肿瘤内科治疗学-课件

1、 肿瘤内科治疗学 1ppt课件 肿瘤内科治疗学 内容一、概述二、肿瘤化疗三、肿瘤内分泌治疗四、肿瘤生物治疗五、肿瘤姑息治疗2ppt课件内容一、概述2ppt课件一、概述3ppt课件一、概述3ppt课件Estimated incidenceEstimated deathsMelanoma of skinOral cavity & pharynxLung & bronchusPancreasKidney & renal pelvisColon & rectumProstateUrinary bladderLeukemiaNon-Hodgkins lymphomaAll others4%3%28%2%

2、3%10%29%6%3%5%19%EsophagusLung & bronchusPancreasLiver & intrahepatic bile ductStomachColon & rectumProstateUrinary bladderLeukemiaNon-Hodgkins lymphomaAll others3%33%5%3%3%10%11%3%4%5%22%Male cancer statistics 20044ppt课件Estimated incidenceEstimated .2%15%25%5%2%11%5%2%5%4%2%21%Melanoma of skinThyro

3、idBreastLung & bronchusPancreasColon & rectumOvaryUterine corpusUrinary bladderNon-Hodgkins lymphomaAll others3%2%30%12%2%11%4%6%2%4%22%Brain & other nervous systemBreastLung & bronchusPancreasStomachColon & rectumOvaryUterine corpusNon-Hodgkins lymphomaLeukemiaMultiple myelomaAll othersEstimated in

4、cidenceEstimated deathsFemale cancer statistics 20045ppt课件.2%Melanoma of skin3%Brain & oEstimated new cases (incidence) and deaths (mortality) worldwide for the 15 most common cancers, 2000ThousandsLungBreastColon/rectumStomachLiverProstateCervix uteriOesophagusBladderNon-Hodgkins lymphomaOral cavit

5、yLeukaemiaPancreasOvaryKidneyMalesFemales12001000800600400200Parkin et al 20016ppt课件Estimated new cases (incidence7ppt课件7ppt课件肿瘤发病情况恶性肿瘤发病率增加在很大程度上是老年人口增加的结果，2000年65岁以上癌症患者占46%（发展中国家占42%，发达国家占57%），到2050年老年癌症患者将达57%（发展中国家占53%，发达国家达71%）。老年人口的快速增加是预期寿命增加的结果。发展中国家：1950s-41岁，2000-64岁，2020-71岁。 65岁以上： 200

6、0年 2050年 发展中国家 5% 15% 发达国家 14% 25%8ppt课件肿瘤发病情况恶性肿瘤发病率增加在很大程度上是老年人口增加的结肿瘤发病情况发展中国家：53%的新发病人和60%的死亡患者。最常见的恶性肿瘤分别为肺癌（11.8%）、胃癌（10.6%）、乳腺癌(8.8%)和肝癌(8.8%).主要的癌症死亡分别为肺癌（14.7%）、肝癌(12.1%)和胃癌(12.1%)。 9ppt课件肿瘤发病情况发展中国家：53%的新发病人和60%的死亡患者。肿瘤发病情况由于生活方式和饮食结构的改变，我国肿瘤谱有所变化，肺癌、乳癌、结肠癌和前列腺癌等发病率有明显上升，而胃癌、宫颈癌等有不同程度的下降。进

7、入新世纪以后，癌症死亡已占居民死亡的首位，接近发达国家水平，北京和上海分别为24%和26%。由于环境污染和吸烟问题在我国较为严重，我国在未来一个时期癌症发病率会持续升高，如何开展肿瘤预防和治疗是重要的研究课题。 10ppt课件肿瘤发病情况由于生活方式和饮食结构的改变，我国肿瘤谱有所变化世界卫生组织（WHO）的世界癌症报告预示，到2020年全球范围内恶性肿瘤的发生率将再增长50，每年发病率达1500万人。同时，该报告也提供了确切证据表明，多达三分之一的癌症是可以预防的！该报告号召各国政府、卫生官员和普通民众采取紧急行动，来预防13的癌症、治愈另13癌症，为其余13患者提供最佳的治疗。 肿瘤是老年

8、病、慢性病11ppt课件世界卫生组织（WHO）的世界癌症报告预示，到2020年全综合治疗 根据病人的机体状况，肿瘤的病理类型，侵犯范围（病期）和发展趋势，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率，并改善病人的生活质量。12ppt课件综合治疗 根据病人的机体状况，肿瘤的病理类型，侵犯 综合治疗并不一定所有病人适应，播散低的肿瘤（如皮肤癌），单一治疗可治愈，不需综合治疗；早期胃癌（粘膜层和粘膜下层）手术治愈率8090%，无需加用其他治疗手段。 各科医生谁先接待病人，首选自己熟悉的治疗方法，待治疗失败后再转给其他科室，这更不属于综合治疗。 13ppt课件 综合治疗并不一定所有病人

9、适应，播散低的肿瘤（如皮肤癌不同治疗方法在肿瘤治疗中的地位手术放射治疗化学治疗内分泌治疗肿瘤的生物治疗中医中药14ppt课件不同治疗方法在肿瘤治疗中的地位手术14ppt课件问题临床肿瘤学家的惯性思维模式：疾病（解剖部位）导向的治疗模式，如乳腺癌选用蒽环类、淋巴瘤选用CHOP类方案、结直肠癌选用5-FU及草酸铂类药物等。肿瘤有异质性，就是目前的分子靶向治疗也不能适合某一肿瘤的全部类型。 分子生物学研究同一肿瘤 可以有不同的分子靶点，需“同病异治”，如肺癌。同一种药物可以治疗不同肿瘤，如格列卫治疗慢粒和GIST。15ppt课件问题临床肿瘤学家的惯性思维模式：疾病（解剖部位）导向的治疗模肿瘤综合治疗

