saos/B10细胞30000100011%CHO-K1细胞5000030

19、009%MCF-7细胞2000005000015%L6-hIR细胞500005000025%Data on file人乳腺上皮细胞中胰岛素类似物刺激细胞增殖的相关信号通路分析在MCF7细胞系中甘精胰岛素促增殖作用明显高于其他胰岛素和胰岛素类似物()vs 常规人胰岛素 ( ) vs 牛胰岛素, p0.05优泌乐MCF7牛胰岛素短效人胰岛素来得时诺和平诺和锐4.03.53.02.52.01.51.00.50对照 1.5nM增殖的倍数 (与对照组相比)150nM 1.5Mn=20 15nM Shukla et al. Endocrine-Related Cancer 2009;16:429411.5

20、2.01.00.50p 0.05对照1.5pM15pM150pMn=20短效人胰岛素来得时MCF7增殖的倍数 (与对照组相比)1型糖尿病患者和健康志愿者注射来得时1-11天，其血清游离胰岛素水平为70-90pmol/L, 注射后峰值220pmol/L (Heise et al. 2002, 2004, Gerich et al. 2006, Becker et al. 2008).在MCF7细胞中治疗浓度的甘精胰岛素促增殖作用高于人胰岛素Shukla et al. Endocrine-Related Cancer 2009;16:42941胰岛素治疗的T2DM不同类似物使用及治疗剂量与癌症发生

21、风险的关系Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online June 14, 2010研究目的及设计探讨不同胰岛素类似物的使用及其使用剂量与长期肿瘤发生风险的关系本研究克服了以往相关研究的不足1-4 - 巢式病例对照研究 - 多因素 logistic回归分析 - 纳入每种胰岛素平均日用剂量作为变量1 The SDRN Epidemiology Group. Diabetologia 2009; 52:175517652 Hemkens LG, et al. Diabetologia 2009;52:1732-1744.3 Jonass

22、on JM, et al. Diabetologia 2009;52:1745-1754.4 Currie CJ, et al. Diabetologia 2009;52:1766-1777 研究流程连续收集1533例门诊2型糖尿病患者排除193例既往肿瘤病史的患者1340例2型糖尿病患者纳入研究中位随访75.927.4;133.7 月 患者来源：佛罗仑萨大学糖尿病门诊 于1998年1月1日至2007年12月31日间起始胰岛素治疗病例组对照组入组患者满足以下条件： 居住在佛罗仑萨 临床诊断为2型糖尿病 起始胰岛素治疗前5年未接 受胰岛素治疗 自1998年1月1日至起始 胰岛素治疗前无报告肿瘤随

23、访期间，共112例患者诊断新发肿瘤（发生率为1.9/100人年）巢式病例对照研究： 对应每一例新发肿瘤病 例，同时从队列中随机 选取多达5名风险匹配 的对照 同时匹配性别、年龄（5 年年龄分层）、 BMI（18.5;18.5-24.9; 25-29.9; 30）Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online June 14, 2010大剂量甘精胰岛素使用与肿瘤风险增加显著相关 研究者定义每种胰岛素“平均使用剂量0.3IU/day*kg ”为“大剂量” 经过Chalrson同病指数、 二甲双胍暴露、总胰岛素平均使用剂量校正后纳入所有新发肿瘤病例及对照除外随访中首12月内新发肿瘤病例及其对照 Diabetes