10、的基本原则局部与全身并重的原则：处理局部肿瘤时，兼顾全身治疗方法；以全身治疗为主时，辅以局部治疗。分期治疗的原则个体化治疗的原则：根据病人的预期寿命、治疗耐受性、期望的生活质量、病人自己的愿望、肿瘤的异质性来制定具体的方案。生存率与生活质量并重的原则：尽量减少破坏性治疗，重视姑息和支持治疗。不断求证的原则：根据新的循证医学证据，制定临床指引。成本与效益并重的原则：中西医并重的原则16ppt课件肿瘤综合治疗的基本原则局部与全身并重的原则：处理局部肿瘤时，17ppt课件17ppt课件18ppt课件18ppt课件19ppt课件19ppt课件20ppt课件20ppt课件肿瘤内科学（medical on

11、cology）主要任务：1、恶性肿瘤的诊断及分期；2、合理运用肿瘤化疗技术，包括根治性化疗、配合手术 和放疗的辅助性及新辅助化疗； 3、肿瘤内分泌治疗；4、正确应用生物反应调节剂、各种细胞因子、单克隆抗 体以及基因靶向治疗为主的肿瘤生物治疗； 5、参与抗肿瘤新药的临床研究；6、诊断和治疗各种肿瘤并发症；7、协助心理、营养支持及止痛等姑息治疗。21ppt课件肿瘤内科学（medical oncology）主要任务：21对肿瘤内科医生的要求：掌握普通内科的知识；具有肿瘤流行病学、肿瘤病因学、肿瘤病理学、肿瘤细胞生物学、肿瘤药理学包括临床药理学、肿瘤分子生物学、肿瘤诊断学、肿瘤免疫学、肿瘤化疗学、基因

12、治疗及肿瘤姑息治疗等各方面的知识。22ppt课件对肿瘤内科医生的要求：掌握普通内科的知识；22ppt课件内科肿瘤学（Medical Oncology）1972年美国首次进行了肿瘤内科的专科考试及 发给专科证书；1977年美国内科学会（American Board of Internal Medicine）制定了肿瘤内科培训 指南；1987年美国国家癌症研究所（NCI）出版了培训 肿瘤内科学医师的专门1989年欧洲肿瘤内科协会（ESMO）在伦敦举行 了首次专科证书考试。23ppt课件内科肿瘤学（Medical Oncology）1972年二、肿瘤化学治疗24ppt课件二、肿瘤化学治疗24ppt课

13、件历史概况（1）*1942年耶鲁大学的Gilman等使用氮芥治疗淋巴瘤，并取得了惊人的疗效。1946年发表后受到学术界的关注，被认为是近代肿瘤化疗的开端。*1948年Farber使用叶酸类似物氨甲蝶呤治疗一例急淋获得缓解。这一时期主要是治疗血液疾病。25ppt课件历史概况（1）*1942年耶鲁大学的Gilman等使用氮芥治历史概况（2）直到1957年，根据一定设想，合成抗肿瘤药物。Arnold合成了环磷酰胺。Duschinsky合成了氟尿嘧啶。对有些实体瘤有一定疗效。被认为是肿瘤内科治疗史上的第二个里程碑。26ppt课件历史概况（2）直到1957年，根据一定设想，合成抗肿瘤药物。历史概况（3）

14、70年代初进入临床的阿酶素和顺铂，适应症广，疗效进一步提高，被认为是前进中的第三个里程碑。人们不再把内科治疗只当姑息治疗手段，而是追求根治。27ppt课件历史概况（3）70年代初进入临床的阿酶素和顺铂，适应症广，疗肿瘤化疗的药理学基础1、常用抗癌药物及其作用机制2、细胞周期动力学与抗癌药物3、剂量强度4、化疗药物的耐药机制及多药耐药性28ppt课件肿瘤化疗的药理学基础1、常用抗癌药物及其作用机制28ppt课29ppt课件29ppt课件 细胞增殖周期30ppt课件 细胞增殖周期30ppt课件细胞周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents, CCNSA） 可杀灭

15、处于各种增殖周期的细胞，包括G0期。作用于大分子DNA，与x线类似。包括：1 抗肿瘤抗生素：ACD, ADM, EPI, DNR, MMC；2 烷化剂：HN2, CTX, IFO, MEL；3 亚硝脲类：CCNU(Lomustine,环己亚硝脲)，MeCCNU(semustine, 甲环亚硝脲)，BCNU(Carmustine,卡氮芥)；4 杂类：DTIC, DDP, CBP。31ppt课件细胞周期非特异性药物（cell cycle non-spec细胞周期特异性药物（cell cycle specific agents, CCSA） 只能杀伤处于增殖周期中各时相的细胞，在小分子上影响DNA合

16、成。1. M期特异性药物：长春碱（VCR, VLB, VDS, NVB）,喜树碱,紫杉类（Paclitaxel, Taxotere）,鬼臼毒素（VP16, VM26）；2. G1期特异性药物：L-asp,皮质激素；3. G2期特异性药物：PYM, BLM；4 .S期特异性药物：5FU, A-rac, 6MP, 6TG, MTX,HU,Gemzar等。32ppt课件细胞周期特异性药物（cell cycle specific CCNSA CCSA作用 强而快， 弱而慢， 迅速杀灭癌细胞 一定时间杀伤癌细胞量效曲线 近于直线， 渐近线， 杀伤力随剂量增加浓度时间关系 浓度主要 时间主要临床使用 一次

17、静注 缓慢静滴或肌注细胞周期非特异性药物与细胞周期特异性药物的比较33ppt课件细胞周期非特异性药物与细胞周期特异性药物的比较33ppt课34ppt课件34ppt课件剂量强度（Dose Intensity） 80年代 Hryniuk等提出。不论给药途径，用药方案如何，疗程中单位时间内所给药物的剂量，以mg/m2/w来表示。剂量强度的基础是剂量反应曲线为线性关系。 35ppt课件剂量强度（Dose Intensity） 80年 相对剂量强度(relative DI,RDI)则指实际给药剂量强度与标准剂量强度之比。平均相对剂量强度（average RDI）RDI1+RDI2+RDI3/3=ARDI

18、36ppt课件 相对剂量强度(relative DI,RDI)则指Ridgway成骨肉瘤：环磷酰胺与L-苯丙氨酸氮芥联合治疗时，不同剂量强度与疗效之间的关系 相对剂量强度 完全缓解率 治愈率 CTX L-PAM 平均 （%） （%）0.38 0.82 0.60 100 600.75 0.18 0.47 100 440.25 0.55 0.44 100 100.50 0.12 0.31 10 00.17 0.36 0.27 0 0 (Skipper HE.Booklet N0.5. Birmingham:南部研究院，1986) 37ppt课件Ridgway成骨肉瘤：环磷酰胺与L-苯丙氨酸氮芥联合

19、治疗时 动物实验转移性肿瘤，当剂量减少20%时仍可能完全缓解，但治愈率明显降低。 一般来讲，剂量减少大约20%会导致治愈率下降50%。在生长指数较高的肿瘤，剂量增加2倍，常常杀灭的肿瘤细胞数就增加10倍（1log）。38ppt课件 动物实验转移性肿瘤，当剂量减少20%时仍可能完全缓解 尽管动物模型并不能完全模拟人类肿瘤，但基本可以借鉴临床，然而这一点被严重忽视了。因为抗肿瘤药物具有毒性，人们常常减少剂量或延长化疗周期的给药间隔时间，来避免并不危及生命的毒性反应，这种剂量调整是药物敏感肿瘤首次化疗失败的最主要原因。 39ppt课件 尽管动物模型并不能完全模拟人类肿瘤，但基本可以借鉴临 蒽环类抗肿

20、瘤药物是临床应用较广的抗癌药物之一，就蒽环类抗肿瘤药物来讲，提高其剂量强度还取决于以下两点：（1）骨髓抑制是其剂量限制性毒性， G-CSF的应用可解决这一问题；（2）心脏毒性是其另一个重要不良反应，它与累积剂量有关而与剂量强度无关。40ppt课件 蒽环类抗肿瘤药物是临床应用较广的抗癌药物之一，就蒽环类抗表阿霉素与心脏毒性回顾性研究了晚期乳腺癌患者EPI对心脏的影响。469例连续接受蒽环类化疗。计算：EPI的累积量 平均剂量强度（累积量/治疗时间）；单一剂量水平（累积量/注射次数）结果： 1、34例（7.2%）出现充血性心力衰竭（CHF）。 2、900mg/m2的累积量心脏毒性的危险性为4%，

21、1000mg/m2的累积量心脏毒性的危险性为15%。 3、纵隔或胸椎放疗能增加其危险性。 4、剂量强度，单次剂量，以及时间均无影响。 5、年龄，术后辅助放疗以及CMF辅助化疗没有影响。 6、最后一次给予EPI至发生CHF的中位时间为57天（0853天），13例（38.2%）死于心衰。CHF病人的中位生存时间为162天（01957天）；心脏照射可增加心衰的死亡，其中位生存时间为125天（0336天）。结论：（1） EPI累积量超过950mg/m2心脏毒性明显增加，故推荐其累积量不超过900 mg/ m2。（）心脏放疗与EPI具有心脏毒性的相加作用，可增加CHF的危险性，并加速CHF患者的死亡。

22、Ryberg M，et al.J Clin Oncol 1998,16(11)3502-841ppt课件表阿霉素与心脏毒性回顾性研究了晚期乳腺癌患者EPI对心脏的影 增加剂量强度可能是某些特定药物或联合化疗的有效方法，但不适合所有情况。（1）肿瘤负荷大使剂量反应曲线右移，在可治愈曲线的低水平端，增加剂量强度会导致难以承受的毒性反应，而不会产生令人鼓舞的治疗效果，因为此段剂量翻印曲线是平坦的。（2）那些治愈率接近100%的方案，如BEP治疗负荷小的睾丸肿瘤，不能通过增加剂量强度来增加疗效。但对大多数药物和大多数肿瘤来说，似乎都存在产生疗效的阈剂量。G-CSF的使用，ABMT or PBSCT的支

23、持下，可大大地提高药物剂量，使根治性化疗成为可能。目前研究表明，剂量强度增加可提高某些肿瘤的疗效，如恶性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌等。42ppt课件 增加剂量强度可能是某些特定药物或联合化疗的有效方法，提高剂量强度有两个先决条件：（1）敏感肿瘤；（2）疗效随机量增加而提高。43ppt课件提高剂量强度有两个先决条件：（1）敏感肿瘤；（2）疗44ppt课件44ppt课件剂量密度（dose dense)2003年12月3日6日，在美国圣安东尼奥召开的第26届国际乳腺癌会议上，欧洲肿瘤研究所的UmbertoVeronesi教授回顾了乳腺癌各个研究领域的重要进展，提出由于这些进展而带来一些乳腺

24、癌治疗观念上的彻底变化。如从过去的“最大耐受剂量治疗”转化为“最低有效剂量治疗”，强调化疗要用最适剂量和程序，而不是一味地追求大剂量。 “剂量密度疗法”概念的出现，为化疗的进展带来了希望。采用Norton-Simon理论(即根据肿瘤生长动力学的数学模型，每14天给药能最大程度地打击肿瘤，最大程度地限制引起耐药瘤株重新进入细胞周期)，将环磷酰胺每3周一次(600毫克/平方米)的传统给药方式改为每两周两次(第一周剂量为200毫克/平方米，第二周剂量为400毫克/平方米)再加用G-CSF(粒细胞集落刺激因子)，可以使目前化疗的平台状态有所突破。45ppt课件剂量密度（dose dense)2003年

25、12月3日6日剂量密度（dose dense)CALGB9741ADM 60mg/m2,CTX600mg/m2,Pclitexel175mg/m2序贯：Aq3wkPq3wkCq3wk(33wks)序贯G-CSF:Aq2wkPq2wkCq2wk(22wks)同时：ACq3wk Pq3wk(21wks)同时+C-GSF:ACq2wk Pq2wk(14wks)Citron ML - J Clin Oncol - 2003; 21(8): 1431-946ppt课件剂量密度（dose dense)CALGB9741ADM CALGB9741研究的基本结论1.缩短化疗的密集治疗可以提高疗效。2.序贯与联

26、合化疗的效果相同。3.常规加用G-CSF的密集化疗毒性可以耐受。4.化疗开始中性粒细胞基线1000/ml安全可行。47ppt课件CALGB9741研究的基本结论1.缩短化疗的密集治疗可以提化疗药物的耐药性： 癌细胞对一种或多种抗癌药物发生抗药性，是化疗失败的重要原因。天然抗药性和获得性抗药性。抗药性发生的机制：（1）药物运载或摄取机制改变；（2）药物分解酶活性或数量增高；（3）靶酶质和量的改变；（4）修复机制异常；（5）药物活化异常；（6）受体减少或被封闭；（7）代谢途径变异。48ppt课件化疗药物的耐药性： 癌细胞对一种或多种抗癌药物发生恶性肿瘤细胞耐药有其遗传基础： 1979年Goldie

27、和Coldman认为：肿瘤细胞在增殖过程中，有较固定的突变率（约10-5），每次突变均可导致抗药瘤株的出现。因此，倍增次数越多（肿瘤越大），抗药瘤株出现的机会越大。49ppt课件恶性肿瘤细胞耐药有其遗传基础：49ppt课件 对某些化疗药物耐药的细胞株，对其他结构上无关，作用机制亦各异的药物也可产生耐药，这种广谱耐药现象称为MDR。多药耐药性共同特点： 一般为亲脂性药物； 药物进入细胞是通过被动扩散； 药物在MDR细胞中的积聚比敏感细胞少，导致 胞内药物浓度不足而未能致细胞毒性作用； MDR细胞膜上多有一种特殊的蛋白，称P-糖蛋白，编码此蛋白的MDR基因扩增。 MDR(Multidrug res

28、istance)50ppt课件 对某些化疗药物耐药的细胞株，对其他结构上无关，联合化疗联合化疗优于单药化疗：（1）在机体可耐受的范围内和不减量的条件下，杀死的肿瘤细胞数最多；（2）在易质性肿瘤细胞群中杀死更多的耐药细胞株；（3）预防和减慢新耐药细胞株的产生。51ppt课件联合化疗联合化疗优于单药化疗：（1）在机体可耐受的范围联合化疗方案组成的原则：（1）单药有效；（2）选择作用机制、作用时相不同 的药物，以便更好的发挥协同 作用；（3）选择毒性类型不同的药物，避 免毒性相加，提高耐受性；（4）最重要的是所设计的方案应是 经严格的临床实验证实有效。52ppt课件联合化疗方案组成的原则：（1）单药

29、有效；（2）选择作用注意！没有一个固定不变的用药程序适合所有的病人，因人而已。降低剂量只略微降低毒性，但使治疗有效的患者完全缓解的有效率大大降低，所以在标准剂量内调整或加CSF，是满足调整剂量又不延长治疗间隔的最佳途径。53ppt课件注意！没有一个固定不变的用药程序适合所有的病人，因54ppt课件54ppt课件55ppt课件55ppt课件临床上化疗的几种形式1、根治性化疗（curative chemotherapy） 或诱导化疗（inductive chemotherapy） 对化疗敏感的、有可能治愈的肿瘤，所进行的积极的全身化疗，近期目标是取得完全缓解（CR），未达CR的患者无治愈的可能。如

30、绒癌、急性淋巴细胞白血病等。56ppt课件临床上化疗的几种形式1、根治性化疗（curative che2、辅助化疗（adjuvant chemotherapy） 辅助化疗：指部分癌症在采取有效的局部治疗（手术或放疗）后所使用的化疗。主要目的：针对可能存在的微转移病灶（micrometastatic foci），防止癌症的复发转移。成功范例：骨肉瘤，高危乳腺癌57ppt课件2、辅助化疗（adjuvant chemotherapy） 3、新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy）新辅助化疗：对可局部治疗的局限性肿瘤，在手术或放疗前先使用化疗，以期缩小局部肿瘤，减少手术或放疗造成

31、的损伤；或使部分局部晚期的患者获得手术机会；还可清除或抑制可能存在的微转移灶从而改善预后。已证实新辅助化疗能减少外科治疗损伤的病种：肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤、软组织肉瘤等。58ppt课件3、新辅助化疗（neoadjuvant chemothera4、姑息性化疗（palliative chemotherapy）对化疗疗效不满意的晚期肿瘤患者采用姑息性化疗，主要目的是减轻患者的痛苦，提高生活质量，延长患者寿命。姑息性化疗应避免因治疗过分而降低患者生活质量。姑息性化疗包括静脉、胸、腹腔、心包、肝动脉介入化疗等多种给药途径。59ppt课件4、姑息性化疗（palliative chemoth

32、erap5、研究性化疗（investigational chemotherapy）研究探索新的药物和新的治疗方案以期不断提高疗效的化疗。试验要求：应有明确的目的 完善的试验计划 详细的观察和评价方法 符合公认的医疗道德标准 患者知情同意并保障受试者安全 符合临床药物试验的GCP原则60ppt课件5、研究性化疗（investigational chemot 肿瘤治疗的阶段和任务 诱导缓解 强化治疗 免疫重建 巩固治疗 免疫恢复肿瘤负荷 + + + 0宿主免疫 + + +61ppt课件 肿瘤治疗的阶段和任务62ppt课件62ppt课件三、肿瘤内分泌治疗63ppt课件三、肿瘤内分泌治疗63ppt课件

33、Normal cellCancer cell6 essential alterations for transformation ofSelf-sufficiency in growth stimulationResistance to inhibitory growth factors/influencesIncrease survival ability (decrease apoptosis)Indefinite growth potential (immortalization)Sustained blood supply (angiogenesis)Decrease cell adh

34、esion/communication and increase ability to move and breakdown surrounding tissue 64ppt课件Normal cellCancer cell6 essent Self sufficiency in growth signalsIncreased growth factor stimulation65ppt课件 Self sufficiency in growth si肿瘤治疗-内分泌疗法激素依赖性肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌和部分卵巢癌，可通过激素治疗或内分泌腺体的切除而达到治疗肿瘤的目的。这些肿

35、瘤组织仍部分地保留了激素受体和对激素的依赖性，内分泌或激素治疗可直接或间接通过垂体的反馈作用，改变机体的激素水平和肿瘤的生长环境，从而抑制肿瘤的生长。激素受体拮抗剂可干扰激素对肿瘤的刺激作用，如雌激素受体拮抗剂三苯氧胺、雄激素受体拮抗剂氟他胺分别用于乳腺癌和前列腺癌的治疗，取得较好的疗效。66ppt课件肿瘤治疗-内分泌疗法66ppt课件肿瘤治疗-内分泌疗法内分泌治疗和化学药物治疗一样最终出现耐药现象，即激素治疗抵抗（Resistance to hormone therapy），激素受体基因突变是肿瘤获得性激素抵抗表型的分子机制。正是由于激素受体基因突变，一部分患者存在激素治疗撤退反应（Horm

36、one therapy withdrawal response），如前列腺癌患者抗雄激素药物治疗失败后，停药可使约30%的病人肿瘤缓解或PSA水平下降，并且骨扫描、癌性贫血以及其他相关症状改善，中位缓解时间3.55月，个别患者超过2年，停药反应动力学因不同制剂而异。内分泌治疗另一种现象就是激素治疗点火现象（Hormone therapy flare），即激素治疗初期临床症状、肿瘤指标、核素扫描甚至PET扫描有病变加重的现象，但这种现象常预示进一步激素治疗有效。67ppt课件肿瘤治疗-内分泌疗法内分泌治疗和化学药物治疗一样最终出现乳腺癌内分泌治疗的历史1896年 卵巢切除术（Beatson)19

37、22年 放疗卵巢去势1939年 雄性激素1944年 人工合成雌激素1951年 孕激素1952年 垂体放疗1953年 肾上腺切除/下丘脑切除1971年 此激素受体1973年 三苯氧胺1981年 芳香化酶抑制剂68ppt课件乳腺癌内分泌治疗的历史1896年 卵巢切除术（Beatso内分泌疗法的作用机理： 去除雌激素对肿瘤细胞的刺激 内分泌治疗减少卵巢或外周组织生成雌激素阻断雌激素与肿瘤细胞的结合雌激素nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn肿瘤细胞增殖 芳香化酶抑制剂

38、:FEMARA LH-RH类似物 孕激素雌激素受体拮抗剂:TAM 69ppt课件内分泌疗法的作用机理： 去除雌激素对肿瘤细胞的乳腺癌术后辅助内分泌治疗抗雌激素类药物TAM芳香化酶抑制剂Letrozol、Exemestane促性腺激素释放激素类似物Goserelin70ppt课件乳腺癌术后辅助内分泌治疗抗雌激素类药物TAM70ppt课晚期乳腺癌的内分泌治疗1.内分泌治疗效果与受体状态密切相关： ER、PR均阳性6070%ER或PR阳性30%40%ER、PR均阴性10%2.选择药物：TAM及孕激素适于各年龄患者；绝经前选用GnRH类似物；绝经后选用芳香化酶抑制剂。一般认为联合用药的疗效并不优于单药

39、。3.传统内分泌治疗：一线TAM、二线孕激素、三线为芳香化酶抑制剂。近年把芳香化酶用于二线或一线治疗。71ppt课件晚期乳腺癌的内分泌治疗1.内分泌治疗效果与受体状态密切相关：Prostate CancerTreatment ParadigmsClinicallyLocalizedHormoneRefractoryLocal treatmentEndocrineChemotherapyRelapsedandNewly diagnosed M+72ppt课件Prostate CancerTreatment Para根据激素敏感性将前列腺癌分类激素敏感性和雄激素依赖性前列腺癌 肿 瘤在正常雄激素环

40、境中增殖，去势后凋亡 。激素敏感性和雄激素非依赖性前列腺癌 肿瘤去势后增殖，二线激素治疗可使肿瘤细胞凋亡。激素不敏感和雄激素非依赖性前列腺癌 任何激素治疗无效，需非激素治疗，属传统的激素难治型。 73ppt课件根据激素敏感性将前列腺癌分类激素敏感性和雄激素依赖性前列腺癌前列腺癌的内分泌治疗74ppt课件前列腺癌的内分泌治疗74ppt课件促性腺释放激素类似物（GnRH A）： 天然促性腺释放激素（GnRH）为肽类激素，脉冲式作用于垂体前叶，使之分泌LH和促卵泡素（FSH）。LH作用于睾丸间质细胞，使之分泌睾酮。FSH作用于睾丸支持细胞，使之产生雄激素结合蛋白。GnRH A与垂体的亲和力强，LH的

41、释放量可比正常情况增加1520倍。大剂量长期给予GnRH A可造成垂体促性腺激素耗竭，使GnRH受体调节功能降低，最后使血睾酮降至去势水平，其作用可维持3年之久。亮丙瑞林（Leuprolide acetate, lupron）:皮下注射7.5mg,每月1次。戈舍瑞林（Goserelin acetate, zoladex）:皮下注射3.6mg,每月1次。抑那通（Leuproselin acetate, enantone）:皮下注射3.75mg,每月1次。不良反应有恶心、多汗、男性乳房增大，性欲低下、面部潮红和荨麻疹等。75ppt课件促性腺释放激素类似物（GnRH A）：75ppt课件注射 诺雷德

42、 (戈舍瑞林) 3.6 mg 或睾丸切除术后平均血清睾酮浓度时间 (周)048122436480248101214161820平均血清睾酮浓度(nmol/L)诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=148)睾丸切除术 (n=144)Adapted from Peeling 198776ppt课件注射 诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg 或睾丸切除术抗雄激素类药物类固醇类 主要是孕激素类，这类药物除有抗雄激素作用外，还可通过反馈作用于垂体和下丘脑，降低GnRH的水平，引起睾酮及双氢睾酮减少。醋酸环丙孕酮（Cyproterone acetate；CPA）：口服每次100mg，每日2次，或肌注每次

43、300mg，每周1次。甲地孕酮（Megestrol acetate）：口服每次160mg,每日1次。醋酸甲羟孕酮（Medroxyprogesterone acetate；MPA 安宫黄体酮）：具有中枢和外周抗雄激素作用。有效率为3035，大多数患者给药3周后，血清酸性磷酸酶水平恢复正常，骨痛迅速缓解，食欲改进，体重增加。口服每次500mg,每日12次，3个月后改维持量：每次500mg,每日1次。孕激素类药物的不良反应有男性乳房发育、疼痛。77ppt课件抗雄激素类药物77ppt课件抗雄激素类药物非类固醇类 这类药物的代谢产物与前列腺的雄激素受体结合，控制靶组织对睾酮的摄取，并在细胞水平上阻断双氢

44、睾丸酮在细胞内的活性形式与细胞核内受体结合。单独使用时由于有抗雄激素作用但没有抗促性腺激素的作用，导致循环中的睾酮、雌二醇和促黄体激素水平升高，因而大多数患者保存生殖能力和性功能。氟硝基丁酰胺（Flutamide；氟他米特，缓退瘤）：口服每次250mg,每日3次，一般与促性腺激素类似物（GnRH A）联合应用。初治与经雌激素治疗后患者有效率分别为87.5与62。最常见的毒性时腹泻，其他不良反应有乳房增大、乏力、肝功能损害等。尼鲁米特（Nilutamide；安得乐）:结构与作用机制与氟他米特类似，半衰期约40小时。口服每次300mg,每日1次。除与氟他米特类似的不良反应外，还可产生间质性肺炎和夜

45、盲现象。卡索地司（Casodex；比卡米特）：为合成的抗雄激素药物，作用机制与氟他米特类似，血浆半衰期约57日。口服每日50mg。胃肠道反应较上述二药轻。78ppt课件抗雄激素类药物非类固醇类 这类药物的代谢产物与前列腺的雄激雄激素全阻断(MAB)的理论基础肾上腺雄激素外周细胞脂肪肌肉血液循环肾上腺LHACTHLHRHCRH睾丸间质细胞下丘脑脑垂体反馈调控79ppt课件雄激素全阻断(MAB)的理论基础肾上腺雄激素外周细胞脂肪肌肉三、肿瘤生物治疗80ppt课件三、肿瘤生物治疗80ppt课件肿瘤生物治疗 肿瘤的生物治疗是一类应用细胞生物学和分子生物学手段，对机体免疫系统或肿瘤的生长进行调节，从而抑

46、制肿瘤生长或将之破坏的治疗方法，已被视为继手术、放疗、化疗之后的第四种治疗方法。生物疗法包括细胞因子治疗、免疫细胞治疗、基因治疗、分子靶向治疗等四个方面。 81ppt课件肿瘤生物治疗81ppt课件肿瘤生物治疗细胞因子治疗：通过输入外源性的细胞因子，提高机体的免疫功能来达到抗肿瘤效果。免疫细胞治疗：通过体外培养、激活或者改造免疫细胞，然后回输给病人来增强患者免疫机能，破坏肿瘤细胞并防止其复发和转移。82ppt课件肿瘤生物治疗细胞因子治疗：通过输入外源性的细胞因子，提高机肿瘤生物治疗基因治疗：通过基因改造免疫细胞、肿瘤细胞、抑制封闭原癌基因、恢复或提高抑癌基因的表达或反义基因等一系列手段来增强免疫

47、细胞功能、提高肿瘤细胞的免疫原性、抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞向正常细胞分化、促进肿瘤细胞凋亡等手段来达到消灭肿瘤细胞的目的。 83ppt课件肿瘤生物治疗基因治疗：通过基因改造免疫细胞、肿瘤细胞、抑制 肿瘤基因治疗的基本策略类别 主要作用 基本方法免疫基因治疗 增强宿主抗肿瘤作用 细胞因子和/或HLA基因导入肿 瘤细胞或免疫活性细胞自杀基因治疗 优化药物敏感性 “自杀”基因原位导入肿瘤细胞 激活自杀机制杀伤肿瘤细胞抑癌基因治疗 恢复和增强肿瘤 野生型抑制基因导入肿瘤细胞 抑制基因功能反义核苷酸治疗 阻断癌基因的表达 反义核苷酸导入肿瘤细胞耐药基因治疗 保护机体正常功能 多药耐药基因导入骨髓造

48、血干细 胞使其耐受大剂量化疗；CSF基 因导入造血干细胞增强造血系 统再生能力84ppt课件 肿瘤基肿瘤生物治疗分子靶向治疗：利用肿瘤细胞与正常细胞在抗原表达与正常细胞的差异，利用分子靶向定位功能，通过干扰肿瘤的信号传导系统或直接攻击肿瘤细胞等来破坏肿瘤细胞。85ppt课件肿瘤生物治疗分子靶向治疗：利用肿瘤细胞与正常细胞在抗原表达胞外信号分子(可溶性分子、细胞表面分子、组织基质分子)靶细胞跨膜分子(狭义受体如EGFR或广义受体如Integrin)靶细胞受体（胞内段）化学变化（如磷酸化、二聚体形成）靶细胞内信号转导分子化学变化与激活（如磷酸化、去磷酸化、聚体形成）激活的信号转导分子进入胞核进入胞

49、核的转导分子作用于基因转录调控区基因表达改变86ppt课件胞外信号分子(可溶性分子、细胞表面分子、组织基质分子)靶细胞Potential Therapeutic Targets87ppt课件Potential Therapeutic Targets8靶向治疗药物的分类 针对肿瘤新生血管的药物 针对生长因子或生长因子受体的药物 针对细胞凋亡的药物 针对细胞内信号转导的药物 多靶点抗肿瘤药物88ppt课件靶向治疗药物的分类88ppt课件针对肿瘤新生血管的药物分类拮抗肿瘤血管生长因子或肿瘤血管抑制因子 抗VEGF抗体、抗VEGF受体抗体、Endostatin、angiostatin抑制内皮细胞增殖和

50、迁移烟曲霉素衍生物，TNP470为一种血管抑制剂 抑制了内皮细胞和肿瘤细胞VEGF的表达，特别是抑制了血管内皮细胞VEGF受体mRNA(F1t-l/KDR)的表达，从而抑制了肿瘤血管的新生。 作用于血管基底膜和细胞外基质 MMPs抑制剂（TIMPs）89ppt课件针对肿瘤新生血管的药物分类拮抗肿瘤血管生长因子或肿瘤血管抑针对肿瘤新生血管的药物的特点缓解期不明确；由于内皮细胞基因的稳定性，能多疗程重复治疗；抗血管生成的治疗可能对各期乳腺癌都有效，但最适用于原发灶小或远处转移血供丰富者；采用多种抗血管生成的药物，使用最优化给药方案，从多个途径抑制靶分子；结合传统放、化疗，从而取得最佳治疗效果90p

51、pt课件针对肿瘤新生血管的药物的特点缓解期不明确；90ppt课件BEVACIZUMAB + COMBINATION CHEMOTHERAPY- Advanced NSCLC: Sandler ASCO 2005 Abstract #4 Phase II / III Trial: Results91ppt课件BEVACIZUMAB + COMBINATION CHEM IFL 贝伐治疗转移性结直肠癌 例数 RR TTP 生存时间 % （月） （月） 5-FU/LV/ 412 34.7 6.2 15.6开普托5-FU/LV/开普托/ 410 44.9* 10.2* 20.3*Avastin* p

52、0.05 Hurwitz H. et al, Proc ASCO 200392ppt课件 IFL 贝伐治疗转移性结直肠癌 Catalano NJ,et al.ASCO2005,abs2(E3200)93ppt课件Catalano NJ,et al.ASCO2005,absE2100研究-贝伐单抗联合泰素与单药泰素一线治疗晚期乳腺癌的III期临床研究 715例晚期乳腺癌患者有效率比较 贝伐单抗联合泰素 28.2% 单药泰素 14.2% P 0.0001 无进展生存时间 贝伐单抗联合泰素 10.97月 单药泰素 6.11月 P 0.0001 ASCO 200594ppt课件E2100研究-贝伐单抗

53、联合泰素与单药泰素一线治疗晚期乳腺恩度治疗非小细胞肺癌 期 临 床 试 验两组患者的疗效比较（493例）95ppt课件恩度治疗非小细胞肺癌 期 临 床 试 验两组患者的疗效比较针对生长因子或生长因子受体针对Her-2抗Her-2单克隆抗体（赫赛汀，Hereptin ）小分子化合物抑制酪氨酸蛋白激酶活性Her-2反义寡核苷酸针对表皮生长因子（EGFR）96ppt课件针对生长因子或生长因子受体针对Her-296ppt课件EGFR/HER 家族Mendelsohn and Baselga. Oncogene. 2000;19:6550.Olayioye et al. EMBO J. 2000;19:

54、3159.Prigent and Lemoine. Prog Growth Factor Res. 1992;4:1.Harari and Yarden. Oncogene. 2000;19:6102.Earp et al. Breast Cancer Res Treat. 1995;35:115.TyrosineKinaseLigandBindingEGFRHER1C-erbBHER2C-erbB2HER3HER4TGF alphaEGFEpiBTCHB-EGFARNRG1EpiHB-GFNRG1NRG2NRG3NRG4NRG2BTC97ppt课件EGFR/HER 家族Mendelsohn

55、and BaseErbB 受体和癌症ErbB1和/或ErbB2过表达与癌症预后较差和进展有关。在20-30%的乳腺癌中，ErbB2显示过表达1,2过表达的ErbB 蛋白对调节作出反应，使其成为抗癌治疗的靶点基于最新的临床证据，针对ErbB的靶向治疗联合化疗可提高治疗的反应率和/或生存状况3,4RefsYeon and Pegram, Invest New Drugs. 2005, 23(5):391-409Brand et al., Anticancer Res. 2006, 26:715-22Piccart et al., NEJM. 2005, 353(16):1659-72Geyer,

56、C. Abstract presented at ASCO, June 200698ppt课件ErbB 受体和癌症ErbB1和/或ErbB2过表达与癌症预* Data from tumor biopsiesErbB1和ErbB2在实体瘤中的过表达状况*99ppt课件* Data from tumor biopsiesErbBErbB 抑制剂的使用依据ErbB受体在细胞生长和存活中起关键作用在一些乳腺癌中观察到ErbB受体过表达和/或突变过表达和突变的受体仍对调节有反应ErbB 受体抑制与增殖降低、肿瘤细胞凋亡增加以及肿瘤转移退化相关100ppt课件ErbB 抑制剂的使用依据ErbB受体在细胞生

57、长和存活中起关抑制ErbB的途径AntagonistMoAbKinaseInhibitorLigand-toxinAntisense/Ribozyme单克隆抗体小分子酪氨酸激酶抑制剂竞争性受体拮抗剂配体-毒素或抗体-毒素结合物反义寡核苷酸RNA干扰101ppt课件抑制ErbB的途径AntagonistMoAbKinaseL单克隆抗体与小分子抑制剂单克隆抗体与细胞外的受体结合可能因为突变体或受体截短而无法结合配体饱和可能导致失效小分子酪氨酸激酶抑制剂抑制细胞内的激酶区域对于ErbB-1突变和 ErbB-2截短仍有活性配体浓度可能不会干扰抑制作用102ppt课件单克隆抗体与小分子抑制剂单克隆抗体小

58、分子酪氨酸激酶抑制剂HER2阳性影响生存率HER2阳性的乳腺癌患者的生存率降低！中位生存期HER2 阳性3 年HER2 阴性67 年Slamon DJ et al. Science 1987;235:17782103ppt课件HER2阳性影响生存率HER2阳性的乳腺癌患者的生存率降低！赫赛汀 直接作用于HER2靶点赫赛汀 是第一种用于治疗HER2阳性病人的人源化单抗隆抗体104ppt课件赫赛汀 直接作用于HER2靶点赫赛汀 是第一种用于治疗HHerceptin与化疗药物联合应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌105ppt课件Herceptin与化疗药物联合应用治疗HER2阳性的转西妥昔 Erbi

59、tux (cetuximab)Erbitux 是针对EGFR 为靶向的IgG1单克隆抗体. 与EGFR 的结合阻断了信号传导，抑制细胞的增殖和血管的生成并促进肿瘤细胞的凋亡.106ppt课件西妥昔 Erbitux (cetuximab)Erbitu有效率 (IRC-ITT 人群) 5649-622318-293224-42116-180102030405060Response RateDisease Control(CR+PR+SD)EndpointPercentagecetuximab + CPT-11 (n=218)cetuximab (n=111)* p=0.0074; * p0.001

60、; = 95% CI107ppt课件有效率 (IRC-ITT 人群) 5649-6223MonoComboN111218No. events92152Median1.54.1HR (95% CI): 0.54 (0.42; 0.71)log rank p-value 0.0001缓解期（TTP） (IRC-ITT 人群) 00.20.40.60.81024681012MonthsProportion108ppt课件MonoComboN111218No. events9215针对细胞凋亡药物有两种途径：抑制抗凋亡分子表达和促使促凋亡分子表达。不仅能直接诱导肿瘤细胞凋亡，而且能加强化疗和放疗诱导细